IL-17的信号传导及功能研究
il17分子量
il17分子量IL-17是一种细胞因子，全称为白细胞介素17。
它是由T细胞产生的一类细胞因子，主要参与免疫系统的调节与炎症反应。
本文将从IL-17的分子量、结构、功能和在疾病中的作用等方面进行介绍。
IL-17的分子量约为30 kDa。
它是一种由细胞产生的蛋白质分子，在结构上属于肽链结构。
IL-17由细胞因子家族中的IL-17A至IL-17F共6个亚型组成，其中IL-17A和IL-17F是最为常见的两个亚型。
IL-17的功能主要与免疫系统的调节和炎症反应相关。
IL-17能够刺激炎症细胞产生多种促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）。
同时，IL-17也能够诱导和增强炎症反应，促进炎症细胞的浸润和炎症因子的释放，从而参与炎症反应的调节。
IL-17在多种疾病中起着重要的作用。
首先是免疫性疾病，如类风湿关节炎、银屑病和强直性脊柱炎等。
IL-17的过度表达与这些疾病的发生和发展密切相关。
其次是肿瘤。
研究发现，IL-17能够促进肿瘤的发生和发展，与肿瘤的侵袭和转移相关。
此外，IL-17还与感染性疾病如肺炎、肾炎和结核病等有关。
IL-17的信号传导途径主要是通过结合其受体IL-17R，激活下游信号分子，最终调控炎症细胞的活化和炎症因子的释放。
研究发现，IL-17的信号通路与其他细胞因子的信号通路相互作用，形成复杂的调控网络。
因此，研究IL-17的信号通路机制对于深入了解其生物学功能和疾病机制具有重要意义。
针对IL-17的治疗策略主要是通过抑制其活性或阻断其信号传导途径。
一些治疗手段如抗体、融合蛋白等已经在临床上得到应用，并取得了一定的疗效。
然而，由于IL-17在多种疾病中的复杂作用机制，目前的治疗方法仍然存在一定的局限性，需要进一步的研究和探索。
总结起来，IL-17是一种重要的细胞因子，参与免疫系统的调节和炎症反应。
它的分子量约为30 kDa，属于肽链结构。
IL-17的过度表达与多种疾病的发生和发展相关，因此研究其在疾病中的作用机制对于疾病的防治具有重要意义。
IL-17细胞因子及其受体家族研究进展
白介素IL-17细胞因子及其受体家族研究进展白介素-17（IL-17）主要由T辅助细胞TH17产生。
IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子和抗微生物蛋白来识别介导自身免疫和慢性感染的靶基因，最近的研究已经证明，IL-17与肿瘤的发生密切相关。
白介素-17（IL-17）已经发现的成员有6个，分别是：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F。
随着研究的深入，IL-17产生细胞除了TH17细胞外，还有很多其它类型的细胞可以产生，比如：巨噬细胞、树突状细胞、CD-T细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（Tregs）、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和淋巴组织诱导物（LTi）细胞等，在上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞中也可产生白介素IL-17。
在IL-17家族的6个成员中，IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F 与之同源性最高（50%），并且编码基因定位于染色体的同一区域6p12，其它与IL-17A同源性较差，只有16%-30%，且定位在不同的染色体上。
但这些细胞因子在人、鼠种属间的保守性较高（62-80%）。
IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥功能。
IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎症因子，而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能还尚待研究。
白介素IL-17受体（IL-17R）家族由5个成员组成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。
IL-17R由27个氨基酸的N-末端信号肽、293氨基酸胞外结构域、21个氨基酸的跨膜结构域和525个氨基酸异常长的胞质尾巴构成的单程跨膜蛋白。
IL-17受体家族成员之间可以组合成不同的复合物，如IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应，IL-17RA与IL-17RB复合体介导细胞对IL-17E的反应。
IL-17与痤疮相关性的研究进展2023
IL-17与座疮相关性的研究进展2023白细胞介素17新突破。
座疮是一种发生于毛囊皮脂腺单位的慢性炎性皮肤病。
近年来座疮的发病率不断上升，发病年龄范围也越来越广。
目前认为其发病与雄激素水平、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、座疮丙酸杆菌(CUtibaCteriUm acnes,Cacnes)定植等因素有关。
大量研究发现白细胞介素17(interleu-kin-17z IL-17)参与座疮发病过程。
IL-17等Thl 7通路相关细胞因子在早期座疮病变中显著表达。
一、IL-17 概述IL-17是Thl 7细胞产生的标志性细胞因子，最早发现于1993年。
IL-17 细胞因子家族包含6种结构相似的细胞因子，即IL-17A-F ,且除了Th17 细胞外，肥大细胞、NK细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞也可以分泌IL-17o目前认为IL-17在抵抗细菌和真菌入侵，以及自身免疫性疾病、肥胖和肿瘤的发病中发挥着重要作用。
1、IL-17 结构:IL-17家族的第一位成员IL-17A最初被命名为CT-LA8 ,它与一种嗜T细胞疱疹病毒开放阅读框具有同源性，其3 '非翻译区(3 'UTR)中存在一个富含腺苗-尿昔的不稳定序列，并能诱导靶细胞分泌细胞因子。
