《2019年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见：慢性乙型肝炎临床试验设计和治疗终点》摘译 邓芮
慢乙肝特殊人群的抗病毒治疗(一)——《慢性乙型肝炎防治指南(
＜２ ０ （ １ １ ） Ｉ ｕ／ １ ｌ １ １ ，一 般在治疗６ 个月，治疗 化疗 药 物前 １ 周 开始 应 用抗病 毒 治疗 ， 结束时及停药后６ 个月乖 ｆ ｊ １ ２ 个 月时 评价 ；
停药 后持久病 毒学成 答是指 ：至少 住停
药后１ ２ 个月ＨＢ Ｖ ＤＮＡ＜２ 【 ） （ ） Ｉ ） Ｉ Ｕ／ ￣ ｎ ｌ ： 发７ 己 应答 尚未明确 界定 用ＮＡ ｓ 治疗 时 ：病毒学 应 是指 川 灵敏的聚 合酶链 反应 （ １ ， （ ： Ｒ浊 ） 检 删 不￣ Ｉ Ｊ Ｈ Ｂ Ｖ ＤＮＡ，存治疗中一 般根据 ： 痫 严重 程变和］ ＮＡｓ 类 型 ，每 ３ ～６ 个 月ｉ 、 ｔ ｑ ｈ １ 次 ；原 发＿ ７ 己 应答 指 治疗３ 个 川Ｈ ￣ ＨＢ Ｖ
指 南 》指 ，在 用普通 干扰 （ １ Ｆ Ｎ）
／ 聚 二 醇 十扰 素 （ Ｐ ｅ ｇ 一１ Ｆ Ｎ） 卡 玄 苜 （ 酸 ）炎似物 （ ＮＡ ｓ ）冶疗 时 ，捐 毒学 应答的 界定 小同 用Ｉ ＦＮ ／ Ｐｅ ｇ —Ｉ ＦＮ 治 疗 时 ：病 毒学 应答是 指 乙旰病毒 基 因 （ ＨＢ Ｖ ＤＮＡ） 本指 南中的 证据 等级 分为Ａ、Ｂ 和ｃ
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疗推 荐 意 见 为主线 ，并 结合 亚 太肝 旰 病学 会慢 性乙 型旰 炎病 毒感 染临床 实 病研 究学会 （ Ａ Ｐ Ａ Ｓ Ｌ ）、美 国肝病研
究协 会年 会 （ Ａ Ａ Ｓ Ｌ Ｄ）和 欧 洲 肝 病
指 南 解 豳
慢性乙型肝炎防治指引2019年版管见全文
慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）管见（全文）中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年12月发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称《指南》）［1］，对规范CHB 的预防、诊断和治疗，帮助临床医师提高专业水平，缩小不同医疗机构和不同医师间医疗实践的差距具有积极作用。
但作为临床合理决策重要依据的《指南》，还有一些内容值得商榷。
本着学术争鸣原则，现结合有关研究结果和国内外相关指南，提出以下管见。
一■关于术语.自然史、临床诊断部分术语、自然史、临床诊断这3部分内容之间交织较多，其名词、定义或诊断依据应注意统一，并符合中文习惯。
1.自然史的分期应符合自然史定义:疾病的自然史是疾病从发生、发展到结局的整个过程［2］。
《指南》根据自然病程与现行习惯将自然史分为4期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。
未将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态包含在内，故不符合自然史”发展到结局的整个过程”。
近年来，鉴于功能性治愈作为乙型肝炎的理想结局已被广泛接受，故可参照2017 年的欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南，将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态列为自然史的一个阶段［3］，可能这样更全面，也有利于进一步做到自然病程分期与临床诊断之间的对接。
