白介素IL信转导及其通路研究概述
IL-10受体及其信号转导研究进展
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表 面 Ｉ一 ０ １ Ｉ一 ０ ２ 互作 用并主要 通过激活 ＩＫ Ｓ Ａ Ｌ １Ｒ 和 Ｌ １Ｒ 相 Ａ — Ｔ Ｔ通路发挥 生物学作用。Ｉ一 Ｏ Ｌ １ 生物 学活性都是 通过 Ｉ一 ０ Ｌ １ 与靶 细
胞膜上受体特异性结合而实现 的。
【 关键词 】 Ｉ一 ０ Ｌ １ Ｌ １；Ｉ一 ０受体 ；信号转导 ；生物 学效应
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白介素IL信转导及其通路研究概述
白介素I L信转导及其通路研究概述Coca-cola standardization office【ZZ5AB-ZZSYT-ZZ2C-ZZ682T-ZZT18】白介素IL-6信号转导及其通路研究概述细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。
1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。
IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。
白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。
IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。
IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。
gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。
白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。
白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。
在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。
在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。
白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。
IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。
有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。
响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STAT依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。
IL-6STAT3信号传导通路及其在肿瘤靶向治疗的研究进展
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IL-6/STAT3信号传导通路及其在肿瘤靶向治疗的研究进展
作者：赵璐
来源：《中外医学研究》2012年第14期
赵璐①
【摘要】白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)与肿瘤患者的分期、预后、转归有关，IL-6
主要通过介导信号转换和转录激活因子3(STAT3)信号传导通路(IL-6/STAT3信号传导通路)来调节肿瘤细胞的增殖和分化。
信号转导及转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)在STATs家族中具有十分重要的作用，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等密切相关，在多种肿瘤细胞中持续激活并过度表达，已成为肿瘤治疗的热点靶分子之一。
因此阻断IL-6/STAT3信号传导通路，对肿瘤具有积极的潜在治疗意义，本文将综述以该通路为靶向治疗的肿瘤治疗进展。
【关键词】白细胞介素6；STAT3转录因子；信号传导；肿瘤。
白介素12的启动信号通路
白介素12的启动信号通路
白介素12（IL-12）的启动信号通路主要涉及到白介素12受体（IL-12R）和一系列的信号转导蛋白。
当IL-12与其受体结合后，可以激活T细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）中的Janus激酶（JAK）和信号转导及转录激活蛋白（STAT）通路。
首先，IL-12R由β1和β2亚基组成，属于gp130细胞因子受体超家族。
当IL-12与IL-12R结合后，IL-12Rβ1与酪氨酸激酶2（Tyk2）结合，而IL-12Rβ2与Janus Kinase 2（JAK2）结合。
然后，Tyk2和JAK2在信号转导器和转录激活剂4（STAT4）上磷酸化酪氨酸残基。
磷酸化的STAT4形成二聚体并进入细胞核，与IFNγ启动子结合。
同时，Jun癌基因（c-Jun）也通过STAT4被募集到IFNγ启动子中，增强IFNγ转录和Th1分化。
此外，IL-12R介导的信号通路还与IFN-γ相关的自身免疫性炎症性疾病，如胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）和结肠炎等密切相关。
如需获取更详细的介绍，可以查阅医学生化领域相关教材，或者请教该领域的专家以获得准确、全面的解答。
白介素与肿瘤坏死因子
白介素与肿瘤坏死因子白介素（Interleukin, IL）与肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）是免疫系统中重要的细胞因子，它们在调节机体免疫反应、炎症反应以及肿瘤发生发展等方面发挥着重要作用。
