肿瘤及其标志物

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（一）甲胎蛋白（α-fetoportein，AFP）
是胎儿血中的主要蛋白质成分， 主要由胚胎期 的肝细胞和卵黄囊产生
生 化 特 性
妊娠6周开始合成；12～14周合成达高 峰（血清浓度为1～3g/L）；出生后下降，出 生时的脐带血含量约10～100mg/L，一年后 约为 5.8μg/L MW：70KD，由590氨基酸组成，含糖量 为4%，糖链主要由甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡 萄糖和唾液酸组成的寡糖。 糖链结构不同的 AFP称 AFP分子的异质体 18
放射线
5
细胞癌变的分子学基础：
癌基因与抑癌基因其结构或表达异常 细胞增殖生长调节系统： 癌基因（正调节） （促进增殖，抑制分化和凋亡） （通过表达产物-----生长因子发挥作用） 抑癌基因（负调节） （抑制增殖，促进分化、成熟、衰老， 最后凋亡）
当多个癌基因异常激活时或当抑癌基因缺 失、突变或基因产物失活时可引起细胞癌变。
第二，发现肿瘤的基因标志， 1976年Bishop和 Varmug等发现癌基因与肿瘤的发生关系，是使肿瘤标 志的研究从分子水平提高到基 因水平 第三，肿瘤标志的检测技术的灵敏度和特异性大 为提高。免疫定量技术由半定量或灵敏度较低的过渡 到高灵敏度并能准确定量的放射免疫测定或酶联免疫 吸附测定单克隆抗体技术的广泛应用
包括脑瘤及其它罕见的癌症，约占恶性肿瘤的4%左右。 4
恶性肿瘤的发生的机制
肿瘤是一种基因疾病，其发生是一个多因素、多阶段、 多基因参与的复杂过程。
癌 变 正常细胞 癌变细胞 细胞生物大分子
外 因 通 过 内 因 起 作 用
引 起 细 胞 癌 变
（DNA、RNA、蛋白质）
结构与功能异常
化学致癌剂 环境因素 致癌病毒
临 床 应 用
标志物；（ 以血清含量>400μg/L作为诊断阈值）
肝癌普查 （但需注意AFP阴性不能排除HCC ） ⑵ 判断分化程度； ⑶ 用于病情监测、预后判断；AFP含量与肿瘤
2.AFP与生殖细胞瘤
临 床 应 用
AFP与HCG同时检测有利于生殖 细胞瘤的分 型和分期 AFP 睾丸癌 卵巢癌 绒毛膜上皮细胞癌 + + + HCG +
③病情、疗效监测和预后判断；
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（二）神经元特异性烯醇化酶
(neuron specific enolase,NSE)
是烯醇化酶的一种同工酶有5种形式， 生 即αα、ββ、γγ、αβ、 αγ。二聚体是该酶 化 的活性形
特
α亚基主要存在于肝、肾等组织；
性
β亚基主要存在于骨骼肌和心肌组织中；
γ亚基组成的同工酶γγ和αγ存在于神 经 元和神经内分泌组织中，故称为NSE。
性
4、血中总的PSA(t-PSA)包括两种形式，
游离型 （f-PSA） 结合型（cPSA ） 20% 80%， 26
PSA-ACT （α1抗胰蛋白酶）复合物cPSA
形式
α2巨球蛋白（α2MG）结合的复合物
目前可以测定的是：
f-PSA
ACT-cPSA
t-PSA=（f-PSA+ACT-cPSA）
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PSA是前列腺癌的特异性标志物
相关肿瘤
肝 肝 骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等 胰腺等 前列腺、小细胞肺癌、乳腺、结肠、卵巢 肝 肝、淋巴瘤、白血病 小细胞肺癌、神母细胞瘤、类癌、黑色素瘤
5`-核苷酸酶（5`Nucleotidase）
酸性磷酸酶（ACP） α -L-岩藻糖苷酶（AFU）
肝
前列腺 肝
芳香硫酸酯酶
结肠、乳腺
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异常血清酶名称
6
正常肠上皮细胞
癌基因的激活
抑癌基因的丢失
K-ras的突变
腺瘤
Ⅰ级
Ⅱ级
遗传型AFP突变
FAP丢失 基因丢失 P53基因丢失（占70%）
或息肉
Ⅲ级
一部分人直接有 息肉转变成癌 C-myc的过量表达 P53基因突变使细胞增 殖加速，若同时其等位 转移 大肠癌
人大肠癌癌变的分子机理 7
细胞癌变的免疫监视学说
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NSE是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标志物。
临
NSE对小细胞肺癌敏感度为80%，特异性为 80%～90%， 应用于疗效观察、预报复发及 预后判断
NSE对儿童型的神经母细胞阳性率为90% NSE水平升高还可见于某些神经内分泌肿 瘤如嗜铬细胞瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤， 甲状腺髓样瘤等。
床 应
用
30
（三）α-L岩藻糖苷酶（AFU） 生
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肿瘤标志物的分类
按肿瘤标志物本身的化学特性可分为以下7类： ①肿瘤胚胎性抗原标志物； ②酶类标志物；
③糖类标志物；
④激素类标志物； ⑤微球蛋白类标志物； ⑥基因类标志物； ⑦其它类标志物。 15
肿瘤标志物 检测及临床应用
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一、肿瘤胚胎性抗原标志物
肿瘤胚胎性抗原是指癌瘤细胞重 新表达某些在胚胎细胞才有的而在成 人后逐渐下降、消失的蛋白质成分 最常见的是 AFP CEA
