17 抗菌药物

H3C N HCl
本品为苯甲胺衍生物，作用机理与烯丙胺抗真菌药相似，可能通过抑制角鲨烯的环 氧化而阻断真菌细胞膜的必要成分--麦角甾醇的生物合成。主要用于由絮状癣菌、红 色癣菌、须发癣菌及斑秃癣菌等引起的足趾癣、体癣、股癣的局部治疗。
H3C Cl EtOH CH3NH2 NH CH3 Cl N CH3 HCl (CH3)2CHOH N HCl
Cl
Cl Cl O N N HNO3
抗真菌药的新结构类型，可以口服。治疗外表及体内深度的霉菌感染，推动了 唑类抗真菌药物的快速发展。 咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑 制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。在4微克/ 毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌、念珠菌和粗孢子菌 对本吕均敏感。皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但对曲霉菌作用较差。另 外，咪康唑对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。用于皮肤真 菌感染，如手癣、足癣、体癣、股癣。
一代喹诺酮抗菌药 药效学特征为: 对革兰氏阴性菌有抗菌作用 化学结构特征: 氮杂萘核－4－酮－3－羧酸 代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid) )
O
O
O OH
O
N
OH
N N N CH3
H3C
N
N CH 3
二代喹诺酮类抗菌药 药效学特征: 抗菌活性增大－革兰氏阴性菌 化学结构特征: 7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加
Cl O Cl N Cl N Cl N HNO3
抗真菌药 本品对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、石膏样小孢子菌、絮状表皮癣菌、 白色念珠菌、新生隐球菌、孢子丝菌、裴氏着色真菌和烟曲菌有抑菌作用。 用于体癣、股癣、手癣、足癣及皮肤念珠菌病的治疗。
Cl Cl OH Cl O NH2OH HCl Cl N Cl N KOH, CH 3OH N Cl N KOH, Me 2CO N Cl N Cl N Cl N Cl O Cl N Cl HNO3 EtOH N HNO3 Cl N Cl O Cl
NH2
F O
NH EtO CH3 O OEt
H3C
O
H3C
O
F
O OEt F
O
OEt F O (1) NaOH (2)HCl F O CH3
O
OH O
diphenyl ether F O CH3 N O OEt F O N
N CH3
AcO B O F
OAc O O NH O N H3C Et3N CH3 MeOH/H2O N N H3C O CH3 N F O OH
O EtO EtO O H OEt OEt - EtOH EtO EtO
O O H2N OEt O NH2 O EtO
O
NH N H
O
EtO HO N N
t-BuONa
O O EtO EtO Br2 N H3C N Cl N H3C N N Cl N H3C O EtO O EtO Br
O O -HBr N N Cl N H3C EtO
F
CO2H
N O
N CH3
左氧氟沙星合成图解
第二节 抗真菌药物 Antifugals Drugs 一、简介 1、感染分类 浅表层真菌感染 ฀ 常见病:表现在皮肤、粘膜、皮下组织 ฀ 原因：由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群 更易发生。 深部脏器的真菌感染 发病率愈来愈高，也愈来愈严重 原因：抗生素的大量使用或滥用，菌群失调；免疫抑制剂的大量应用如皮质激 素。器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力。 2、 药物分类฀ 抗真菌抗生素：多烯、非多烯 ฀ 唑类抗真菌药物* ฀ 其它 ฀
第十七章 抗均药物 第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 从1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）, 以其为先导物合成的具新结构类型的抗 菌药超过十多万个，其中十多种成为最常用的喹诺酮类药物。 它们的抗菌作用完全可 与优良的半合成头孢菌素媲美。
三氟硝基苯路线 2，6-二氯苯胺的合成方法1 O
NH2 H2N NH2 NH O NH H2SO4 HO3S NH NH SO3H O
Cl Cl 2 HO3S Cl NH
O NH
Cl (1) HCl SO 3H (2) NaOH Cl H2N
Cl
Cl
2，6-二氯苯胺的合成方法1
NH2 NH2 NH2 Cl2 Cl NH2 Cl (1) HCl (2) NaOH Cl NH2 Cl