2.术语或临床诊断应前后呼应并符合中文习惯："HBeAg阴性CHB"又称"再活动期"。
既然有"再活动期"，按照中文习惯前面就应有“活动期"，而在此"再活动期”之前的却是"免疫清除期"，加上此"免疫清除期"虽有清除病毒的作用，但无病毒清除的结果，故若"HBeAg阴性CHB"为"再活动期"，则按中文习惯"HBeAg阳性CHB"改为"免疫活动期"较好。
美国专家《慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》详细介绍
美国专家《慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》详细介绍于乐成 张欣欣 陈成伟 虞福亮 姚光弼作者单位:210002 南京解放军第八一医院(于乐成);上海市交通大学医学院附属瑞金医院(张欣欣);上海南京军区临床肝病研究中心(陈成伟);《肝脏》杂志编辑部(虞福亮);上海市静安区中心医院(姚光弼) 慢性乙型肝炎(CH B)是美国及全球重要的公共健康问题。
大约25%婴幼儿时期感染H BV 的患者因肝硬化或肝癌而过早死亡。
由美国肝病学家组成的专家小组此前曾制订和出版了关于CH B 的处理流程。
鉴于对CH B 的认识日益加深、现有的更为敏感的分子生物学诊断方法的建立、新治疗手段的出现以及对获准的治疗方法的各种优缺点认识的加深,对原有的治疗有进行修订的必要。
修订以系统复习文献所获证据为基础,而对于部分缺乏具体参考资料的内容,专家组主要依靠临床经验和专家共识进行修订。
目前,应用敏感分子生物学方法,已可检测低至10IU Πml 的血清H BV DN A ,因此临床应确定抗病毒治疗前患者的基线H BV D NA 水平,监测对抗病毒治疗的应答和监视抗病毒药物的耐药情况。
抗病毒治疗的首要目标是持久抑制H BV 复制,尽可能使血清中的H BV D NA 降至最低水平。
关于适合抗病毒治疗的H BV D N A 阈值,H BeA g 阳性的CH B 患者为≥20000IU Πml ;H BeA g 阴性的CH B 患者宜降低为≥2000IU Πml ;失代偿性肝硬化患者为≥200IU Πml 。
干扰素α22b 、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、聚乙二醇化干扰素(PEG 2IFN )α22a 等均已被批准用于CH B 患者的初始治疗,但各有利弊。
选择时需要考虑的问题包括疗效、安全性、耐药概率、给药方法及治疗费用等。
本版乙型肝炎病毒(H BV )处理流程由美国肝病学家组成的专家小组制订,其第一版于2004年发行,此后又有两种药物,即恩替卡韦(商品名博路定,生产商为百时美施贵宝公司)和聚乙二醇化干扰素α22a (商品名派罗欣,生产商为罗氏公司)被美国食品药品监督管理局(FD A )批准用于治疗CH B 。
《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》解读(最全版)
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》解读（最全版）摘要《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。
《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。
