08临床药学简报第八期(药物不良反应专题)

南阳市第一人民医院临床药学简报第八期

（药物不良反应专题）

1.撤出市场的处方药

据Mkt L，2001,28(8)：14报道，从1997年1月1日～2000年12月21日一些处方药因严重不良反

应从美国市场撤出，见表1。

月1日

2.药源性肺性猝死国内文献的系统性综述

摘要目的：了解引起肺性猝死药物的种类、临床特点和其它因素。方法：通过对国内主要医学期刊手工检索得到的197例药物损害肺脏或呼吸功能从而导致病人24小时死亡的资料进行分析。结果：引发肺性猝死的药物本文统计有63种。其发生原因主要是药物过敏和超剂量中毒造成的喉水肿、肺水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、呼吸抑制等。结论：提高认识，合理治疗将有助于减少猝死案例的发生。

关键词药源性肺病猝死药物不良反应系统性综述

在药源性疾病死亡的案例中，我们尚未见到药物影响呼吸功能而引发的肺性猝死的完整的统计资料。本文作者收集国内主要医学杂志中有关药物损害肺脏或呼吸功能导致病人在24 h内死亡的报道，对其进行总结和分析。

1 材料和方法

查阅1949年1月～1994年12月国内公开发行的临床医学期刊，对一次性文献进行手工检索。案例选择标准如下：

1.用药前疾病诊断明确，排除由于漏、误诊而导致病情骤变死亡的案例；

2. 病情突然变化和死亡与用药有直接关系；

3. 死亡的时间限定在用药后24 h内；

4. 病人猝死前的症状、体征、临床表现或死亡后的尸体解剖以呼吸系统严重受损和呼吸衰竭为主。按照上述标准将入选案例按发生原因对致肺性猝死的药物进行分类统计，分析其发病机制，并就如何防范进行讨论。

2 结果

共查阅232种临床医学杂志， 13 802期，文章合计539 985篇，从中检出有关药物损害肺脏或呼吸功能导致病人24 h死亡的报道124篇，获得197例案例，涉及药物种类63种，药物致肺性猝死的发病原因主要为过敏反应(表1)和超剂量中毒(表2)两大类。

3 讨论

3.1药物导致肺性猝死的发病机制

3.1.1药物过敏造成的急性肺损伤

对肺脏的损害有两种情况。

3.1.1.1肺脏在全身过敏反应中最易受损肺脏由于肺泡表面积大，毛细血管床丰富而使得正常情况下肺循环血量占全身有效循环血量1/10，肺脏同时又接受心脏搏出的全部血液，所以药物进入血液中后很快会到肺部浓集，抗原-抗体变态反应即刻会在肺血管内发生并出现相应的临床症状。在猝死的案例中，由于多数病人数秒或数分钟内死亡，临床医生很难判断病人体内脏器受损程度和因果关系，唐静怡等人曾对国内有关药物过敏导致猝死的文献进行复习，在133篇文章193例过敏猝死的病例中，原作者观察到以呼吸困难、窒

息感、暴喘、广泛水泡音等不同形式呼吸系统症状和体征即呼吸衰竭而猝死者有92人，占48%。193例病人中22例死后进行过尸体解剖并有完整资料报道。其中因休克肺为直接死因所占比例较大，呼吸功能严重障碍导致氧摄入突然中断即使其它脏器损害还未开始或并不严重的情况下也足以造成病人猝发死亡。

3.1.1.2全身过敏反应中呼吸系统可能成为靶器官在I型和II型变态反应中当呼吸系统成为靶器官时会遭受较严重的损害，张氏报道的家兔速发变态反应实验中90%抗原发生在肺血管内。上述22例尸解肺受损害后的病理改变主要是肺组织水肿、淤血、出血，镜下可见肺泡扩张、崩溃，肺泡壁弹性纤维断裂，部分伴有支气管基底膜增厚、粘液分泌亢进，甚至有大量嗜酸性粒细胞浸润。结合临床表现可将其分为三种类型：1. 以会厌、喉为主，伴有肺组织高度水肿，造成高位窒息。致敏药物有爱茂尔、右旋糖酐、青霉素、庆大霉素、头孢菌素。2. 以气管，尤其是细小支气管痉挛为主要病理改变，临床上出现类似哮喘突然发作的症状和体征。致敏药物主要有磺胺、阿司匹林、青霉素、庆大霉素、三磷酸腺苷、头孢菌素、α-糜蛋白酶、胆影葡胺、泛影葡胺等。3. 肺泡病变广泛，有弥漫性渗透、水肿改变。许多药物致敏后都会发生这种情况，只是肺水肿的症状和体征出现有早晚之分。

3.1.2药物中毒造成的急性肺损害和呼吸功能障碍

药物中毒发生的主要原因有：超剂量用药；药物注入速度过快造成血药浓度突然升高；呼吸功能不健全的病人对药物毒性敏感性增强；正常剂量时个人耐受差异或蓄积作用；医务人员不规范的用药行为等。中毒后对呼吸系统的损害有多种表现形式，导致猝死可能是一种损害为主，也可能是多种损害共同作用的结果，从临床角度将其分为三种。