本文将探讨白介素和肿瘤坏死因子的基本概念、作用机制以及临床应用等方面。
1. 白介素的概念和作用机制白介素是一类由免疫细胞产生的蛋白质分子，主要参与调节免疫系统的功能。
它们通过与特定的细胞表面受体结合，并激活一系列的信号转导通路，从而影响细胞的增殖、分化、分泌和活化等过程。
白介素的命名通常以IL-1、IL-2、IL-6等来表示，其中IL-1家族的成员主要参与炎症反应的调节，而IL-2和IL-6则在免疫应答和细胞增殖中发挥重要作用。
2. 肿瘤坏死因子的概念和作用机制肿瘤坏死因子是一类由活化的免疫细胞产生的细胞因子，其主要功能是调控炎症反应和控制细胞生长。
TNF的两个主要亚型是TNF-α和TNF-β，前者主要与炎症反应相关，而后者对细胞增殖具有重要作用。
TNF与细胞表面受体结合后，会激活一系列的信号传导途径，例如NF-κB通路，进而介导炎症反应和细胞凋亡等生理过程。
3. 白介素与肿瘤坏死因子在免疫调节中的相互作用白介素和肿瘤坏死因子在免疫调节中相互作用密切。
一方面，白介素可促进肿瘤坏死因子的产生和释放，进而参与调节炎症反应和细胞凋亡。
另一方面，肿瘤坏死因子也能够促进白介素的产生，并调节免疫细胞的生物学功能。
通过相互作用，它们共同调控免疫系统的平衡，对机体的免疫反应进行调节和控制。
4. 白介素与肿瘤坏死因子在肿瘤发生发展中的作用白介素和肿瘤坏死因子在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。
一方面，它们参与调节肿瘤免疫微环境，促进机体对肿瘤的免疫反应。
另一方面，白介素和肿瘤坏死因子也可促进肿瘤的生长和扩散，从而对肿瘤的发展产生积极影响。
深入了解它们在肿瘤发生发展中的作用机制，有助于寻找肿瘤治疗的新靶点，提高肿瘤治疗的效果。
白细胞介素-2（Interleukin-2）的信号通路及调节
⽩细胞介素-2（Interleukin-2）的信号通路及调节每⽇⽣物评论资讯/技术/知识/智慧关于IL-2⽩细胞介素-2（IL-2）是⼀种⽩细胞介素，是免疫系统中⼀种细胞因⼦信号分⼦。
它是⼀种分⼦量⼤⼩为15.5-16kDa的蛋⽩质，可调节负责免疫的⽩细胞（⽩细胞，通常是淋巴细胞）的活性。
IL-2是⾝体对微⽣物感染的⾃然反应，以及区分外来“⾮⾃我”和“⾃我”的⼀部分。
IL-2通过与淋巴细胞表达的IL-2受体结合介导其作⽤。
IL-2的主要来源是活化的CD4 + T细胞，活化的CD8 + T细胞，NK细胞，树突细胞和巨噬细胞。
IL-2受体IL-2是细胞因⼦家族的成员，其每个成员具有四个α螺旋束，该家族还包括IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21。
IL-2通过IL-2受体发出信号，IL-2受体是由三条链组成的复合物，α链（CD25），β链（CD122）和γ链（CD132），γ链由所有家族成员共享。
IL-2受体（IL-2R）α亚基以低亲和⼒（Kd~10-8M）结合IL-2。
单独的IL-2和CD25的相互作⽤不会因为其细胞内链短⽽导致信号转导，但具有（当与β和γ亚基结合时）将IL-2R亲和⼒增加100倍的能⼒。
IL-2R的β和γ亚基的异⼆聚化对于T细胞中的信号传导是必需的。
IL-2可以通过中间亲和⼒⼆聚体CD122/CD132 IL-2R（Kd~10-9M）或⾼亲和⼒三聚体CD25/CD122/CD132 IL-2R（Kd~10-11M）发信号。
⼆聚体IL-2R表达通过记忆CD8 + T细胞和NK细胞，⽽三聚体IL-2R⾼⽔平表达则通过调节性T细胞和活化的T细胞。
IL-2信号通路和调节由于IL-2信号可以通过3种不同的信号通路（JAK-STAT，PI3K/Akt/mTOR和MAPK/ERK通路）转导，因此IL-2的多效性得以实现。
IL-2与其受体结合后，CD122和CD132的细胞质结构域异⼆聚体化，导致Janus激酶JAK1和JAK3的激活，随后使得CD122上的T338磷酸化。
免疫系统中信号转导通路与细胞因子交互作用机制解析
免疫系统中信号转导通路与细胞因子交互作用机制解析引言：免疫系统是人体内一种复杂且精确的防御系统，它能够识别并排除外来的病原体，同时保护人体免受感染和疾病的侵害。
免疫系统的正常功能依赖于信号转导通路和细胞因子的交互作用机制。
在本文中，我们将探讨免疫系统中信号转导通路与细胞因子的相互作用机制，以及其在维持免疫平衡和抗病毒反应中的作用。
一、信号转导通路的概述信号转导通路是一系列的分子事件，它们将外界信号转化为细胞内信号，并最终调控细胞的生物学功能。
免疫系统中的信号转导通路可以被分为两类：细胞表面受体介导的信号转导通路和细胞内受体介导的信号转导通路。
1. 细胞表面受体介导的信号转导通路细胞表面的受体负责识别外界的信号，如病原体的表面分子。
正常情况下，这些受体通过与其配体结合来激活信号转导通路，促使免疫细胞发挥其功能。
免疫系统中典型的细胞表面受体包括T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）等。
这些受体介导的信号转导通路可以通过激活蛋白激酶、次级信号分子和转录因子等分子事件来调节免疫反应。
2. 细胞内受体介导的信号转导通路细胞内受体主要存在于免疫细胞的胞浆或细胞核中，它们可以被病原体或外界因子直接识别和结合。
细胞内受体的激活会引发一系列信号转导通路的级联反应，进而调节免疫细胞的基因表达和功能。
免疫系统中典型的细胞内受体包括Toll样受体（TLR）、RIG-I样受体（RLR）等。
这些受体介导的信号转导通路主要通过激活转录因子如NF-κB、STAT等来调控炎症反应和抗病毒反应。
二、细胞因子的概述细胞因子是一类分泌性的小分子或蛋白质，在免疫系统中起着重要的调控作用。
细胞因子可以通过自分泌或细胞间的相互作用传递信号，进而调节免疫细胞的功能。
根据其作用的方式不同，细胞因子可以被分为炎症因子、生长因子、淋巴因子等多个类别。