《新指南》第二部分（流行病学和预防）产生了第1至5条推荐意见，为新生儿、无应答、意外暴露和未完成全程接种者的预防接种提供可靠依据。
《新指南》第十七部分则指明了今后的研究方向。
因篇幅所限，本文对上述部分不做详细讨论。
《新指南》第九部分（第7至9页）介绍"临床诊断"，第十部分明确抗病毒治疗的"治疗目标"，从第十一至第十五部分（第9至13页）则阐释了"临床诊断"各不相同患者的疗法、疗程、监测方法，产生了第6至15条推荐意见，为慢性HBV感染后各阶段患者的抗病毒治疗提供指导性建议；第十六部分（特殊人群抗病毒治疗的推荐意见，第13至17页）则关注于10类特殊患者群的抗乙肝病毒治疗药物选择、疗程、监测等，产生了第15至26条推荐意见，可谓"多学科会诊"时的必备"宝典"。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（《新指南》）赶在"新冠肺炎疫情暴发"之前，于2019年底正式发表了！面对《中华传染病杂志》上总共26页篇幅的《新指南》，如何在"抗疫"的同时快速领会要点、正确指导线上线下的抗乙肝病毒诊治，成为当务之急。
《新指南》的第三至第八部分，虽未产生任何推荐意见，却为临床诊断、治疗部分提供坚实支持，灵活、精准诠释这六部分内容是为患者提供精准诊治的依据。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南解读
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南解读慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的慢性疾病，该病毒可以通过血液传播和性传播。
在欧洲，慢性乙型肝炎的发病率较高，并且可能引起严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌等。
因此，欧洲肝病学会（EASL）发布了一份慢性乙型肝炎治疗指南，以指导医生更好地治疗慢性乙型肝炎患者。
本文将介绍该指南的主要内容及其意义，并结合实际案例进行解读。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南主要包括以下内容：抗病毒治疗：抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，其主要目标是抑制病毒的复制，减轻肝脏炎症，延缓疾病进展。
该指南推荐使用核苷类似物（如拉米夫定、恩曲他滨等）或干扰素类（如普通干扰素、聚乙二醇干扰素等）药物进行治疗。
免疫调节治疗：免疫调节治疗可以增强患者的免疫力，帮助患者更好地抵抗病毒的侵袭。
该指南推荐使用胸腺肽、免疫球蛋白等免疫调节药物进行治疗。
对症治疗：慢性乙型肝炎患者常常伴随着一些症状，如乏力、食欲不振、黄疸等。
该指南推荐针对患者的不同症状进行对症治疗。
让我们通过一个实际案例来解读欧洲慢性乙型肝炎治疗指南。
患者张先生是一位35岁的慢性乙型肝炎患者，他因为感到乏力、食欲不振和黄疸等症状到医院就诊。
经过检查，医生发现他的乙肝病毒DNA定量较高，肝功能异常。
在这种情况下，医生可以采取以下措施：抗病毒治疗：医生可以给张先生使用核苷类似物或干扰素类药物进行治疗，以抑制病毒的复制，减轻肝脏炎症，延缓疾病进展。
免疫调节治疗：同时，医生可以给张先生使用胸腺肽、免疫球蛋白等免疫调节药物进行治疗，以增强他的免疫力，更好地抵抗病毒的侵袭。
对症治疗：针对张先生的乏力、食欲不振和黄疸等症状，医生可以采取相应的对症治疗措施，如给予维生素、护肝药和降黄药等，以缓解他的不适症状。