3.1.2.1肺水肿肺是人体内环境的平衡器官，许多药物均可在肺内灭活。这种对全身其他器官的保护作用无疑会加重药物对肺的损害，超剂量药物浓集在肺血管床，使得毛细血管内皮及其表面活性物质受损和通透性增加，正常肺循环受阻从而导致不同程度的非心源性肺水肿。有两例虽然死于喉痉挛窒息但尸解也发现有不同程度肺水肿，骤发的高度肺水肿可致血氧交换障碍而成为肺性猝死的常见原因。

3.1.2.2呼吸抑制与窒息这种损伤不在肺而在药物对呼吸中枢的抑制作用。超剂量情况下，地西泮、利多卡因、盐酸二氢埃托啡、罂粟等都可直接抑制呼吸中枢。青霉素鞘内大量注射、的卡因血中超浓度、小儿过量使用萘唑啉、呼吸衰竭病人使用正常剂量地西泮都有导致突然窒息的可能。异烟肼中毒后可产生惊厥、抽搐，使得气管平滑肌痉挛而窒息。氯丙嗪、奋乃静等抗精神病药物由于能干扰咽部环状括约肌的反射以及防止食物回流的胃部保护作用，使得精神病人使用正常剂量药物过程中因噎食窒息而猝死，发生率为用药人群的0.017～0.037%。

3.1.2.3哮喘引发细支气管痉挛、狭窄的原因和药物很多，本组主要是超剂量氨茶碱。它可以引起中枢过度兴奋而发生谵妄、惊厥累及细支气管平滑肌痉挛，临床出现暴喘窒息死亡。

3.2有关预防和诊治的几个问题

3.2.1肺性猝死是药源性猝死的主要原因之一

对国内46年医学文献的分析表明，药物对呼吸功能的损害是造成猝死的常见原因之一，如药物过敏性休克中相当一部分直接死因是喉水肿、气管痉挛、呼吸道阻塞、窒息、肺水肿、呼吸抑制。由于呼吸系统是保护全身供氧至关重要的器官，当其出现猝发的功能障碍，氧摄入或交换突然中断时，一般的抗休克治疗只能是事半功倍。

3.2.2加强肺性猝死发病机制的研究工作

目前我们对肺的了解仍较多的局限在呼吸功能领域，关于肺的代谢、免疫等其他多种功能的研究正在起步阶段。这对进一步阐明药源性肺病和猝死无疑是一种障碍。药源性肺病的发病机制非常复杂，本文只是局限于临床现象的总结，那一些药物? 在什么情况下可以对呼吸系统造成致命的损伤? 其发生机制是什么? 只有从理论和试验中搞清才可能在实践中更好地指导防范和诊治，如阿司匹林引发的哮喘，常被归为药物过敏的范畴，由于该药引发的临床症状重，治疗效果差，在60年代不少专家提出阿司匹林对呼吸的影响可能与前列腺素合成抑制有关。对于目前表1列举的63种药物以及其它药物可能会给肺脏带来什么样的副效应有待进一步的基础和临床研究。

3.2.3重在预防，尽量减少和避免发生

本组197例病人，65%以上为用药后即刻发生，数秒至数分钟内死亡，其余也多在10分钟至数小时死亡，抢救工作显然有很大难度，所以预防和避免发生尤其重要。回顾本组案例，有4例是无指征用药，另外还有肺心病呼吸衰竭病人使用地西泮，心衰病人使用酚妥拉明，鞘内注入大量青霉素、卡那霉素，静脉注入过氧化氢液治疗肺心病等不规范医疗行为而造成的问题。

3.2.4规范药源性肺性猝死的抢救工作由于猝发的呼吸功能障碍会使氧摄入和交换中断，从而带来非常严重的后果，所以在抢救工作中应始终围绕这一中心进行，紧急情况应立即气管插管，气管切开或使用呼吸机治疗，以保证气道通畅和有效的氧摄入，为以后的各种复苏抢救赢得时间。在药物治疗方面，一概采用呼吸兴奋剂似欠妥，可根据不同原因的窒息，针对性使用药物，进一步提高抢救成功率。■

3.环丙沙星不良反应国内文献的系统性综述

摘要目的：综述环丙沙星引起的各种不良反应的文献报道。方法：以国内公开发行的10种医药学期刊中有关环丙沙星不良反应的随机对照临床试验为基础，兼顾少见不良反应病例报道进行系统性综述。结果：环丙沙星的主要不良反应有消化系统症状、过敏反应和中枢神经系统症状等。其发生的严重过敏反应和肝肾损害亦可导致患者死亡。结论：环丙沙星的各种不良反应日见显现，必须加强对环丙沙星不良反应的监测。

关键词环丙沙星喹诺酮抗菌药物药物不良反应系统性综述

环丙沙星(ciprofloxacin, CPFX)是近年来迅速发展起来的喹诺酮类抗菌药物，具有杀菌力强、抗菌谱广、在组织中易于分布等特点，临床应用日益广泛。然而，目前有关其在应用中出现不良反应的报道也愈来愈多。为使广大医务人员对该药的不良反应有一个全面而正确的认识，本文通过定量系统性综述方法，对其不良反应作一回顾性分析。