1. 炎症因子炎症因子是一类由免疫细胞产生的细胞因子，其在炎症反应中起到重要的调节作用。
炎症因子可以激活免疫细胞，促使其释放更多的炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）等。
白细胞介素通路和T细胞受体信号转导的调控机制
白细胞介素通路和T细胞受体信号转导的调控机制白细胞介素（IL）通路和T细胞受体（TCR）信号转导对于细胞的活动至关重要。
这两个信号通路主要调节着免疫系统的正常功能，而其异常恶化则会引起多种疾病。
在本文中，我们将探讨这两个信号通路的基本机制和调控方法。
白细胞介素通路IL是一组细胞因子，由许多不同类型的细胞产生。
它们在身体中扮演了多种生理和病理作用。
IL通路是免疫细胞与外部环境之间的桥梁，其能够刺激不同种类的白细胞，并调节抗病毒、抗细菌和抗肿瘤的反应。
IL通路的信号传导主要通过JAK-STAT通路实现。
当IL的受体结合对应的配体时，受体的跨膜区域会激活细胞内JAK蛋白激酶。
这两种酶会相互激活并进行磷酸化，导致STAT蛋白激活。
激活的STAT蛋白会被磷酸化，并迁移到细胞核内，转录相关基因，从而调节细胞增殖、分化和功能。
尽管JAK-STAT是IL通路的主要信号传导机制，但该通路的许多组分也可以通过与其他信号通路的交互作用来增强其效果。
如NF-κB和MAPKs等多种信号通路都与IL通路产生交互作用。
T细胞受体信号转导TCR是T细胞所表达的特异性抗原受体，它通过识别单一特异性的抗原与抗原呈递细胞表面的唯一受体MHC相结合，激活T细胞并诱导T细胞的分化和增殖。
这种受体激活的过程，需要复杂的信号转导通路来帮助递送信息和调节反应。
TCR信号传导主要通过酪氨酸激酶来实现。
当TCR受体与特异性抗原结合时，受体跨膜区域的ITAM序列会被泛素化，从而招募并激活Lck和Zap70这两种酪氨酸激酶。
Lck激活后磷酸化Zap70，从而引起多种下游信号传导途径的激活。
TCR通过多种信号分子，例如LAT、Sos和Vav等，调节了许多关键分子，如PLCγ、Ras、Raf、ERK、JNK和TXNIP等的活化。
这些分子的呈现和功能被认为是TCR信号传导中发挥重要作用的基础。
调控机制IL和TCR信号传导在正常细胞和许多疾病中发挥着关键作用，因此它们的调控机制异常会在不同疾病中引起显著的影响。
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白介素IL-6信号转导及其通路研究概述
细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。
1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。
IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。
白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。
IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。
IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R（80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。
gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。
白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。
白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R（sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。
在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。
在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。
白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。
IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。
有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。
响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STA T依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。
IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。
白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6与受体复合物结合后，激活JAK1。
JAK1磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子，SOCS3反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。
SHP2连接到MAPK级联，使Gab1磷酸化，磷酸化的Gab1转移到质膜上，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。
Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活Y AP。
白介素IL-6信号转导第一步：激活JAK。
大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。
白介素IL-6胞内信号转导首先激活Janus激酶（JAK），开启酶促反应。