在这个案例中，我们可以看到欧洲慢性乙型肝炎治疗指南的实际应用。
张先生通过接受抗病毒治疗、免疫调节治疗和对症治疗，有望控制住病情的发展，提高生活质量。
欧洲慢性乙型肝炎治疗指南对于指导医生治疗慢性乙型肝炎患者具有重要的意义。
(一)慢性乙型肝炎的疾病自然史：开始及终止治疗标准的严格评价
（ ）慢性乙型肝炎的疾病 自然史：开始及终止治疗标准的严格评价 一
Ｃｈ ｎ —Ｌ ｎ ｉ Ｍ Ｄ ， Ｍ ａ — ｎ ｅ ｉ ｇ ｕ ｇ Ｌａ ， ｎ Ｆｕ ｇ Ｙｕ ｎ， Ｍ Ｄ ， Ｐ ｈＤ
（ 原载：Ａ ｎ ｉｔ ｎ Ｍｅ ０ ７ ４ ：１７ ８ ６ ） ｎ ｎｅ ｄ ２０ ；１７ ４ ：５－ １ ｒ
入组时 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 水平高于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ在随访过程 中降至 ｌ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ以下的患者 ，其发 生肝癌的风险比为 ３ （ Ｉ ． ８ ）。 ． Ｃ， ７ ． ８ １— ４ 以上结果表明相当一部分亚洲慢性乙肝患者 ， 尽管 Ｈ ＶＤ Ａ水平低于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ 或 ｍｌ ｌ ０ 拷贝／ｒ，疾病仍有可能活动并进展为肝硬化或肝癌。 ｒ ｄ
水平低于 ｌ ０ 拷贝／ｒ ， ４５ ｒ ２． ｄ ％的患者 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平低于 ｌ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ。 ｒ ｄ 台湾一项对 ３５ 例 Ｈ Ｖ感染者的研究结果为 ，Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平高于 ｌ ６３ Ｂ Ｂ Ｎ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ是肝 癌发生的强风险预测因素 ，按入组时 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ水平分析 ，与低于 ｌ Ｂ Ｎ ０拷贝／ｒ ｒ ｄ的患者相比 较 ，ＨＢ Ｎ Ｖ Ｄ Ａ水平高于 ｌ ０ 拷贝／ｒ ｒ ｄ的患者发生肝癌的风险比为 １． ９％ Ｉ ． １． ，而 ０１ ５ Ｃ ， ３ ６ ） （ ６－ ２
全球有 ３ 亿慢性 Ｈ Ｖ感染者 ， ．４ ５ Ｂ 超过 ７ ％的患者居于亚洲 ， ０ 美国和英国仅有 １５ ２ 万和 １ ８万的患者 ，美国和英国的 白种人乙肝患者多为青春期和成人感染，而亚洲的慢性乙肝患者 多是出生时的母婴传播或 ２岁以内与感染的亲属密切接触所致 。不同时期感染的乙肝人群疾
维普资讯
肝脏疾病遗传学研究新进展(上)
疗策略可能提供 了新的方向。 ２１ ．．要点 （． １ 肝脏是药物代谢器官 ， ） 然而药物毒理学受遗传背景的影响 ，因此药物在不同机体内的 代谢非常复杂 ，并且很 多因素不为我们所知 ，例如药物通过其核膜 受体产生的相互作用可能 与遗传易感性有关。 （． ２ 一些基因分型检测 已应用于临床实践 ， ） 随着研究的深入 ， 更多的检测手段会常规应用 于药物性肝病的诊断 ，进而从遗传学角度决定治疗方 向。 ３ 肝脏疾病的遗传易感性 ． 