1 资料和方法

查阅1992～1999年5月国内公开发行的《药物流行病学杂志》、《中国新药与临床杂志》、《中国医院药学杂志》、《中国现代应用药学杂志》、《中国新药杂志》、《中国临床药学杂志》、《中国临床药理学杂志》、《中国药事》、《医药导报》、《中国药房》等10种医药期刊，共近400期(其中部分期刊期次不全)。从中摘录出有关环丙沙星不良反应的病例报道、病例对照试验和随机对照试验等文献，对有关试验数据进行综合统计分析，并对病例报道采用卫生部药品不良反应监察中心制定的判断标准进行筛选，使符合标准者入选，同时进行相应的定量统计分析。

2 结果

2.1基本情况

共查阅到符合标准的有关文献72篇。其中病例报道56篇，随机对照试验9篇，病例对照试验7篇。进入试验的病例总数为1 163人(男性364人，女性233人，不详566人)，其中口服给药者454例，静脉滴注给药者709例。共发生各类不良反应219例次，不良反应发生率为18.83%(口服给药的发生率为14.10%，静脉滴注给药的发生率为21.86%)。另外，病例报道56篇中，计有不良反应81例，其中男性52例，女性29例；年龄9～80岁，其中50岁以上者38例，占46.91%。

2.2临床表现

2.2.1消化系统不良反应

临床对照试验文献14篇，试验病例1 041人，其中口服给药416例，静脉给药625例，消化系统不良反应100例，发生率9.6%。其中口服给药的发生率为9.7%(41/416)，静脉滴注给药的发生率为

9.4%(59/625)。消化系统不良反应的主要临床表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、上腹不适及腹痛等，也有消化道出血、结肠炎及胰腺炎等的报道。CPFX的消化系统不良反应症状一般为轻、中度，但也有因程度较重而停用药物情况。消化系统不良反应与剂量有关，尤其是静脉滴注给药时与滴速密切相关，一般在减少剂量或放慢滴速后，其消化系统不良反应即可缓解。

2.2.2 中枢神经系统的不良反应

临床对照试验文献8篇，试验病例721人，发生中枢神经系统不良反应27例，发生率3.8%。个案报道27例，在病例报道总数中的构成比为33.3%(27/81)。中枢神经系统不良反应的主要临床症状有头晕、头痛、失眠、嗜睡、乏力、耳鸣、谵妄、恐惧、震颤、抑郁、神经错乱及惊厥、抽搐和癫痫发作等。值得一提的是， CPFX引起精神症状的报道日渐增多，需要引起临床上的高度重视。

2.2.3 过敏反应

临床对照试验文献12篇，试验病例918人，发生过敏反应23例，发生率2.5%。个案报道26例，在病例报道总数中的构成比为32.1%(26/81)。过敏反应的常见临床表现为皮疹、荨麻疹、药物热、眼结膜充血及过敏性紫癜等，严重的过敏反应可见剥脱性皮炎、大疱表皮坏死松懈型药疹、喉头水肿及过敏性休克等，甚至可导致死亡。CPFX发生过敏反应的潜伏时间从几分钟到十几天不等。另外， CPFX与同类药物之间有抗体交叉反应，故有过敏史的患者，最好不宜使用同类药物。

2.2.4 肝肾损害的不良反应

临床对照试验文献8篇，试验病例603人，发生肝肾损害不良反应23例，发生率3.8%。个案报道6例，在病例报道总数中的构成比7.4%(6/81)。肝损害的主要表现为生化指标检验异常，如ALT、GOT、GPT、

TGTP、LPH等升高，亦可见巩膜及皮肤黄染，一般停药后护肝治疗即可逐渐恢复，但也有CPFX致肝功能衰竭死亡的报道。CPFX引起肾损害的主要表现为一过性血清肌酐和尿素氮升高及血尿等，也有致急性肾功能衰竭死亡者。

2.2.5 血液系统的不良反应

临床对照试验文献5篇，报道试验病例532人，发生血液系统不良反应40例，发生率7.5%。个案报道19例，在病例报道总数中的构成比为23.5%(19/81)。血液系统不良反应的主要临床表现为白细胞和粒细胞减少、嗜酸性细胞增多、血小板减少及静脉炎等。CPFX引起静脉炎的临床症状为沿注射部位静脉呈线条状红晕，伴轻、中度疼痛和烧灼感，以及注射部位皮肤瘙痒和发热等。其发生多由CPFX静滴时滴速过快或注射部位固定引起。如滴速40～60滴/min，用药20 min后静脉炎明显，局部疼痛剧烈；如滴速30滴/min 以下，局部红晕及疼痛明显减轻。

2.2.6 肌肉、骨骼系统的不良反应

临床对照试验文献2篇，报道试验病例156人，发生肌肉、骨骼系统不良反应6例，发生率3.9%。个案报道2例，占病例报道总数的2.5%(2/81)。肌肉、骨骼系统不良反应的主要临床表现为关节痛，以及关节病、骨损害、肌肉痛、肌张力障碍、肌腱损害和胎儿畸形等。文献报道，国外人体体外试验明确提示CPFX 影响成人软骨细胞的增殖；在临床应用中确实出现关节病(发生率2.7～3.2%)。另有研究发现孕妇口服CPFX 后胎儿软骨中的药物浓度高于胎儿血浆药物浓度，且其超微结构发生了与动物软骨相同的病理形态学变化即软骨细胞的变性和基质的丢失。CPFX引起关节病可能与其对关节的直接毒性有关。因此，对孕妇、儿童及哺乳期妇女应禁用或慎用CPFX等喹诺酮类药物。