通过对同源基因的筛选，进而发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称IL-25)和IL-17F o这些细胞因子中富含半胱氨酸结褶皱结构，类似于神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和血小板衍生生长因子(PIatelet-derived growth factor z PDGF)oIL-17的来源:研究发现朗格汉斯细胞可以处理释放到滤泡中的免疫原性 C.acnes蛋白，然后通过Toll样受体2(toll-like receptors2,TLR2)将这些抗原呈递给局部淋巴结的CD4+T细胞。
C.acnes抑制Thl细胞分化，刺激CD4+T细胞分化成Th 17细胞，分泌大量的IL-17o IL-17可以作用于角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞等。
IL17的免疫调节作用及相关临床病症
溃疡性结肠炎 ( ulcerative colitis，UC)
溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC)是一 种常见的复发性、非特异性慢性结肠炎症，病变以 局限于黏膜和黏膜下层为主要特点。
研究发现，UC 组患者血清 IL-23 和 IL-17 水 平明显高于正常，差异有显著统计学意义(P＜ 0.01) ，轻度、中度、重度 UC 患者血清 IL-23 和 IL-17 的浓度水平均呈逐渐升高趋势。说明 IL-23 和 IL-17 确实参与 UC 发生、发展过程，且可能在 UC 的发病机制中发挥积极的作用。
Th17细胞亚群的分化调节
由天然CD4+T细胞分化而来。 抗原呈递细胞（如DC）位于初始CD4+T细胞
分化途径上游： 炎症刺激环境+DC+Treg→Th17 抗原刺激信号+DC产生的IL-12→Th1 抗原刺激信号+DC产生的IL-4→Th2
Th-17细胞与CD4+CD25+Treg（调节性T细胞） 的分化相互抑制和排斥
感染发生后，天然免疫系统产生的IL-6抑制了Treg 的生成，在TGF-β协同作用下促进了Th-17的生成。
Th17与Treg可以相互转化，形成免疫网络。IL-6、 IL-23水平升高时，Treg自我分化为Th-17，IL-17 分泌释放增强，炎症反应持续存在和加重。在集体 炎症反应中，当Th17增加时常提示Treg减少。
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白细胞介素17A及其信号通路与急性呼吸窘迫综合征的研究进展
㊃综 述㊃白细胞介素17A 及其信号通路与急性呼吸窘迫综合征的研究进展卢惠丹 李鋆璐 李颖 胡春玲 徐彩玲 邢丽华郑州大学第一附属医院呼吸与危重症科450052通信作者:邢丽华,E m a i l x i n gl i h u a 95088@163 c o m ʌ摘要ɔ 白细胞介素17A (I L -17A )是T h 17细胞产生的特异性促炎性细胞因子,通过诱导产生多种细胞因子参与机体的免疫调节和炎症反应过程,在呼吸㊁免疫㊁血液等多个系统疾病及肿瘤的发生发展中发挥重要作用㊂I L -17A 及其信号通路在急性呼吸窘迫综合征发生发展过程中的作用机制是目前研究的热点,有利于为此类疾病的诊断㊁病情评估及预后评价㊂本文就I L -17A 及其信号通路与急性呼吸窘迫综合征相关的研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ 白细胞介素17;呼吸窘迫综合征,成人;炎症;免疫调节基金项目:河南省科技厅基础与前沿技术研究资助项目(142300410327);河南省医学科技攻关计划资助项目(201403060);河南省高等学校重点科研项目(19A 320015)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 06 013A d v a n c e m e n t o f i n t e r l e u k i n -17Aa n d i t s s i g n a l i n gp a t h w a y i na c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s yn d r o m e L u H u i d a n L i J u n l u L iY i n g H uC h u n l i n g X uC a i l i n g X i n g Li h u a D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e n g z h o uU n i v e r s i t y Z h e n gz h o u450052 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r X i n g L i h u a E m a i l x i n gl i h u a 95088@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ I n t e r l e u k i n I L -17Ai sac h a r a c t e r i s t i c p r o -i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s e c r e t e db yh e l p e r T c e l l T h c e l l 17 i n d u c e s d i v e r s e c y t o k i n e s t o p a r t i c i pa t e i n t h e p r o c e s s o f i mm u n o r e g u l a t i o n a n d i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e s o i t p l a y sa n i m p o r t a n t r o l e i nt h eo c