在肝脏病学研究 中，有许多实例表明遗传背景很大程度上影响着肝脏疾病的发生及进展， 多种原因致肝损伤的结局均可能发生肝纤维化 ，其实这也是许 多基因与环境因素相互作用的 动态过程 。 ａ ｉ教授报道通过对转基因小鼠和流行病学研究 ， Ｄ ｖｄ 提示许多基因的单核苷酸多态 性 （ ｎ ｌ ｎ ｃ ｏｉｅｐ ｌｍｏｐ ｉ ，Ｓ Ｐ ） ｓ ｇ ｕ ｌ ｔ ｏｙ ｒ ｈｓ ｉ ｅ ｅ ｄ ｍｓ Ｎ ｓ 调节着肝纤维化的进展 。在某些肝脏疾病中， 例如酒精性肝病 ， 多学者进行 了不同基 因Ｓ Ｐ 与疾病进展的相关性研究 ，如乙醇脱氢酶与 许 Ｎｓ 细胞色素Ｐ ５ ２ １（ Ｙ ２ １、抗氧化酶 （ ４０ Ｅ Ｃ Ｐ Ｅ ） 二氧化锰超氧化物歧化酶或谷胱甘肽Ｓ 转移酶 ）、 一 炎症细胞 因子（ＮＦ Ｏ，Ｉ一 ， Ｌ １） Ｔ — ｃ Ｌ １ Ｉ一 ０、细胞因子调节 因子（ — Ｒ受体拮抗剂） Ｄ Ｉ ｌ Ｌ 、内毒素受 体Ｃ ４ Ｄ１和细 胞毒性 Ｔ淋 巴细 胞相 关抗 原 一 （ ＴＬ ４ ４ Ｃ Ａ一 ）。Ｅ ｎ ｅｅＡｌａ ｏ ｍａ ｕ ｌ ｂ ｎ 教授 总 结 了这 些 研究认为结果很有希望但仍无定论 ， Ａ Ｈ和Ｎ Ｆ Ｄ 在Ｎ Ｓ Ａ Ｌ 的研究方面也有类似的总结 。 最近ＣＰ ．． Ｄｙ ａ 教授通过对家族聚集现象的研究表 明Ｎ Ｌ 的易感性亦受遗传背景的影响 ，例如一些决 ＡＦ Ｄ 定肥胖和胰岛素抵抗 、脂肪变性 、脂肪酸氧化和氧化应激、Ｔ －ｏ数量及活性 和Ｎ Ｌ 纤 ＮＦ ［ ＡＦ Ｄ 维化的基因，都可能决定Ｎ Ｆ Ｄ的发生和进展。在其它原因导致的肝病 中，自身免疫性肝炎 Ａ Ｌ 的发生 、 临床分型以及治疗结局也具有很强的遗传相关性 。 在北美和北欧人群 中， Ｒ １０ ０ Ｄ Ｂ ．３１
《2018年美国肝病学会乙型肝炎指导：慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗(更新)》摘译
人群 而 言 ，筛 查抗 一ＨＢｃ至关 重要 。 ２ ＨＢｓＡｇ阳性人 群咨 询服 务 的指导 意见 （１）需告 知 ＨＢｓＡｇ阳性 人 群 避免 将 ＨＢＶ传 播 给他 人 的相 关 知识 。 （２）针 对 ＨＢｓＡｇ阳性 的医 护 人员 及 学 生 ：① 不 能 因患 有 乙 型 肝 炎 而 被 排 除 在 培 训 和 执 业 之 外 。 ② 仅 当 ＨＢｓＡｇ阳性 的医 护 人 员 和 学 生 的 操 作 具 有 暴 露 倾 向 时 ，才推 荐他们 向所 在单位 的专家组寻求咨 询和建 议 。若其 血清 ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０００ ＩＵ／ｍｌ，则不 应从 事具 有暴 露 倾 向的操 作 ；但 若 血 清 ＨＢＶ ＤＮＡ降低 并 维 持 在 １０００ ＩＵ／ｍｌ以下 ，则 可进 行具 有暴 露倾 向的操 作 。 （３）除在 日托 中心 、学校 、体 育俱 乐部 和 露 营场 所 采取 综合 常 规预 防 措 施 外 ，社 区 感 染 ＨＢＶ 的儿 童 无 需 特 殊安 排 。 （４）ＨＢＶ感染 者 应禁 止或 限制 饮酒 。 （５）建议 控制体 质量并治疗 代谢相关 并发 症 （包 括控制 血糖及血脂 异常 ），以预防并发代 谢综合征 和脂肪肝 。 ３ ＨＢｓＡｇ阴性 、抗 一ＨＢｃ阳性 （伴或 不 伴抗 一ＨＢｓ阳 性 ）人群 咨询 服务 的指 导 意见 （１）不 推 荐常 规筛 查抗 一ＨＢｃ，但 ＨＩＶ感 染 者 、将 接受 抗 ＨＣＶ治疗 和免 疫抑 制剂 治疗 的人 群 除外 。 （２）抗 一ＨＢｃ阳性 、ＨＢｓＡｇ阴性 人 群 通过 性 接 触 或 亲