3 讨论

CPFX等氟喹诺酮类药物近来发展很快，过去一般认为这类药物的一些新品种毒副作用较少，只要在正常用法、用量范围内，不会引起严重的不良反应。但随着时间的推移和临床应用的日趋广泛， CPFX等喹诺酮类药物的不良反应已日渐显现。从本文收集的资料可以发现， CPFX的不良反应发生率较高，且涉及多个系统和不同器官，不少病例的不良反应程度较重，给患者造成严重的后果，甚至死亡。由于本文资料的局限性， CPFX的某些不良反应尚未包括在内，如CPFX引起的心血管系统、呼吸系统的不良反应，以及致癌、白血病等，都必须引起人们的重视。此外，应注意易感因素对CPFX不良反应发生的影响，尤其是老年、肝肾功能不全、有既往过敏史(包括交叉过敏)者，以及孕妇、儿童、哺乳期妇女等，都要慎用或禁用。同时，还要注意用法和用量及药物的配伍对CPFX不良反应的影响。总之，应加强对CPFX不良反应的监测，重视临床合理用药，把CPFX发生的不良反应降到最低限度。■

4.抗人类免疫缺陷病毒药物的不良反应

1997年底以前经美国FDA批准上市的药物有如下几种：① 核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定(zidovudine, AZT)，去羟肌苷(didanosine, DDI), 扎西他滨(zalcitabine)，司塔夫定(stavudine)和拉米夫定(lamivudine)；② 非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)，地拉韦定(delairdine)；③ HIV 蛋白酶抑制剂：沙奎那韦(saquinavir)，茚地那韦(indinavir)和利托那韦(ritonavir)；④ 其它抗病毒药物：阿昔洛韦、干扰素等。在早期多采用单剂或序贯单剂治疗，近年来则发现联合多剂治疗抗病毒复制效果明显优于单剂治疗。由于这些药物均存在一些不良反应，因此在临床上应慎重选用。本文主要讨论几种常用抗HIV药物的不良反应。

1 单剂治疗及其不良反应

1.1齐多夫定

1.1.1血液系统的副作用

齐多夫定的常见副作用是贫血和中性粒细胞减少症。在早期研究中，高剂量齐多夫定用于治疗HIV阳性病人病情发展阶段，贫血和中性粒细胞减少发生率可达39%或51%，因而导致病人减少或终止治疗。对于症状较轻或无症状HIV阳性病人，贫血发生率为5%～8.5%，中性粒细胞减少发生率4%～8.7%，少见药物引起的血液方面的毒性，适当为病人服用一些细胞生长因子(如粒细胞刺激因子、红细胞生成素等)是可行的。1.1.2 其它不良反应

已报道齐多夫定的其它不良反应有恶心，呕吐，头痛，肌肉痛，失眠。临床试验中发现，用药组的血清转氨酶水平与安慰剂组相比没有增高，也没有发现剂量依赖关系。最初，齐多夫定剂量为1 000～1 500 mg/d，以后研究发现，每日500或600 mg甚至300或400 mg的低剂量仍然有效。现在推荐齐多夫定的治疗

剂量为500～600 mg/d。齐多夫定和其它核苷类似物均有线粒体毒性，这可能是用核苷类似物治疗的病人发生肌病、乳酸酸中毒和肝脏受损的原因。肝脏毒性表现为肝大和肝脏脂肪变性。Freiman回顾了以往8 000例艾滋病人，排除其它原因后发现，经核苷类似物治疗的病人中发生了6例致命性和2例非致命性的肝脏脂肪变性。另外，发现长期用齐多夫定治疗的病人肌病发生率也很高，在这些病人中可出现线粒体畸变。

1.2去羟肌苷(DDI)

DDI的主要不良反应是腹泻、胰腺炎(有时会致命)及神经性疾病。较轻的不良反应有失眠、一过性腹痛、焦虑、易怒和头疼。对72例用此药治疗的病人5年随访中，胰腺炎发生率8%，神经病发生率15%，转氨酶水平升高10%，高血糖6%，部分病人发现细胞、粒细胞减少及贫血，发生率分别达17%， 24%和13%。使用DDI与单剂连续使用齐多夫定相比，血液系统不良反应较少，其不良反应的发生率与剂量有关，在艾滋病人病情较重时不良反应发生率会更高。另外， 43例HIV阳性儿童用此药后， 3例发生视网膜病变，而成人只有1例报道。