c u r r e n c ea n d d e v e l o p m e n t o f m u l t i p l e s y s t e m i c d i s e a s e s a n d t u m o r s s u c h a s r e s p i r a t o r yi mm u n e a n d h e m a t o l o g i c a l s y s t e m T h e p o t e n t i a lv a l u e so f I L -17Aa n di t ss i g n a l p a t h w a y i na c u t er e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e A R D S a r e t h e h o t s p o t of c u r r e n t r e s e a r c h w h i c h i s b e n e f i c i a l i n t h e d i a gn o s i s c o n d i t i o na n d p r o g n o s i s a s s e s s m e n t T h i s r e v i e wf o c u s e so nt h e I L -17Aa n d i t ss i g n a l p a t h w a y s i n A R D SʌK e y wo r d s ɔ I n t e r l e u k i n -17 R e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e a d u l t I n f l a mm a t i o n I mm u n o m o d u l a t i o nF u n d p r o gr a m B a s i ca n d A d v a n c e d T e c h n o l o g y R e s e a r c h o f H e n a n P r o v i n c e S c i e n c ea n d T e c h n o l o g y D e p a r t m e n t 142300410327 M e d i c a lS c i e n c ea n d T e c h n o l o g y R e s e a r c h P r o j e c to f H e n a n P r o v i n c e 201403060 S c i e n t i f i c R e s e a r c h P r o j e c t o f U n i v e r s i t y of H e n a n P r o v i n c e 19A 320015D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 06 013I L -17作为辅助性T 细胞17产生的特异性的强有力的炎性细胞因子,多个研究已证实其在感染性疾病㊁自身免疫性疾病㊁肿瘤等多种疾病的发生发展中起着重要的作用㊂I L -17细胞因子家族有I L -17A~F6个成员,其中关于I L -17A 的表达分布㊁生物学特征㊁作用机制的相关研究最为广泛和深入㊂I L -17A 在A R D S 中明显的表达上升,可诱导多种炎症因子及趋化因子产生而对疾病的进展和预后有着显著的影响[1]㊂现重点对I L -17A 与A R D S 的关系的研究进展进行综述㊂1 I L -17A 的表达分布及生物学特征研究发现胞外蛋白细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原8(c y t o t o x i cT -l y m p h o c yt e -a s s o c i a t e d p r o t e i n8,C T L A -8)蛋白可激活成纤维细胞的核因子κB (n u c l e a rf a c t o r -κB ,N F -κB ),诱导I L -6分泌,并与其共同促进T 细胞增殖,㊃264㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2019,V o l .39,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.同时发现其为辅助性T细胞17(T h17)分泌的特征性细胞因子,因此被命名其为I L-17㊂先前研究认为I L-17A主要由I L-23㊁I L-1β㊁I L-6等诱导分化产生的T h17细胞分泌,随着研究的进展,逐渐发现自然杀伤细胞㊁γδT细胞及髓系细胞㊁淋巴组织诱导细胞㊁中性粒细胞及肥大细胞,以及上皮细胞和平滑肌细胞均可以在转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-β,T G F-β)㊁I L-1β㊁I L-6㊁I L-23等环境诱导下产生[2]㊂I L-17A是由4个半胱氨酸和2个丝氨酸残基组成的半胱氨酸结构,其相对分子质量约为35000,有155个氨基酸残基,编码的基因位于6p12,在C末端和四个半胱氨基酸残基组成一个不同于典型半胱氨酸的胱氨酸折叠,并通过二硫键共价形成同源或异源二聚体结合在同一受体上㊂2I L-17A信号传导通路及生物学活性目前发现,I L-17受体家族共有五个家族成员(I L-17R A-I L-17R E),I L-17R单体基序结构高度保守包括纤维粘连蛋白1(f i b r o n e c t i n1,F N1)㊁F N2和S E F I R(s i m i l a r e x p r e s s i o n t o f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r-I L-1r e c e p t o r)三个结构域,其中I L-17R A还包括T I R(T o l l-I L-1r e c e p t o r)样环形结构域(T I R-l i k e l o o p,T I L L)和C B A D[a C/ C C A A T/e n h a n