对新药非临床安全性研究评价的一些考虑
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健
中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。
联系电话:(010)68585566-531,E m ai:l tl_p @j sina .co m 。
新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。
药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。
非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。
任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。
作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。
[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑
发布日期20111101栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题关于改变制剂处方或变更药物给药途径的新药非临床安全性评价考虑作者王海学郑杰民尹丽莉闫莉萍王庆利部门药理毒理学部正文内容新药批准上市后可能会因为工艺放大、临床应用存在某些局限性等问题而变更其制剂处方.或者变更为未批准的新给药途径。
国内《药品注册管理办法》附件2中的化学药品注册2类新药、某些注册5类特殊制剂就属于这种情况。
考虑到该类新药与原来处方制剂比较可能会带来药效学和毒理学特性的较大变化.通常需进行系统的临床前药理毒理研究和评价。
就非临床安全性研究而言.该类新药可能需首先关注新制剂与原处方制剂相比的药代动力学变化.然后再考虑开展合适的毒理学研究和评价。
本文主旨介绍了美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则.以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织.以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂.以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然该指导原则不代表新剂型药物.但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息.这些非临床信息可以直接提供.或者通过对非临床信息综述来提供.或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。
该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方.并不适用于辅料的安全性评价。
2. 背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径.并反映拟定用药期限。
对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考
[基金项目]: “十一五”国家科技支撑计划项目(2006BA I 21B10)。
[作者简介]: 张晓东,男,医学硕士,主管药师,主要从事药品技术审评工作。
联系电话:(010)685855662432,E 2mail:zhangxd@cde .org .cn 。
・新药申报与审评技术・对当前中药复方制剂非临床安全性评价的若干思考张晓东,韩 玲,朱飞鹏(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 从技术评价的角度,对当前中药复方新药非临床安全性研究和评价中面临的一些问题以及相关研究和评价思路的调整情况进行了分析。
[关键词]中药复方;新药;非临床安全性;评价[中图分类号]R95;R289.1 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2009)14-1294-04Con si dera ti on s for curren t eva lua ti on for noncli n i ca l s afety of co m pound prepara ti on s fro m trad iti ona l Ch i n ese m ed i c i n eZHANG Xiao 2dong,HAN L ing,Z HU Fei 2peng(Center for D rug Evaluation,SFDA,B eijing 100038,China )[Abstract] I n this paper,we analyzed the p r oble m s in current evaluati on f or nonclinical safety research of compound p reparati ons fr o m traditi onal Chinese medicine (T C M ),and discussed current regulat ory pectives on nonclinical safety evaluati on for T C M co mpound p reparati ons .[Key words] traditi onal Chinese medicine;compound p reparati on;w drug;nonclinical safety;evalua 2ti on 按现行《药品注册管理办法》,中药复方制剂属于中药、天然药物注册分类的611类,是中药、天然药物新药的重要类别,也是各注册分类中情况较为复杂、申报品种数量较多的一类。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
附件3：新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性，而是阐述了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）当前对新药用辅料开发的一些考虑，但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中，“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分，需要注意的是：1）尽管它们可能会改善药物输送，如增强药用成分的吸收或者控制释放，但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用；2）根据现有的安全性数据，尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中，“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质，但不包括工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久，伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明，不是所有的辅料都是惰性物质，一些辅料具有潜在的毒性，一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估，建立这些物质可容许的安全限度非常重要，这个过程需要评价整个安全性数据库，应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1）申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发，可在安全性试验中增加辅料给药组，以提高辅料的开发效率。