CH3
Et 2SO 4 TMA
COOH
3、盐酸环丙沙星，环丙氟哌酸 环丙氟哌酸 Ciprofloxacin Hydrochloride
O F CO2Et
N HN
N
HCl H2O
本品为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有 细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强2～4倍，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血 杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。 临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织等的感染及胆囊炎、 胆管炎、中耳炎、副鼻窦炎、淋球菌性尿道炎等。
Cl
Cl
O H3C SO 3H F CO2Et H
OMe OMe OMe F
O CO2Et NH2
Cl
Cl
Ac2O
Cl
Cl
OMe
O F CO2Et F Na H
O CO2Et HN NH F
O CO2Et
Cl
Cl
NH
Cl
N DMSO HN
N
N
4、氧氟沙星 Ofloxacin 和左氧氟沙星 levofloxaxin
氟康唑 fluconazole
N N N N F OH N N
F
药理作用： 本药为新型三唑类抗真菌药物，有广谱抗真菌作用，对真菌细胞色 药理作用 素P-450依赖酶的抑制作用具有高度选择性，能选择性地抑制真菌的甾醇合成。 口服及静注对多种真菌感染动物模型有效 适应症：深部真菌感染。隐球菌感染如隐球菌脑膜炎或其它部位感染，全身性念 适应症 珠菌感染，粘膜念珠菌感染，急性及复发性阴道念珠菌感染，真菌感染的预防。
O NH2 NH2 H NH2 OH O N N H HN
+
Br HNO3 H2SO 4 F F Mg
MgBr F Cl ether ether F O Cl H 2O AcOH Cl
OH Cl F N N HN K2CO3, PEG600 F F N N N N F OH N N
F N N N N Cl ether Mg N N MgCl AcOH N
HNO3 Cl Cl
O 2N
Fe/HCl Cl
H2N NaNO2/HBF4 Cl Cl
F CH3COCl Cl Cl AlCl 3
Cl
O F CH3 Cl Cl NaClO F
O OH Cl Cl SOCl 2 F
O Cl Cl Cl CH2(CO2Et) (EtO) 2Mg F
O CO2Et CO2Et
唑类抗真菌药物，于60年代末问世，近年发展起来的一类合成抗真菌药。可 以治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全身性真菌感染。 克霉唑、咪康唑、益康唑 、氟康唑等 二、典型抗真菌药物的合成 1、咪康唑 miconzaole (达可宁）
Cl Cl Cl Cl O N N HNO3
益康唑 Econazolenitrate
N
本品的抗菌谱广,对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效,在低 浓度时有抑菌作用,高浓度时有杀菌作用,已
Cl
O NaBH4 Cl
Cl
OH N Cl
H N
Cl
OH
S Cl N
Cl N
Cl
Cl
O S N
Cl HNO3 S N Cl
O
Cl HNO3 Cl
N
N
硝酸奥昔康唑 Oxiconazole Nitrate
B(OAc)3 F O N
四氟苯甲酸路线
O Cl2 Cl NH Cl O
F F H2SO 4 F F O OH OH O F 三三三 F F OH
Cl
O Cl aniline acetic acid Cl
Cl
O KF N F F
F
O
NH
N
Cl
O
F O SOCl 2
Cl
O
F F Cl F F CO2Et (EtO) 2Mg F O CO2Et F
盐酸萘替芬 Naftifine
H3C N HCl
丙烯胺类衍生物 目前主要使用外用药萘替芬，此药优于克霉唑、咪康唑等， 外用治疗皮肤癣菌病，临床症状的改善比较迅速。
H3C Cl EtOH CH3NH2 NH CH3 Cl N CH3 HCl (CH3)2CHOH N HCl
盐酸布替萘芬 Butenafine Hydrochloride
O NaN Mg Cl CH2Cl Cl CH2MgCl Cl Cl OH DMF Cl OH N Cl N
Cl Cl SOCl 2 N Cl N (I) Cl S Cl N N HNO3 Cl
Cl
S Cl N N
硝酸芬替康唑 Fenticonazole Nitrate
O S N
Cl HNO3 Cl
F
F
O
O CO2Et CO2Et
F
F F
O CO2Et F HC(OEt)3 Ac2O F
F
O CO2Et HO CH3 OEt F NH2 F
F
O CO2Et
F F
NH F HO CH3