c e r-b i n d i n g p r o t e i n(C/E B P)a c t i v a t i o n d o m a i n]结构域[3]㊂I L-17A受体成员之间通过组成不同的受体复合物与相应配体结合,产生下游信号传导㊂I L-17R 在造血组织及内分泌组织内均有较高水平的表达㊂I L-17A可形成同源二聚体或者与I L-17A F组成异源二聚体与靶细胞表面I L-17R A及I L-17R C组成的异源二聚体受体结合后激活多种胞内信号传导通路,目前研究发现的通路有4条:(1)与受体结合后通过S E F I R结构域募集调控蛋白核转录因子激活蛋白1(n u c l e a r f a c t o r-κ-Ba c t i v a t o r 1,A c t1),后磷酸化抑制蛋白Iκbζ(i n h i b i t o r yp r o t e i no f N F-κB),激活N F-κB经典通路,促进p65/R e l A相关基因的转录[4];(2)激活丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t o r p r o t e i n k i n a s e,MA P K)通路,提高目的基因m R N A的稳定性,诱导炎性细胞因子和趋化因子产生增多;(3)激活酪氨酸蛋白激酶(j a n u sk i n a s e s,J A K s)/转录激活因子S T A T信号途径,诱导J A K1/2/3㊁T y K2 (n o n-r e c e p t o r t y r o s i n e-p r o t e i nk i n a s e2)以及S T A T1~4的磷酸化活化[5];(4)上调C C A A T增强子结合蛋白中转录因子β和δ的基因表达,促进下游效应因子转录的发生[6]㊂在I L-17A激活N F-κB的经典通路中,A c t1可通过结合肿瘤坏死因子受体相关分子6(T N Fr e c e p t o r a s s o c i a t e d f a c t o r,T R A F6)而调节此过程,而且A c t1可直接稳定下游效应因子m R N A的表达,调节I L-17A的炎症信号[7]㊂W a n等[8]的研究发现,与多种免疫性疾病相关的m i R-30a,能够直接靶向于编码A c t1的T r a f3i p2m R N A,抑制I L-17A介导的N F-κB和MA P K的活化,减少细胞因子和趋化因子的产生,同时降低I L-17A对m R N A的稳定作用㊂I L-17A作为促炎性因子,可连接固有免疫和获得性免疫,通过与上皮细胞㊁巨噬细胞等多种靶细胞表面受体结合后,诱导产生粒细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r,G-C S F)㊁巨噬细胞炎症蛋白2 (m a c r o p h a g e i n f l a mm a t o r yp t o t e i n2,M I P-2)㊁单核细胞趋化蛋白(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n,M C P)㊁C X C类趋化因子(c h e m o k i n el i g a n d,C X C L)及基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e,MM P)㊁I L-6㊁防御素等炎症因子和趋化因子,促进多形核中性粒细胞(p o l y m o r p h o n u c l e a r n e u t r o p h i l s,P MN)和巨噬细胞募集㊁活化,起到清除致病菌作用,I L-17A还可增强上述炎症因子m R N A的稳定性,放大炎症反应[9]㊂而当I L-17A过量表达时,会出现炎症反应过度激活,从而导致类风湿关节炎㊁多发性硬化等多种自身免疫性疾病[10]㊂3I L-17A在A R D S中的作用A R D S可由重症肺炎㊁脓毒症及创伤多种原因引起,而且中枢神经系统障碍和凝血性疾病也是影响A R D S28d 死亡率的独立因素[11]㊂A R D S的主要病理特征为中性粒细胞浸润和促炎性细胞因子聚集导致的双肺炎症,表现为肺泡毛细血管严重损伤㊁肺泡通透性增加及两肺弥漫性肺水肿,肺顺应性降低㊁低氧血症[12]㊂L U N G-S A F E最新的一项关于A R D S的流行病学数据的横断面研究发现A R D S在接受机械通气的I C U患者中的患病率高达234%,病死率达475%㊂A R D S治疗费用昂贵,然而目前除保护性肺通气㊁治疗原发病及支持治疗方法外,仍缺乏针对性治疗手段㊂近期研究发现免疫调节紊乱在A R D S过程中病理性炎症反应过程中发挥重要作用㊂在A R D S早期,多形核白细胞(p o l y m o r p h o n u c l e a r,P MN)和肺泡巨噬细胞迅速募集于肺泡腔,成为抵御病原体侵袭的第一道免疫防线,然而P MN的半衰期短,在A R D S的过程中需要趋化因子等炎性因子对其进行持续招募㊂T细胞的半衰期长,可在炎性部位持续分泌促炎性因子和趋化因子等物质,T h17细胞分泌的I L-17A募集并活化P MN,而P MN则可以通过自分泌产生趋化因子形成正反馈,进而形成病理性炎症反应甚至暴发炎症风暴[13]㊂研究发现,脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)及铜绿假单胞菌诱导的A R D S模型,敲除I L-17A的小鼠与对照组相比,肺组织损伤明显减轻,肺泡灌洗液中中性粒细胞的数目减少100倍,中性粒细胞活性标志物髓化过氧化物酶(m y e l o p e r o x i d a s e,M P O)及中性粒细胞化学趋化物M I P-2水平明显降低,炎性因子I L-6的产生也显著减少[14]㊂一项回顾性研究发现,入住I C U21例创伤合并肺部并发症的患者血清和肺泡灌洗液内I L-17A均明显升高[15]㊂在A R D S患者肺泡灌洗液中发现I L-17A增加,近期在人和鼠的研究中均发现有氧运动抑制L P S诱导的肺损伤与I L-17A产生的减少相关㊂有研究发现重组人I L-17A可直接增加培养的人单层肺泡上皮细胞通透性,提示I L-17A不仅通过诱导趋化因子的分泌募集中性粒细胞在A R D S的发生发展中发挥作用,其本身作为炎性因子可直接作用于肺泡上皮细胞,而参与疾病的进展[16]㊂D i n g等[17]研究发现上调I L-17A可以加重L P S诱导的A L I,L P S诱导I L-17A㊃364㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.