1.3扎西他滨

主要的副作用是与时间和剂量有依赖关系的周围神经病变，有时必须停止治疗，以防病人丧失劳动力及长期持续性的神经病变。在有症状的HIV阳性病人中，用扎西他滨2.25 mg治疗者，中重度神经病变23%，而齐多夫定600 mg的发生率13%。对无症状病人两种药物导致神经病变的发生率差异不显著。此药的另一个常见不良反应是胃溃疡，不同研究报道的发生率为3%～17%。Abrams等报道了46例使用齐多夫定发生耐药性或不良反应较大而改用DDI或扎西他滨单剂治疗，每组都有不良反应发生。但副反应类型不同，周围神经病变扎西他滨组明显高与DDI组，腹泻和腹痛的发生DDI组较高，胰腺炎仅发生在DDI组，胃炎仅发生在扎西他滨组。

1.4拉米夫定

拉米夫定的严重毒性较少。与其它核苷类似物相比，拉米夫定与线粒体DNA结合较少，因此对线粒体DNA合成的抑制性相对较小。对221例病人用不同剂量的拉米夫定进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验，显示效果较好，副作用很少。常见的副作用有腹泻、疲乏无力、头疼、咳嗽、失眠、肌肉疼。在无症状的HIV阳性病人中，血液系统不良反应很少，有症状病人高剂量拉米夫定可导致中性粒细胞减少，且与剂量有依赖关系。

1.5司塔夫定

主要不良反应是与剂量相关的周围神经性病变。41例病情发展阶段病人的Ⅰ期临床试验发生率55%，高剂量组［剂量为4， 8和12 mg/(kg.d)］71%，低剂量组［剂量为0.5， 1和2 mg/(kg.d)］35%。其它不良反应有肝毒性10%，血液系统不良反应基础值正常的病人4%，基础值异常的病人高达22%。不能耐受齐多夫定治疗的病人，用此药治疗后， 20%的严重贫血患者恢复正常，中性粒细胞也有所恢复。用司塔夫定长期治疗不会出现HIV耐药菌株，这与齐多夫定不同。

1.6利托那韦

最常见的不良反应为胃肠道反应、精神障碍等，生化指标的异常表现为高甘油三酯症以及转氨酶升高。最近有作者报道3名艾滋病人用利托那韦治疗后10～15 d出现肾功能不全，但在停用药1周后血清肌酸苷恢复至正常值。

2 联合治疗

2.1 齐多夫定合用扎西他滨

这两种药物联合应用的两项研究中发现，二者无药代动力学的交叉影响，也不增加毒性，严重不良反应的发生与单剂使用差异不显著。CD4细胞计数＜50 cells/mm3的HIV阳性病人，中性白细胞减少齐多夫定单剂组41%，扎西他滨组18%，联合用药组35%。Skowron等的研究报道，联合用药后血液学毒性发生较少，神经性病变的发生高于单剂用药。

2.2齐多夫定合用DDI

将齐多夫定300 mg/d加DDI 250 mg/d与齐多夫定600 mg/d和DDI 500 mg/d进行配对研究发现，治疗1年后的不良反应差异无显著性，病人对联合用药的耐药性较好，但临床效果三组没有差别。严重血液学不良反应联合用药组发生较少，严重肝脏毒性发生率没有差异，在其它研究中联合用药的常见副反应是恶心、呕吐，胰腺炎发生率很低。

2.3齐多夫定合用拉米夫定

在二者联合用药的研究中发现，最常见的不良反应是胃肠道反应，比单剂拉米夫定组要高；其次是头痛、中性白细胞减少、转氨酶水平增高。

2.4齐多夫定合用奈韦拉平

用奈韦拉平与核苷类似物合用治疗临床症状或免疫功能恶化的HIV感染的成年病人，比单用后者有明显高的抗HIV活性，同时发现也有高敏感性反应。48周的随机双盲空白对照试验，将奈韦拉平(200 mg/d， 2

周，然后400 mg/d)作为齐多夫定(600 mg/d)和去羟肌苷(400 mg/d)治疗的398名HIV-Ⅰ感染者的辅助用药显示CD绝对细胞数明显增加，单个核细胞感染HIV-Ⅰ滴度降低和血浆HIV RNA水平下降，对疾病进程中的危险因素没有明显的影响。其主要常见不良反应是胃肠道反应。

2.5茚地那韦与反转录酶抑制剂联合

美国的一项研究表明，茚地那韦将是治疗艾滋病的基础药物，与两种反转录酶抑制剂联合治疗艾滋病，可使艾滋病患者死亡率降低50%。在长达1年的随访研究中发现，病人耐受性较好。主要治疗方案是茚地那韦2 400 mg/d、拉米夫定300 mg/d，齐多夫定600 mg/d或司塔夫定，三药联合组经拉米夫定与齐多夫定二药合用治疗效果明显增加，不良反应方面无明显差异。

2.6地拉韦定与其它抗HIV药物合用

地拉韦定是1997年刚获美国FDA批准上市的一种非核苷类反转录酶抑制剂，它需要与其它抗HIV药物合用，适用于所有受到HIV感染的病人。地拉韦定可增加茚地那韦的血药浓度，如果二者合用，应当将茚地那韦的剂量减少至600 mg， 3次/d。其严重不良反应尚缺乏资料。

3 结论

一种好的抗HIV药物应能有效地控制疾病的急性发作，或者抑制复发，又无难以接受的不良反应，目前用于临床的抗HIV药物都有一些不良反应，尤其在长期使用后，严重不良反应更加突出，为此许多研究者正试图寻求更好的治疗方案以及更新的药物。