通过JAK N末端的同源结构域内（JH）
JH7-JH5的FERM-结构域介导，与gp130相互作用。
在受体位点，分别含有富含脯氨酸基序和疏水基序的膜近端box1和box2区域，有助于JAK和gp130的相互作用。
IL-6与受体的结合后，JAK通过自磷酸化激活，主要在激酶的C-末端JH1-结构域内的激活环的双酪氨酸基序上。
附近定位的所谓的假激酶结构域JH2不会发挥酶活性，但对JH1具有调节和抑制作用。
白介素IL-6激活Src家族激酶。
IL-6信号转导过程中除了激活JAK激酶外，还可以激活Src家族激酶。
关于Src激酶的功能首先是在对白血病抑制因子（LIF）信号转导的研究发现的。
Src家族激酶Hck与未分化的胚胎干细胞（ES）细胞中的LIF反应，并与gp130相互作用。
在多发性骨髓瘤细胞中也证实了Src家族激酶与gp130的相互作用。
IL-6诱导Hck和Lyn，与gp130相互作用，Src 激酶（HcK，Lyn，Fyn）的随后激活。
Hck有助于IL-6信号传导和IL-6依赖性增殖。
此外，Hck响应于IL-6介导多位点对接蛋白Gab1的酪氨酸磷酸化。
由于Hck主要在造血细胞中表达，因此在非造血细胞中，其他Src激酶是否在IL-6信号传导中占据了Hck的功能，这一点尚待阐明。
Src激酶Btk和Tec也参与造血，发现与gp130相互作用。
白介素IL-6激活STAT分子。
活化的JAK激酶磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸基序。
募集到gp130的最突出的蛋白质是信号转导和转录激活因子（STA T）STAT3和（在一定程度上）STA T1的转录因子。
典型的JAK-STAT信号通路，STAT1或STAT3单体与酪氨酸基序结合，STA T因子的酪氨酸磷酸化，酪氨酸磷酸化的STA T1和/或STA T3形成同源二聚体或异源二聚体，随后将STAT 二聚体转运入细胞核，在核中，STA T二聚体结合IL-6诱导型基因启动子的增强子元件。
白介素IL-6激活独立的STAT3信号通路。
除STAT之外，IL-6还激活MAPK级联和PI3K信号通路。
STA T3和MAPK激活之间的平衡对于生物体的体内平衡和细胞增殖至关重要。
这种平衡由gp130的细胞质酪氨酸基序调节。
这种受体基序消除酪氨酸磷酸化，增加IL-6依赖性STAT3活化，降低MAPK激活，导致胃腺瘤、自身免疫性关节炎和增强的Th1细胞因子表达。
反之，酪氨酸磷酸化会限制STA T3激活，促进MAPK激活，导致急性期基因表达降低和Th2细胞因子表达增加。
最后，两种途径的阻断都会引起急性期反应和血小板减少，而STA T3和MAPK的激活与脾肿大和血小板增多症有关。
白介素IL-6信号转导的反向调节。
IL-6信号转导通过gp130细胞质部分内的酪氨酸基序759的磷酸化来负调节，可以结合
两种蛋白质SHP2和SOCS3，并独立地起作用以抑制JAK-STAT信号传导。
而磷酸酶SHP2通过去磷酸化磷酸酪氨酸基序使信号成分失活，JAK抑制剂SOCS3干扰受体活化。
SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在其N-末端区域内含有两个SH2结构域。
在非活动状态下，最多的N端SH2结构域覆盖磷酸酶的活性位点。
该酶通过SH2结构域与受体或多位点对接蛋白（例如gp130，Gab1）中的磷酸酪氨酸基序结合而激活，随后发挥催化作用。
SHP2突变体不能结合gp130或缺乏磷酸酶活性的表达，引起IL-6信号传导增加，证明SHP2对IL-6信号传导的负调控的影响。
SOCS3还结合gp130内的磷酸酪氨酸基序759以抑制IL-6信号传导。
SOCS3蛋白是JAK 激酶的反馈抑制剂，并且被IL-6快速诱导。
SOCS3的快速诱导和周转解释了IL-6信号的瞬时动力学。
关于持续或短暂IL-6信号的影响的详细的体内研究证明了SOCS3反馈抑制对炎症调节的意义。
在缺乏SOCS3反馈抑制作用下，IL-6诱导STAT3的持续激活，并在巨噬细胞中发挥抗炎、IL-10样反应。
SOCS3主要通过其结合和抑制JAK激酶催化结构域的短激酶抑制区（KIR）发挥抑制活性。
因此，SOCS3、JAK激酶和gp130形成三角形相互作用，其中三种蛋白质中的每一种都与两种其它蛋白质相互作用。
IL-6可以通过两种不同的途径起作用，这些途径使用膜结合和可溶性IL-6R。
虽然通过膜结合的IL-6R的经典信号传导被认为主要是保护性和再生性的，但IL-6反式信号传导可以被认为代表身体的应激反应以维持体内平衡。
由于在自身炎症条件如风湿性关节炎或炎症性肠病中过度照射IL-6活性被认为主要由IL-6反式信号传导介导，因此通过sgp130Fc对该信号通路的特异性阻断可能优于通过中和的全局IL-6阻断针对IL-6或IL-6R的抗体。
或者，IL-6信号可以在细胞内被抑制。
对STAT独立信号的分子机制的近期见解以及Src家族激酶在IL-6信号转导中的贡献的新知识可能开辟设计干预IL-6信号传导策略的全新视角。
然而，开发这些概念需要更深入的了解IL-6信号转导的详细分子机制。
附图：白介素IL-6家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图
注释：IL-6家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : Osteoblasts, : B Cells, : Red blood Cells；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，：调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关，：超敏反应和自身免疫性疾病相关，：抗感染或抗肿瘤；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。