缺陷的小鼠A L I的能力下降,可以通过对I L-17A的管理调控L P S诱导的肺部炎症,阻断I L-17A可以有效的抑制肺部炎症减缓A L I的严重程度㊂有临床研究发现脓毒症导致的A R D S患者血浆内I L-17A水平显著增高,且7d治疗后死亡患者体内升高更为显著,表明I L-17A水平与患者的病情严重程度密切相关,而在L P S诱导的小鼠A R D S模型也发现,在炎性介质的表达增多之后,外周血及肺泡灌洗液内中性粒细胞活性持续处于增高状态,雷帕霉素可以通过上调转录活化因子3(a c t i v a t o r o ft r a n s c r i p t i o n3, S T A T3)磷酸化细胞因子信号抑制物3(s u p p r e s s o ro f c y t o k i n e s i g n a l i n g,S O C S3)和视黄酸相关的孤儿受体γt (r e t i n o i d-r e l a t e do r p h a nn u c l e a r r e c e p t o rγt,R O Rγt)核定位点阻断独立生长因子1(g r o w t hf a c t o ri n d e p e n d e n t1 t r a n s c r i p t i o n r e p r e s s o r,G f i1)的表达,抑制T h17细胞的分化,减少其促炎性因子I L-17A和I L-22的表达,从而抑制中性粒细胞聚集和活化,减轻L P S诱导的A L I[18]㊂应用I L-17A中和抗体可以减轻L P S诱导的小鼠A R D S的肺损伤,并且降低促炎性因子肿瘤坏死因子α的表达增加抑炎因子I L-10的表达,I L-17A抗体通过影响R O Rγt的表达㊁阻碍苏蛋白激酶的磷酸化而降低A R D S时的肺损伤[17]㊂4结语综上可知I L-17A与A R D S的发生发展及其严重程度密切相关,而其在临床诊断及预后评估等方面的价值还待进一步的临床研究证实㊂也有研究发现某些靶向I L-17A的药物可以有效的抑制L P S诱导的病理性炎症反应减缓A R D S病情,但目前仅停留在动物实验的阶段,用于临床治疗还待进一步研究㊂目前靶向I L-17A的单克隆抗体已用于治疗类风湿性关节炎㊁银屑病等多种自身免疫性疾病,靶向I L-17A治疗可能成为治疗A R D S的一个新方向㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 C h i z z o l i n i C D u f o u rAM B r e m b i l l aN C I s t h e r e a r o l e f o r I L-17i nt h e p a t h o g e n e s i so fs y s t e m i cs c l e r o s i s J I mm u n o lL e t t201819561-67D O I101016j i m l e t201709007 2 C h e nK K o l l s JK I n t e r l u e k i n-17A I L17A J G e n e20176148-14D O I101016j g e n e2017010163 K r s t i cJ O b r a d o v i c H K u k o l j T e t a l A n o v e r v i e w o fi n t e r l e u k i n-17A a n d i n t e r l e u k i n-17r e c e p t o r a s t r u c t u r ei n t e r a c t i o na n d s i g n a l i n g J P r o t e i nP e p tL e t t2015227570-5784S o n d e r S U S a r e t S T a n g W e t a l I L-17-i n d u c e dN F-k a p p aBa c t i v a t i o n v i a C I K S A c t1p h y s i o l o g i c s i g n i f i c a n c e a n ds i g n a l i n g m e c h a n i s m s J J B i o l C h e m 20112861512881-12890D O I101074j b c M1101995475 R a h m a n M S Y a m a s a k i A Y a n g J e ta l I L-17A i n d u c e se o t a x i n-1C C c h e m o k i n e l i g a n d11e x p r e s s i o n i n h u m a na i r w a y s m o o t h m u s c l ec e l l s r o l eo f MA P K E r k12J N Ka n d p38 p a t h w a y s J J I mm u n o l200617764064-40716S i m p s o n-A b e l s o n M R H e r n a n d e z-M i r G C h i l d s E E e ta lC C A A T E n h a n c e r-b i n d i n g p r o t e i n b e t a p r o m o t e sp a t h o g e n e s i s o fE A E J C y t o k i n e20179224-32D O I101016j c y t o2017010057 H e r j