5.头孢哌酮不良反应的部分中文文献综述

随着头孢哌酮应用的普及，不良反应发生率也相应增加。为了便于正确使用该药，现将其不良反应扼要综述如下。

1 致全身表皮松懈

袁荣涛报道1例弥漫性淋巴细胞性恶性淋巴瘤患者化疗20 d，因感冒致咽炎，给予头孢哌酮钠2 g，加入生理盐水200 mL静滴。用药3 h后，体温达40.2℃，面部、胸部、背部、手足散在红色丘疹； 18 h 之后，皮疹融合成片状； 24 h后全身皮肤暗红色，轻触剥脱，口内粘膜剥脱，溢血，咽痛明显，睑粘膜糜烂。诊断为表皮大疱松懈症，由头孢哌酮过敏所致。

2 致严重过敏性休克

林江涛报道1例。该患者用本药2 g，加入100 mL生理盐水中静滴。5 min后，出现胸闷、心慌、呼吸急促，全身皮肤瘙痒，面部分布风团；随后发生头晕、眼花、意识模糊。后经抗过敏休克治疗，情况好转。

3 致延髓受损样反应

王玉柱报告一男性患者患左侧大叶性肺炎，用头孢哌酮8 g/d。9 d后发现患者头及两手震颤，尤以右手更为显著，不能书写，走路不稳，喝水呛咳，语言不清。停用该药，改为哌拉西林6 g/d静滴，继续抗炎治疗。7 d后，上述症状群逐渐消失。22 d未见复发，病愈出院。

4 致消化管出血

叶高峰等报道4例老龄肺部感染患者用头孢哌酮后出现消化管出血。2例静滴给药(3 g, 2次/d)，四五天后解黑色柏油状稀便。随后停药，给予静脉点滴酚磺乙胺，肌肉注射维生素K3，口服凝血酶。另2例静脉给药(2 g, 2次/d)， 14～18 d后亦解黑色柏油状稀便，即停药，亦用相应方法治疗。4例中2例因上消化道出血不止而死亡，另2例经抢救好转。这篇报道提示：若老龄肺部感染慎用本药，并对凝血酶原延长患者禁用。

5 发生戒酒硫样反应

孙红报道1例。患者，男， 26岁，入院诊断为右大腿高压电烧伤2%(Ⅲ度)，术后用本药3 g静滴， bid, 4 d，并术后每天更换伤口敷料，用75%酒精湿敷。用药第2天静滴头孢哌酮过程中，出现胸闷、气急、神志恍惚、面色潮红、恶心，补液后症状缓解。以后2 d一用该药，连续出现上述症状，补液后亦缓解。停用头孢哌酮，改用其它药，上述症状未再出现。

6 致肾病患者血小板减少

李红武报道3例用本药致肾病患者血小板减少。其中2例用药1～3 d后出现外周血小板计数减少，停药后恢复。1例使用该药6 d后出现血小板计数显著下降，使用激素及升血小板药后，血小板计数缓慢回升。这些现象可能是本药对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用或系免疫介导引起的。提示肾病患者用此类抗生素时应注意监测血小板计数。

7 致肾脏病变

庄宝端等报告1例。该患者用本药(4.0 g/d)19 d，无尿。诊断为急性肾功能衰竭，停用该药，并用肾性氨基酸等药物对症治疗，尿量恢复正常。提示高龄患者具有肾功能潜在低下的因素，使用该药时应监测肾功能。

8 致双下肢剧痛

陈根省报道一患者诊断为急性扁桃体炎，以头孢哌酮2 g，加入10%葡萄糖200 mL， bid，静滴抗感染。第3天下午用药约2 h后，出现双下肢膝关节以下剧痛，呈针刺样，先后注射复方氨基比林、丁酰肉桂哌嗪等药物无效，疼痛持续4 h后逐渐缓解。6h后，下肢无任何不适。翌日，查ESR，抗“0”均正常。下午继续治疗，静滴该药约2 h，双下肢剧痛症状再发作。如此连续4 d，均为用药后2 h发作。■

6.药源性心律失常

摘要目的:综合临床所见的药物引发心律失常实例及应急措施，为临床用药提供借鉴。方法:以临床医学心律失常的类型，分别介绍引发同类心律失常药物。结果:蝮蛇抗栓酶、β-内酰胺类抗生素引发心律失常病历较多。结论:药源性心律失常涉及药物种类较广，病人痛苦之大，全面开展药品不良反应监察工作势在必行。

关键词心律失常；药物；不良反应

心律失常，即心肌自律性、传导性或兴奋性发生异常的一组症状，严重时危及生命。本文综合近年来发现的部分少见的药源性心律失常。

1 引发室性早搏

1.1 硝苯地平给1例高血压性心脏病患者口服硝苯地平10mg，tid及复方丹参片等治疗。2d后，心电图示：频发室早。加服美西律后早搏消失，停服美西律，早搏又复现，试停硝苯地平3d后心律恢复正常。

1.2 头孢拉定患者因受凉咽部不适，自服头孢拉定2粒。约1h后出现心慌、胸闷未作处理。次日再服2粒，上述症状加重。急诊，心电图示：频发室早，呈二联律及三联律。以利多卡因50mg静脉注射后，早搏消失。