2）一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据，而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料，也可不需要进行完整组合的毒理学评价，如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况，或者作为食品添加剂使用的情况（GRAS，Generally recognized as safe）。
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点审评五部国家食品药品监督管理局药品审评中心【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。
在我国新药的开发过程中，新辅料已有出现，在评价工作中也遇到了申报单位就相关问题的咨询，而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。
在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，是我国研发与评价的一个空白。
FDA已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积累了一些经验。
本文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累经验，为将来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料；非临床安全性1 前言本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物中使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证实安全。
新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。
本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不适用于生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。
2 总体考虑辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。
新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。
例如，新药开发的同时，在所有动物试验中增加辅料组，同时开发新辅料。
一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
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发布日期20110408
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题对新药非临床安全性研究评价的一些考虑
作者王庆利
部门药理毒理学部
正文内容CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
1、中药、化药非临床安全性评价
从安全性研究评价技术方面看，除在受试物上存在不同外，中药、化药没有实质性差异，研究评价的基本思路和技术要求应统一。
在研究技术指导原则方面也没有必要分别制定，如生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究技术指导原则，对中药和化药均适用。
对于前期分别制定的指导原则，如一般药理学、急性毒性试验、长期毒性试验、刺激性试验等，将适时启动修订合并工作。
2、毒代动力学研究
毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，在发达国家早已成为安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。
对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的价值：1）描述毒性
试验中药物全身暴露量和剂量与时间的关系。
2）描述重复给药的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响，如药物代谢酶的诱导或抑制等。
3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。
4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。
5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。
当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件。
《药品注册管理办法》已明确规定，属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。
应当明确的是，创新性药物通常需要进行两种动物种属的重复给药毒性试验以全面可能存在的安全性问题，如大鼠和犬，均应进行伴行毒代动力学研究，大鼠试验中可能需要设立卫星组。
在目前的评价中发现对这一规定的执行出现偏离，有些仅在大动物重复给药毒性试验中伴行毒代动力学试验，已严重影响到后续的评价工作，延误了新药向临床的推进。
值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。
单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持，有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。
3、非临床药代动力学研究
临床前代谢研究可为安全性评价等提供重要支持性信息。
通过体外同工酶代谢研究可以帮助选择非临床安全性研究的合理动物种属，如一
种化合物体外代谢显示犬与人的代谢产物在种类和量上存在明显差异，则提示犬可能不是该化合物相关动物种属，在犬中进行的安全性试验对人体的提示意义可能较小。
FDA已经发布了指导原则要求尽早进行人体与动物代谢差异研究，我们计划在非临床药代动力学研究技术指导原则的修订中增加强化上述内容。
组织分布研究是解释分析化合物有效性和毒性的重要手段，其中放射性标记是组织分布研究常用的、有效的方法，应视化合物代谢、物料平衡等信息开展放射性标记的组织分布研究。
在发达国家，动物全身放射性自显影技术已经成为动态组织分布研究的常规手段，我国也开始有类似技术出现。
4、致癌性研究
根据药品注册管理办法的相关规定，对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物等，均应提供致癌性试验或文献资料以提示人体长期用药的致癌性风险。
致癌性试验通常在临床研究期间考虑进行，在提交上市申请时一并提供。
5、说明书药理毒理部分
现行药品说明书【药理毒理】项包括药理作用和毒理研究两部分。
药理作用部分采取“严进”措施。
一个化合物可能具有多个方面的药理作用，但针对具体的适应症可能仅涉及其中部分药理作用，此时，应仅纳入与适应症相关的部分，不扩大不误导，选择有依据。
但如果其他药理作用与其不良反应相关时，也应纳入，并说明与不良反应的相关性。
毒理研究部分采取“宽进”措施，只要是不能或目前难以用人体试验体现的非临床毒性研究结果都应收入，如遗传毒性、生殖毒性、致癌性等。
特别值得注意的是，有些进口药物，可能在多个国家上市，毒理研究部分应纳入尽量多的信息，而不管当前是从哪个国家申请进口的。
通常认为，FDA批准的说明书中安全性信息最为丰富。
6、安全性研究评价策略
安全性评价是以问题为基础的综合评估（Question-based review），而安全性研究也一定是以临床研究目的为基础的全面考察。
非临床研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务的，而非作业式的盲目研究，应针对临床研究需要达到的目的分阶段展开，逐渐化解风险。