a nT H o n g L B u b e n i kJ e t a l I L-17-r e c e p t o r-a s s o c i a t e da d a p t o r A c t1d i r e c t l y s t ab i l i z e s m R N A st o m e d i a t eI L-17i n f l a mm a t o r y s i g n a l i n g J N a t I mm u n o l2018194354-365D O I1018632o n c o t a r g e t214748 W a n Q Z h o u Z D i n g S e t a l T h e m i R-30a N e g a t i v e l yR e g u l a t e s I L-17-M e d i a t e dS i g n a lT r a n s d u c t i o nb y T a r g e t i n g T r a f3i p2J JI n t e r f e r o nC y t o k 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All Rights Reserved.。
自身免疫性疾病药靶IL-17家族三部曲之基础篇
⾃⾝免疫性疾病药靶IL-17家族三部曲之基础篇“⽩细胞介素17a(lL-17a，俗称IL-17)于1993年克隆，⽽第⼀个IL-17结合受体(IL-17Ra)是在1995年由Immunex的免疫学研究⼈员发现的。
直到2005年IL-17是认为Th17细胞亚群的标志性细胞因⼦，后续的研究发现IL-17-IL-23调节轴是⾃⾝免疫性疾病的关键驱动因⼦。
除了Th17细胞，IL-17还被发现表达在CD8+ T细胞（Tc17细胞）以及天然免疫细胞γδT细胞，NK细胞，ILC3s。
因⽽充分认识IL-17的结构、功能、信号通路，对于⼀系列炎症性疾病的治疗及药物发现及其重要”01—IL-17及受体家族结构最初命名为CTLA-8的IL-17a家族的创始成员，与疱疹病毒saimiri中的⼀个开放阅读框显⽰出意外的序列同源性，但与其他已知的细胞因⼦家族没有同源性。
通过筛选同源基因，发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(现称IL-25)和IL-17F。
这些细胞因⼦采⽤⼀种不寻常的半胱氨酸结折叠结构，类似于神经⽣长因⼦(NGF)和⾎⼩板衍⽣⽣长因⼦(PDGF)，⽽与其他免疫细胞因⼦亚类不同。
同样，IL-17受体家族也有⼀个独特的受体亚类，其特征是⼀个称为“SEFIR”的共有细胞胞内结构域(SEF/IL-17受体)，它与Toll-1受体(TIR)结构域有着很远的关系。
证据表明和成纤维细胞⽣长因⼦受体(FGFR)和表⽪⽣长因⼦受体(EGFR)家族成员有物理结构和功能上的相关性。
除此之外，IL-17家族还有⼀些孤⼉受体和配体，需要继续研究和发现。
作为⼀个独特的细胞因⼦家族，IL-17受体亚单位，拥有相同的胞内结构域叫做SEFIR结构域，这与Toll-1受体和IL-1受体类似。
02—IL-17信号通路IL-17受体细胞通路，⾸先招募Act1启动，Act1也被认为是IL-17受体信号激活必需的分⼦，Act1之前被认为是b细胞激活因⼦(BＡＦＦ)和CD４０信号的负调节因⼦，Act 1具有E3泛素连接酶活性，在IL-17信号传递后，Act 1迅速招募并泛素化TNF-受体相关因⼦6(TRAF 6)，这是另⼀种E3泛素连接酶，与使⽤TRAF 6的其他受体⼀样，IL-17通过IκB激酶(IKK)激活和IκBa降解触发NF-κＢ的激活。
IL-6-Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值
IL-6-Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义及生存预测价值引言：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其高发率和低存活率对人类健康构成了巨大威胁。
肝癌的发病和发展是一个复杂的过程，涉及多种生物学活动和遗传变化的作用。
近年来的研究发现，IL-6/Stat3通路的活化和IL-17的过度表达在肝癌中发挥着重要角色。
本文将重点探讨IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达在肝癌中的病理学意义以及其在肝癌患者生存预测中的价值。
IL-6/Stat3通路在肝癌中的病理学意义：IL-6/Stat3是一条重要的信号传导通路，在肿瘤的发生和发展过程中起到了关键作用。
IL-6是一种促炎因子，可以刺激肝癌细胞分化、增殖和侵袭能力的提高。
同时，IL-6还能抑制肝癌细胞凋亡，并促进肝癌干细胞的生成和维持。
Stat3是一个介导细胞信号转导的蛋白质，IL-6的结合可以活化Stat3，并进一步促进肿瘤细胞的生长和蔓延。
研究发现，在肝癌组织中，IL-6和Stat3的表达水平明显增高，并与肿瘤的临床分期、淋巴结转移和患者预后密切相关。
因此，IL-6/Stat3通路活化在肝癌中具有重要的病理学意义。
IL-17表达在肝癌中的病理学意义：IL-17是一种重要的促炎细胞因子，它主要由Th17细胞产生，并能激活靶细胞产生多种炎症因子。
肝癌组织中IL-17的表达量较高，与肿瘤的浸润程度、血管生成和预后相关。
研究发现，IL-17可以促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，同时还能改变肿瘤微环境，促进肝癌的发展。
此外，IL-17还可以影响免疫细胞的活化和功能，抑制抗肿瘤免疫反应。
因此，IL-17的过度表达在肝癌中具有重要的病理学意义。
IL-6/Stat3通路活化和IL-17表达的生存预测价值：众所周知，肝癌的预后往往较差且难以预测。
因此，寻找新的生存预测因子对于制定有效的肝癌治疗方案具有重大意义。
IL-17的变化及意义的开题报告
哮喘儿童外周血Th17/IL-17的变化及意义的开题报告一、研究背景哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其主要病理特征是气道炎症和气流受限。