张晶巧，等．（２ｏ１８年美国肝病学会乙型肝炎指导：慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗（更新）》摘译
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： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ
键问题，并对提出的备选方案进行了表决和讨论，２４
名专家代
法，ＨＢＶ
的 通常 ＤＮＡ ＬＬＯＤ
＜ １０
， ＩＵ ／ ｍｌ ＨＢＶ
ＤＮＡ 保持低于该
表在闭门会议上进一步审查了这些问题。本报告总结了与会 水平可改善临床结局，ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到伴ＨＢｓＡｇ 阴转的患
者的观点，并通过了会议发言人和主持人的审批，旨在为ＨＢＶ 者临床结局则明显更好（当前ＨＢｓＡｇ 的ＬＬＯＤ 为０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ）。
感染的治疗终点和相关临床试验的设计提供指导意见。
ＨＢｓＡｇ 阴转从病毒学和临床两方面反映了功能性治愈，因
１ ＨＢＶ“治愈”
为它通常与血清中ＨＢＶ ＤＮＡ 转阴以及临床结局的改善有关。
目前有关描述ＣＨＢ 治疗目标的最恰当术语尚充满争议。虽 ＨＢｓＡｇ 阴转在接受核苷（酸）类似物（ＮＡ）治疗的患者中并不常
与ｃｃｃＤＮＡ 几乎完全一样复制形式的ＨＢＶ ＤＮＡ，特异性检测 ＨＢｓＡｇ 生成的新药的疗效评估。
ｃｃｃＤＮＡ 在技术上仍然是个大挑战，目前也还没有统一标准化 除了检测病毒的抗原、抗体以及ＤＮＡ 和ＲＮＡ 外，对宿主免
的检测方法。需要有能够反映肝内ｃｃｃＤＮＡ 浓度和转录活性的 疫应答的评估也可能有助于评估ＨＢＶ 感染患者的状态和免疫
０． ００５ ＩＵ ／ ｍｌ
ＨＢｓＡｇ
ＨＢｅＡｇ 血清学转换。ＨＢｅＡｇ 阳性患者的ＨＢｃｒＡｇ 水平显著升
（０ ００５ ～ ０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ）的临床意义尚不清楚。血清的ＨＢｓＡｇ 来 高，因为目前对ＨＢｃｒＡｇ 的检测包含了ＨＢｅＡｇ。目前，ＨＢｃｒＡｇ
源有ｃｃｃＤＮＡ 和整合ＨＢＶ ＤＮＡ 两种，后者是ＨＢｅＡｇ 阴性患者 检测的敏感性几乎足以用于监测未经治疗的高病毒血症患者，
ＤＮＡ 还是 ，将 ｃｃｃＤＮＡ ＨＢｓＡｇ 检测结果作为治疗终点指标可能仍 评估。抗－ ＨＢｃ 定量可能是ＨＢＶ 所致肝病的一个有用标志
面临重大挑战，未来的研究需要确定整合ＨＢＶ ＤＮＡ 与ｃｃｃＤＮＡ 物，其有助于区分ＨＢＶ 慢性感染的不同阶段，预测ＨＢｓＡｇ 阴性
两种不同来源的ＨＢｓＡｇ 是否会对治疗结局产生影响。
计和治疗终点》摘译
５２３
表１ ＨＢＶ 治愈的相关定义 完全彻底治愈 理想的功能性治愈 实际的功能性治愈
可实现的部分治愈
临床结局
无ＨＢＶ 感染 急性ＨＢＶ 感染后恢复 慢性ＨＢＶ 感染伴ＨＢｓＡｇ 阴转 停药后非活动性ＨＢＶ 携带者
ＨＢｓＡｇ
阴性
阴性
阴性
阳性
抗－ ＨＢｓ
阴性／ 阳性
阳性
阳性／ 阴性
阴性
关键词：乙型肝炎； 临床试验； 治疗终点 中图分类号：Ｒ５１２． ６２ 文献标志码：Ｂ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０３ － ０５２２ － ０５