良性疾病如吸烟者、酒精性肝硬化、肺气肿、 结肠息肉、非特异性结肠炎、胰腺炎、良性乳 腺疾病等也可引起CEA的上升
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二、酶类肿瘤标志物
恶性肿瘤患者酶活力改变原因：
①肿瘤细胞恶变时引起基因表达的改变，肿瘤细胞 产生异常含量的酶；
②肿瘤细胞的破坏或通透性增加，导致细胞内酶释 放入血； ③肿瘤特异的生长方式及代谢改变而导致酶的异常 尤其是同工酶谱的改变；
④肿瘤组织压迫管腔使某些酶返流入血；
⑤肿瘤的存在或转移机体某些组织诱导并生成大量 的酶。 25
（一）前列腺特异性抗原 （prostate specific antigen, PSA）
1、PAS是一种由前列腺上皮细胞分泌的单链糖蛋
生 化 特
白 2、具有酶活性，与精液液化有关。 3、基因结构分析表明，PSA与激肽释放酶KLK1 和 KLK2高度同源，
化 特
AFU存在于多种细胞的溶酶体及体液 中，为一种酸性糖蛋白，是水解糖蛋白或 糖脂中α-L岩藻糖苷键的酶，参与糖脂、 糖蛋白、糖的代谢
性
1、主要用于遗传性AFU缺乏引起的岩 藻糖贮 积病的诊断 2、又可作为原发性肝癌又一敏感、特 异的新标 志物。
临 床 意 义
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异常血清酶名称
乙醇脱氢酶（Alcoholdehydrogenase） 醛缩酶（Aldolase） 碱性磷酸酶（ALP） 淀粉酶（Amylase） 肌酸激酶（CK BB） γ -谷氨酰转肽酶（γ -GT） 乳酸脱氢酶（LD） 神经元特异性烯醇化酶（NSE）
①前列腺癌的筛查和早期诊断； 一般以4.0μg/L作为参考值的上限， t- PSA >4 μg/L判断为阳性
临 床 应 用
②应用血清中的f-PSA/t-PSA比值 来鉴别良、恶性前列腺肿瘤； f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前 列腺肥大和前列腺癌的鉴别要点， 比值<0.15时前列腺癌的可能性大， f-PSA/t-PSA比值>0.25,提示前列腺 肥大 ；
半乳糖转移酶（Galactosyltransferase） 丙酮酸激酶（Pyruvate Kinase） 胸腺苷激酶（Terminal deoxytransferase） 亮氨酸氨基肽酶（Leucine aminopeptidase） 核糖核酸酶（Ribonuclease）
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理想的肿瘤标志物条件
①特异性高 ； ②灵敏度高 ； ③器官特异性，可对肿瘤进行定位； ④肿瘤标志物浓度变化与肿瘤的大小、生长、 消退、转移、恶性程度有直接的定性或定量的比 例关系 ；
⑤易检测出，取材方便，检出方法简单灵敏。
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肿瘤标志物的研究概况
肿瘤标志物的发展历史大体
分为4个阶段：
① 1846年—1928年，本周氏蛋白的发 现（第1个发现的肿瘤标志 物，现已被确认 为 多发性骨髓瘤的标志）；
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恶性肿瘤的分类
①癌症（Carcinoma） 起源于上皮细胞，约占恶性肿瘤的85%； ②恶性肉瘤（Sarcoma）: 起源于组织细胞，如肌肉组织、骨骼及脂巴瘤和白血病（Lymphoma and Leukemia）: 起源于白细胞的产生组织，如骨髓、淋巴腺等，可 发生于各年龄段，约占恶性肿瘤的5%左右； ④其它恶性肿瘤：
肿瘤及其标志物
曾玲莉
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恶性肿瘤发生与分类
定义
肿瘤（tumor）又称新生物（neoplasma）， 是机体在各种致瘤因素的作用下，组织和细胞在基 因水平上失去了对其生长的正常调控，导致的异常 生长和分化。 即指失去了正常生物调控的异常生长、分化的 细胞和组织。
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特点：
细胞增殖、分化异常出现恶性生长；失去细胞 与细胞间及细胞与组织间的正常联系，侵袭周围正 常组织并发生转移 根据肿瘤的生物学行为和临床表现可分为： 良性肿瘤：局部膨胀性生长，速度比较缓慢； 常 有 较 完 整 的 包 膜 ； 压迫邻近组织器官，但不侵蚀破坏 不向远处转移，危害性较小。 恶性肿瘤：表现为细胞的无休止和无序的分裂， 有侵袭性（向周围组织侵润）和转移 性， 危害性大
畸胎瘤
+
+
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（二）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA） 生 化 特
1、于结肠癌的提取物中发现，因此抗原也出 现在胚 胎细胞上，故称癌胚抗原。 2、CEA是一种结构复杂的可溶性酸性糖蛋白， 含糖量约为45%～55%； CEA属细胞表面糖蛋白家族，不规则地分布 于细胞表面，易被细胞分泌或脱落至血液或其它体 液中； 电泳位置于β-球蛋白的位置；有5种互相不重叠的 抗原决定族，分别命名为Gold1～5，其中1～3有很 高的特异性，4～5有交叉反应 21
1、机体免疫活化性细胞（T细胞、 NK细胞、K细胞和巨噬细胞等）有识别 肿瘤细胞的作用，在早期杀灭异常细胞， 当机体免疫功能低下或受抑制时，肿瘤 的发生率高。