哮喘发病机制复杂，其中免疫炎症反应起着重要的作用。
自2010年一项著名的研究报道关于淋巴细胞亚群Th17在哮喘发病中的作用后，人们对该亚群的研究逐渐展开。
Th17细胞在哮喘发病中的作用主要通过其分泌的细胞因子IL-17介导，其参与哮喘的炎症反应以及气道重构等过程。
研究表明，哮喘患者外围血中IL-17水平较健康人群显著升高，同时Th17细胞的细胞因子还能诱导B细胞合成产生IgE等抗体。
因此，研究哮喘儿童外周血Th17/IL-17的变化和意义，对于阐明哮喘的病理机制和治疗措施的指导具有重要意义。
二、研究内容和目的本研究旨在探讨哮喘儿童外周血中Th17及其分泌的IL-17在哮喘中的作用，具体内容包括：1.检测哮喘患儿和健康儿童的外周血中Th17和IL-17的水平；2.分析哮喘儿童Th17/IL-17水平与哮喘的病情严重程度的相关性；3.研究Th17细胞在哮喘中参与炎症反应、气道重构及合成IgE等方面的机制；4.探讨Th17/IL-17在未来哮喘治疗中的可能应用。
三、研究方法和步骤1.实验对象：留取哮喘患儿和健康儿童的外周血样本，并进行实验室检测。
2.外周血中Th17水平的检测方法：采用荧光素酶免疫分析法（ELISPOT）或者流式细胞术检测哮喘患儿和健康儿童的外周血中Th17的分布情况。
3.外周血中IL-17水平的检测方法：采用实时荧光定量PCR法或者酶联免疫吸附测定法（ELISA）进行哮喘患儿和健康儿童的外周血中IL-17的检测。
4.数据统计和分析：采用SPSS 18.0软件对所得数据进行描述性统计和比较分析，并使用相关分析、方差分析等方法探讨哮喘患儿外周血中Th17/IL-17水平的意义。
四、预期成果本研究的预期成果包括：1.探明哮喘患儿外周血中Th17及其分泌的IL-17水平的变化；2.发现哮喘儿童Th17/IL-17水平与哮喘的病情严重程度的相关性；3.阐明Th17细胞在哮喘中参与炎症反应、气道重构及合成IgE等方面的机制；4.提出Th17/IL-17在未来哮喘治疗中的可能应用。
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之前的研究表明, TH17细胞是一群独立的CD4+T
施沛青等: IL-17的信号传导及功能研究
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图1 小鼠Th17细胞的分化 Fig.1 Differentiation of mouse Th17 cells
IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子, 而 IL-17B、IL-17C和IL-17D的功能还尚待研究。 1.2 IL-17受体家族
IL-17受 体(IL-17R)家 族 由 五 个 成 员 组 成: IL17RA~IL-17RE。所有的家族成员都是一型单次跨膜 蛋白, 具有保守结构基序, 包括一个胞外的类纤维结 合素III(fibronectin III-like)结构域和一个胞内的SEF/ IL-17R (SEFIR)结构域。IL-17受体家族成员之间可 组合为不同的受体复合物, 其中IL-17RA作为这个 家族里迄今为止最大的分子, 是至少四个配体的传 递信号的通用亚基。
IL-17RA与IL-17RC复 合 体 介 导 细 胞 对IL-17A 与IL-17F的反应[8], 但细胞对IL-17A的反应强度10倍 于其对IL-17F的反应[9]。这可能与IL17RA对IL-17A 的亲和力百倍于IL-17F相关[10], 同时, 这也可以在某 种程度上解释为什么IL-17A比IL-17F在自身免疫炎 症反应中更为关键。IL-17RA广泛表达, 特别是在造 血组织中表达水平高。尽管巨噬细胞和树突状细胞
关键词 白介素17 (IL-17); TH17细胞; 宿主防御; 自身免疫
淋巴细胞(lymphocyte)是构成机体免疫系统的 主要细胞群体, 占外周血白细胞总数的20%~45%, 成 年人体内约有1012个淋巴细胞。CD4+T细胞在特定 的细胞因子环境中被病原体激活后, 可以分化为具 有不同的生物学功能的细胞亚群以协助及动员其他 免疫细胞一起清除入侵的病原体。CD4+T细胞按其 所产生的细胞因子谱, 最初被分为TH1细胞和TH2细 胞。TH1细 胞 主 要 分 泌g干 扰 素(interferon-g, IFN-g), 胞内细菌感染时, TH1细胞优先分化并引发吞噬细 胞介导的宿主防御应答。而TH2细胞主要分泌白介 素 -4(interleukin-4, IL-4)、白介素 -13(interleukin-13, IL-13)和白介素 -25(interleukin-25, IL-25或 IL-17E)。 蠕虫感染及对环境病原菌的应答中, 主要是TH2细胞 参与, 以介导体液免疫为主。最近, 随着一类新的被 命名为TH17细胞的CD4+T细胞亚群的发现, CD4+T 细胞的细胞亚群分类随之被更新为三类。TH17细胞, 以其分泌白介素-17(interleukin-17, IL-17)而得名, 除 此之外, 它们还分泌IL-17F、IL-21和IL-22[1]。
1 IL-17与IL-17受体
1.1 IL-17细胞因子家族 1993年, Rouvier等[2]首次从激活的啮齿类T细胞
杂交瘤中克隆出 CTLA-8的 cDNA序列 , 并发现其与
国家自然科学资金(No.309源自0084, No.30871298), 中国科学院百人 计划(No.KSCX2-YW-R-146)和上海市科委(No.10JC1416600)资助项目
2000年科学家发现Borrelia burdorferi激活的抗 原递呈细胞可以诱导T细胞产生IL-17但是并不产生 IFN-g或者IL-4[15], 同年IL-23被克隆出来并发现其与 IL-12共用了一个p40亚基[16]。2003年, 科学家发现 IL-23 p19亚基敲除小鼠可以抵抗胶原蛋白诱导性关 节炎(CIA)以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的 诱导, 而传统上被认为介导TH1反应的IL-12 p35亚基 敲除小鼠却与正常小鼠一样[17,18], 这说明在这些自身 免疫疾病模型中, IL-23行使了更为重要的作用。同 年IL-23被发现可以刺激CD4+的辅助性T细胞产生IL17[19], 这样就提示了IL-17很有可能也参与了CIA和 EAE的发病。2005年, Dong[20]和Casey实验室[21]分别 发现了一群新型的辅助T细胞类群, 可以特征性的大 量分泌IL-17, 因此被命名为TH17, 并且TH17细胞在自 身免疫疾病模型的致病性也被确认[22]。 2.2 Th17细胞的分化