Ａｎ ｅｘｃｅｒｐｔ ｏｆ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ － Ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ２０１９ ＥＡＳＬ － ＡＡＳＬＤ ＨＢＶ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
毒反弹，也可用于监测靶向ｃｃｃＤＮＡ 转录和（或）ｐｇＲＮＡ 稳定性 ＮＡ 可减缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的进展，但其主要问题是
的药物的疗效。然而，还需要更多的研究来进一步确定血清 病毒学复发和临床复发，这在停药时很常见，即使是在治疗多
ＨＢＶ ＲＮＡ 的组成，并评估其对监测ＨＢＶ 治疗应答的作用。此 年、血清ＨＢＶ ＤＮＡ已检测不到的患者中（图１）。另一种批准
５２４
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ３ ２０２０ ３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．３ Ｍａｒ．２０２０
或转录不活跃的状态存在于肝脏中，并且整合的ＨＢＶ ＤＮＡ 也仍然 ｓＡｇ 阴转，需至少间隔６ 个月确认２ 次，无需抗－ ＨＢｓ 血清学转换
存在。因此，在自发或在免疫抑制状态下可以出现ＨＢＶ 再激活。 同时伴有ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到。这应该作为Ⅲ期临床试验的主要
对于患者群体来说，ＨＢｓＡｇ 阴转是一个重要的目标。
ＨＢｅＡｇ
阴性
阴性
阴性
阴性
血清ＨＢＶ ＤＮＡ
检测不到
检测不到
检测不到
水平较低／ 检测不到
肝转内录活ｃｃ性ｃＤＮＡ
水平，
检测不到，无活性
可检测到，无活性
可检测到，无活性
可检测到，低水平
整合的ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不到 检测不到／ 可检测到
可检测到
可检测到
肝病
无
无 非活动性，肝纤维化随时间恢复 非活动性
然“治愈”一词给研究者和患者带来了希望，但ＣＨＢ 的完全彻底 见，尤其是在亚洲患者和ＨＢｅＡｇ 阴性的活动性乙型肝炎患者中
治愈在短期内是无法实现的。目前，与会者就使用“功能性治 （与ＨＢｅＡｇ 阳性患者相比）。但按目前的方案治疗，一旦出现
愈”一词达成一致，大多数人认为“功能性ＨＢＶ 治愈”应定义为在 ＨＢｓＡｇ 阴转，这种应答通常是持续的，并伴有ＨＢＶ ＤＮＡ 持续抑
２． ５ 血清乙型肝炎核心相关抗原（ＨＢｃｒＡｇ）作为衡量ｃｃｃＤＮＡ 于２０％ 。此外，由于ＰＥＧ － ＩＦＮ 的副作用较大，其使用受到限
和ＨＢＶ 翻译的指标 ＨＢｃｒＡｇ 是一种包含ＨＢｅＡｇ、乙型肝炎核 制。因此，如果难以获得持续病毒学抑制，则需要根据治疗第
心抗原（ＨＢｃＡｇ）和一种未完全加工的前体／ 核心蛋白（ｐ２２ｃｒ） １２ 周或２４ 周时ＨＢｓＡｇ 下降的水平来指导ＰＥＧ － ＩＦＮ 停药。
完成一个疗程后，ＨＢｓＡｇ 和ＨＢＶ ＤＮＡ 持续检测不到，伴或不伴 制，与病毒已被抑制但没有发生ＨＢｓＡｇ 阴转的患者相比，该部
ＨＢｓＡｇ 血清学转换［ＨＢｓＡｇ 检测下限（ＬＬＯＤ）为０． ０５ ＩＵ／ ｍｌ］（表 分患者的肝细胞癌发生风险也逐ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）仍然以非常少量 根据现有知识，ＨＢＶ 功能性治愈的最佳替代终点指标是ＨＢ