1.3 曲马多注射液1例乳癌根治术后肝转移病人，肌内注射曲马多100mg,qd，第5天改为bid。渐感心悸、胸闷、头晕。脉搏78次．min-1。心电图示：频发室早(8～14次．min-1)。停用曲马多，给予利多卡因等治疗，2h后恢复正常。

2 致心动过缓(含房室传导阻滞)

2.1 青霉素G钠1例女性患者因牙病给青霉素G钠320万IU加入10%葡萄糖液中静脉滴注。用前皮试阴性，约10min后，自感胸闷，颜、颈出现荨麻疹，停止输液。5min后，继出现面色苍白，肢冷，呕吐，腹痛，脉搏48次．min-1。经吸氧、肌内注射肾上腺素等处理，约1h后，大部症状缓解，但心电图仍示：心动过缓50次．min-1。综合治疗月余痊愈。

2.2 藻酸双酯钠2例用药前心电图均正常，口服者第2天，静脉滴注者约滴入300ml液体时，突现严重头晕、胸闷、心慌，停药急查心电图示：均为Ⅱ°L°房室传导阻滞。心率分别为52次．min-1，48次．min-1，均

以阿托品治疗得恢复。2例均再试用该药证实。

2.3 利巴韦林1例为流行性出血热，用药前为窦性心动过速，心率110次．min-1。另1例因发热、咳嗽3d 就诊，心电图正常。分别给利巴韦林400mg加生理盐水滴注，qd。均在滴至15min后出现头昏，气短，胸闷，恶心，面色苍白。心率分别为38次．min-1，36次．min-1，律齐。心电图示：窦性心动过缓，即停输液，均以阿托品、山莨菪碱等药物得以纠正。

3 引发复杂性多型心律失常

3.1 头孢拉定注射液患者，男性。因急性咽炎用头孢拉定1g加入10%葡萄糖液300ml静脉滴注，约10min 后，病人诉头晕、胸闷，继而大汗淋漓，即停药。心电图示：急性前侧壁心肌损伤。经抗过敏、抗休克处理后，复查心电图先后示：加速性交界性心动过速伴高度前传阻滞、室性逸搏、房室传导阻滞、心动过缓。经一系列抢救治疗，23h后心电图完全恢复。

3.2 蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤，房屋传导阻滞，窦性心动过速，频发交界性期前收缩伴室内差异传导，房性早搏等。1例因心肌缺血并脑梗塞病人，用蝮蛇抗栓酶0.5IU(皮试阴性)加生理盐水250ml静脉滴注，约20min后，出现心悸，心率88次．min-1，律不齐。心电图示：频发房早13次．min-1。改用复方丹参治疗，心电图恢复正常。

3.3 肉桂苯哌嗪患者，男性，34岁，头痛半年。三维经颅多普勒检查为左右大脑中动脉血管痉挛。某医院给肉桂苯哌嗪50mg治疗，3h后，病人头痛加剧。检查，脉搏40次．min-1，心电图：P波消失，QRS波规律出现，室上性，心率40次．min-1，呈结节心律。给予阿托品等综合治疗，2d后心电图恢复正常。

4 致心房纤颤

4.1 头孢哌酮患者因慢支急性发作用头孢哌酮4g．d-1，加生理盐水250ml分两次静脉滴注。次日发现心率120次．min-1，且不规则。心电图示：快速房颤，给毛花苷丙0.4mg，当日下午房颤消失。

4.2 酚磺乙胺患者，女，60岁。因不规则阴道流血半年给酚磺乙胺2g静脉滴注，qd。自感轻度心慌未处理，5d后将酚磺乙胺加至5g，当晚严重心慌、胸闷。心电图示：快速房颤。即停药，给予西地兰治疗恢复。

4.3 前列地尔1例双下肺炎并中毒性心肌炎病人，给予前列地尔0.1mg加5%葡萄糖液250ml静脉滴注。1h 后出现心慌。检查，脉搏90次．min-1，心率140次．min-1，且完全不规则。心电图示：快速心房纤颤。给毛花苷丙0.4mg，地西泮10mg未缓解，至药液滴完后6h房颤消失。

4.4 左旋多巴2例老年病人均以治疗震颤麻痹应用左旋多巴0.5g，口服2h后，病人出现胸闷、气短。心电图示：快速心房纤颤，心室率140～160次．min-1。分别给予吸氧、地西泮、维拉帕米、西地兰、能量合剂、极化液等治疗得以纠正。

4.5 盐酸二氢埃托啡一截肢术后病人舌下含化20μg，1h后，突感心悸、胸闷。心电图示：快速房颤。给予毛花苷丙0.4mg，地西泮5mg,30min后复转窦性心律。5d后因残肢剧痛，重复上次用药，1h后房颤复现，同样方法治疗得以复律。

5 引发窦性心动过速和室性心动过速

5.1 氧氟沙星注射液患者，男，84岁。因慢支并肺部感染，静脉滴注氧氟沙星200ml约15min后，病人感胸闷、头晕、气短、大汗淋漓，心率120次．min-1，律不齐。心电图示：窦性心动过速，偶发房性早搏，停药后好转。10d后又因肺部感染用该药治疗，上述症状复现并加重，及时停药及吸氧等对症处理渐好转。