研究发现, IL-21、IL-1b对于TH17的分化或者维持也 行使了特定的功能[26,27](图1)。
对 应 于TH1和TH2的 特 异 性 转 录 因 子T-bet和 GATA3, TH17的 特 征 性 转 录 因 子RORgt也 被 发 现。 RORgt是1998年克隆到的RORg的一种剪切形式, 因 为该剪切形式表达在胸腺(thymus), 所以取了第一个 字母, 名为RORgt。随后的研究发现, RORgt在胸腺 CD4+CD8+T细胞中高表达, 在外周则特异表达在小 肠固有层, 可能参与了对肠道微生物的免疫反应, 非 常有意思的是, 小肠固有层的淋巴细胞特异性的表 达IL-17和RORgt, 这说明RORgt很有可能和TH17的 分化有关联。通过在小鼠中基因敲除RORgt, 发现 RORgt缺 失 后TGFb和IL-6并 不 能 诱 导 出TH17细 胞, 而且过表达RORgt可以特异性的诱导IL-17的表达而 不影响IFNg, 从而说明RORgt是控制IL-17分化的关 键转录因子。而且更为重要的是, RORgt基因敲除 小鼠中EAE病情明显减轻, 发病时间也有很长延迟, 而且体内TH17分化也受到影响。这些都说明RORgt 对于TH17的体内和体外的分化都发挥了重要作用, 并且显著控制了自身免疫疾病的发生[28]。
迄今为止, 已有六个IL-17家族成员被发现: IL17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (亦 命名为IL-25)和IL-17F[4]。IL-17是IL-17家族的原型, IL-17F与IL-17有最高的同源性(约50%), 而且其编 码 基 因 定 位 于 染 色 体 的 同 一 区 段6p12。IL-17B~E 与IL-17同源性相对较差, 只有16%~30%的同源性, 而且定位在不同的染色体上, 但这些细胞因子在人 鼠之间有很高的保守性(62%~88%)[5]。IL-17家族成 员以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能[6,7]。
在Dong和Casey实 验 室 的 研 究 中, IL-23对 于 TH17的 分 化 非 常 关 键, 但 是IL-23单 独 诱 导TH17分 化的比例并不是很高, 说明TH17的分化条件还有 待 进 一 步 优 化。2006年, Stockinger实 验 室[25]发 现, TGFb加上另外一个炎症信号可以显著驱动TH17的 分化, 而这个信号来自于LPS刺激过的DC细胞的培 养上清。经过不同的抗体阻断, 最终鉴定出上清中 的IL-6对于TH17的分化是不可或缺的, 从此确定了 TGFb加上IL-6的经典分化组合。当然, 后来进一步
树突状细胞中都有表达, 而T细胞只表达IL-17RA, 不表达IL-17RC[11]。
IL-17RA与 IL-17RB的复合体介导细胞对 IL17E/IL-25的反应 [13]。IL-17RB能结合 IL-17B与 IL17E, 它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝和 TH2 细胞。此外 , IL-17RA还能结合 IL-17RD, 但其生物 学意义还有待研究。在斑马鱼和蛙的发育过程中 , IL-17RD负调控 FGF介导的 Ras-MAPK及 PI3K信号 通路。人的 IL-17RD也能抑制 FGF依赖的 ERK激活 与 FGF依赖的增殖 , 但鼠的 IL-17RD却能结合 TAK1 激活 MAP2K4-JNK信号通路。IL-17受体家族中被 了解最少的成员是IL-17RE, 近来研究表明IL-17C可 能是它的配体[4]。
细胞亚群, 针对它从TH0细胞到TH17细胞的分化过程, 目前有两种不同的模型被提出[23,24]。一种模型认为, TH1和TH17的早期分化是重叠的, 存在一种TH1前体 或者前TH1细胞的过渡状态, 这种过渡状态的细胞同 时表达IL-12和IL-23的两种受体, 当免疫环境存在 IL-12时, 由TH0转化为TH1, 而当免疫环境存在IL-23 时, 则从TH0转化为TH17。另一种模型则认为, TH1和 TH17的分化没有任何重叠, 两者分别代表不同的谱 系。理由是IL-23不能诱导已经分化成熟的TH1分泌 IL-17, 提示TH1细胞对IL-23是不反应的。TH1细胞分 泌的IFN-g在促进TH1细胞分化的同时对TH17的分化 有明显的抑制作用。TH2细胞也有类似的现象: 其分 泌的IL-4也明显抑制TH17的分化。如果通过中和抗 体或基因敲除的方法去除环境中的IFN-g和IL-4, 则 明显有利于TH17细胞的分化。因此, 第二种模型更 被认可, 并且它可以很好地解释在EAE和CIA疾病 过程中观察到的现象, 比如缺乏TH1细胞的小鼠更易 诱导自身免疫性疾病, 很可能是因为TH17在脱离了 TH1分泌的IFN-g对其的抑制后, 更容易致病。
2 IL-17的细胞来源
2.1 TH17细胞的发现 1986年, Mosmann等[14]根据激活和分化以及分
泌的细胞因子的不同, 将辅助性T细胞分为TH1和 TH2两群细胞。TH1细胞产生大量的g-干扰素(IFN-g), 可以介导迟发型过敏性反应，激活巨噬细胞, 还对 宿主抵御胞内病原感染具有重要作用; TH2细胞产生 大量白介素-4 (IL-4), 在介导IgE产生、将嗜酸性细 胞招募到炎症部位以及清除寄生虫感染等过程中行 使了重要作用。
IL-17的信号传导及功能研究
施沛青 朱 书 钱友存*
(中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所, 上海 200025)