ＨＢＶ 功能性治愈的替代终点指标包括生化指标、病毒学指标以 测因子 ＨＢｓＡｇ 转阴前必先有ＨＢｓＡｇ 下降。治疗早期血清
及组织学指标。其中，生化指标为ＡＬＴ 复常，病毒学指标包括 ＨＢｓＡｇ 下降与治疗过程中或治疗后ＨＢｓＡｇ 阴转有关，但其阴性
ＨＢＶ ＤＮＡ 检测不出、ＨＢｓＡｇ 阴转伴或不伴血清学转换、ＨＢｅＡｇ 预测值高于阳性预测值。ＨＢｅＡｇ 状态、ＨＢＶ 基因型以及所用抗
２０１９ 年３ 月，欧洲肝病学会联合美国肝病学会在伦敦举行 一个有争议的终点指标。组织学指标也非合适的替代指标，因
慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）治疗终点研讨会，学术界、制药业、监管机 为评估组织学改善需要进行肝活检，而肝活检在临床实践中并
构和患者群体代表共同参会。会议期间，与会者提出了一些关 不常做，在临床试验入组时也不易进行。按照当前的检测方
ｐｇＲＮＡ 水平与肝内ｐｇＲＮＡ 及ｃｃｃＤＮＡ 的含量有关。由于ＮＡ ３ 慢性ＨＢＶ 和ＨＤＶ 感染的现行治疗方法
阻断了ｐｇＲＮＡ 向ＨＢＶ ＤＮＡ 的逆转录，血清中的ＨＢＶ ｐｇＲＮＡ 目前批准用于抗ＨＢＶ 治疗的ＮＡ，包括富马酸替诺福韦
含量增加。研究表明，血清ＨＢＶ ＲＮＡ 检测可预测停药后的病 酯、替诺福韦艾拉酚胺和恩替卡韦，不仅疗效强且耐受性良好。
ＨＢｓＡｇ 的重要来源。因此，持续检测到血清ＨＢｓＡｇ 并不能反映 但仍需要改进以用于监测接受抗病毒治疗患者的应答情况。
ｃｃｃＤＮＡ 正在转录和翻译，而反映的是整合ＨＢＶ ＤＮＡ 的转译情 ２． ６ 其他指标 目前，还有很多有助于患者分层或监测新疗
况。目前的诊断试验尚无法区分ＨＢｓＡｇ 是来源于整合的ＨＢＶ 法疗效的新型病毒标志物，但尚需要在更大型的研究中进一步
阴转伴或不伴血清学转换，组织学指标则体现为炎症和（或）纤 ＨＢＶ 药物的类型或治疗靶点也可能影响ＨＢｓＡｇ 下降预测
维化的改善。由于ＡＬＴ 正常并无统一界值，而合并其他常见的 ＨＢｓＡｇ阴转的准确性。因此，在Ⅱ期临床试验中将ＨＢｓＡｇ 下降
肝脏疾病也会影响对ＡＬＴ 复常结果的解读，所以ＡＬＴ 复常是 作为替代终点指标目前尚有待探究。只有在Ⅱ期临床试验中
血清生物标志物，而越来越多的文献表明，血清ＨＢＶ ＲＮＡ 可能 调节疗法的疗效。然而，目前尚缺乏标准化的检测方法。临床
有此作用。血清ＨＢＶ ＲＮＡ，尤其是前基因组ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ），最 免疫学检测也有必要检测ＨＢＶ 特异性Ｔ 淋巴细胞的功能恢复
能直接反映ｃｃｃＤＮＡ 的转录活性。最近有研究表明，血清ＨＢＶ 情况，并在临床试验中评估新型免疫调节疗法的疗效。
证实了ＨＢｓＡｇ 下降能够有效预测ＨＢｓＡｇ 转阴，才能将ＨＢｓＡｇ 下降作为Ⅲ期临床试验的替代终点指标。ＨＢｓＡｇ 下降至低水 平（如ＨＢｓＡｇ ＜ １００ ＩＵ／ ｍｌ）可更好地预测ＨＢｓＡｇ 血清学转换。 然而，ＨＢｓＡｇ 下降对于预测ＨＢｓＡｇ 阴转是否有一个阈值？它是
邓芮，等． 《２０１９ 年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见：慢性乙型肝炎临床试验设
肝细胞癌风险 未增加
未增加
随时间下降
较活动性肝炎的风险降低
否适用于各种抗病毒药物和免疫调节方案，而无论其作用机制 的复合标志物，被建议用于ＣＨＢ 的疾病监测和预测。最近有
如何？这些都需要更多的数据来明确。
数据表明，ＨＢｃｒＡｇ 与肝内ｃｃｃＤＮＡ 及其转录活性有良好的相关