5.2 乳糖酸红霉素1例因慢性支气管炎，用乳糖酸红霉素1.25g加10%葡萄糖500ml滴注。约滴至300ml 时，突感心前区不适，心慌、胸闷。心电图示：多型性室性心动过速，Q-T间期0.49s。即停药，给予利多卡因500mg静脉注射，0.5h后恢复正常。在心电监护下再次用该药，上述症状复现并做及时处理。

6 致心室纤颤

玄军等报告1例高血压、冠心病病人，1例病毒性心肌炎频发室早，服用普罗帕酮200mg；150mg。分别在90min，120min后出现心悸、胸闷、气短，面色苍白。随即意识丧失、抽搐，血压分别为8/5kPa，8.5/5.5kPa。心电图示：心室纤颤。均经电击除颤恢复窦性心律。

综上所述，由药物引发几乎涉及临床各类型。机理有待探讨，但治疗均同病理性心律失常。方案包括，除去或抑制诱发因素，影响植物神经张力，改变心肌细胞电生理特性和电击复律等。临床应用特别是新药及老年病人尤需密切观察，最大限度地减轻病人痛苦。

7.血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及防治

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在临床上得到广泛的应用，但是在应用过程中也遇到一些值得注意的问题，现结合文献总结如下。

1 低血压

部分病人在首剂应用几小时内出现血压下降，尤其是血浆肾素和血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)浓度高的患者，极易出现血压迅速下降。血压下降与肾素血管紧张素系统(RAS)作用抑制，血管扩张有关，因不伴有反射性交感兴奋及心动过速，表明副交感活动增强而类似于迷走性晕厥。严重高血压，如肾素依赖型肾血管性高血压，恶性高血压，和Na+或体液量的丢失，如利尿、呕吐、腹泻、年老体弱，以及充血性心衰是促使患者发生低血压的重要因素。

2 肾功能损害加重

肾功能不全是ACEI的典型副作用，卡托普利引起肾脏损害与药物分子中含有巯基有关，而其他类发生的机理同ACEI扩张肾小球小动脉而引起肾小球滤过率下降有关。因此，使用ACEI后血浆尿素氮及肌酐值常增加，但一般不会超过1～1.5 mg．dL-1，CONSENSUSEI，研究证实，肾功能的一过性损害还同低血压状态有关。在血容量不足，肾血流量较低的情况下，如肾动脉狭窄，严重脱水大量应用利尿剂，特别是袢利尿剂，或伴有呕吐、腹泻，严重心力衰竭，特别是失代偿性心力衰竭，或合并使用大剂量非甾体类抗炎药；同时伴有血容量不足或动脉粥样硬化的老年患者更易发生血肌酐升高，甚至出现慢性肾功能不全急性加重，个别病人出现急性肾功能不全。因此如血肌酐超过4 mg．dL-1的慢性肾衰病人，不宜再应用ACEI进行延缓病情发展的保守治疗。

3 高钾血症

因ACEI能减少醛固酮的分泌，因此可增加尿钠与水的排泄，减少K+丢失，当有肾功能不全，钾摄入增加或排出减少时，易导致高钾血症。为了减少ACEI治疗期间严重高钾血症的危险，用药起初要充分地评价肾功能，检测电解质浓度。如有发生的危险，应尽快补足血容量，推迟保钾利尿剂及补钾药物的给予。

4 贫血

因ACEI可导致一定程度的贫血或使原有慢性肾功能不全病人的贫血加重，这一不良反应可能是ACEI治疗初期影响肾脏分泌促红细胞生成素的结果，当肾脏长期处于缺血、缺氧状态时，肾脏分泌促红细胞生成素增加，在应用ACEI时，由于肾小球出、入球小动脉的阻力解除，肾小球内压降低，肾小球旁器及肾小管的血液灌流量改善，肾脏缺血缺氧状态解除，促红细胞生成素分泌减少，因而贫血加重。

5 咳嗽

为常见不良反应，有报道其发生率在43%，咳嗽的发生机理不清楚，但现已认为在一定程度上是与RAS系统被抑制有关，已报道有几种机制，包括对肺组织中炎性介质缓激肽裂解的抑制，以及诸如前列腺素，P物质等其他的局部炎性介质增加有关，多数病人表现持续性干咳，部分病人坚持服药会自行消失。部分病人更换另一种ACEI后缓解，部分病人需停药接受治疗，有报道用色苷酸钠制剂治疗有效。

6 对妊娠及胎儿的影响

已有充分的证据表明妊娠中晚期使用ACEI影响胚胎发育，而引起胎儿及新生儿疾患，包括肾功能衰竭，面部及头颅发育畸形，肺发育不良等。FDA及Brent等均指出，在妊娠早期(3个月)使用ACEI对胎儿无危害，但Hanssens等认为16周以前停服此类药物仍然会对胎儿及新生儿产生不利影响。因此，生育年龄妇女用ACEI 治疗时，应尽量采取避孕措施，计划妊娠的妇女，尽早停用ACEI。

临床药学部 2001年8月24日