CDK4抑制剂abemaciclib在去分化脂肪肉瘤中的2期研究
CDK46抑制剂（爱博新）+内分泌治疗让乳腺癌患者的治疗进入靶向联合治疗时代
CDK46抑制剂（爱博新）+内分泌治疗让乳腺癌患者的治疗进⼊靶向联合治疗时代哌柏西利胶囊，之前在国内未上市时，⼤家都叫它帕博西林，现在正式上市后正式译名（通⽤药名）是哌柏西利，商品名为爱博新。
如今哌柏西利已经在2018年8⽉份获批，⽤于晚期或局部晚期的乳腺癌，今年9⽉份时已经能在国内35个城市买到。
哌柏西利是⼀种靶向CDK4/6蛋⽩的⼩分⼦药物，简单来说，CDK4/6抑制剂抗肿瘤的原理就是控制肿瘤细胞增殖。
⾸先，哌柏西利⽬前的获批不针对于所有乳腺癌，⽽只针对激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的局部晚期及晚期患者。
⼀直以来，内分泌疗法是HR+晚期患者的标准治疗。
邵志敏教授谈到，“乳腺癌内分泌治疗经历了近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到⽬前的CDK4/6抑制剂，得到了长⾜的发展。
CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中已经取得了重要的研究数据。
那CDK4/6的出现，会让HR+乳腺癌治疗也⾛向靶向时代么?王树森教授从以下三个⽅⾯进⾏了介绍：①靶向联合治疗时代→CDK4/6抑制剂+内分泌治疗“国际国内多项指南均推荐，内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌标准治疗。
然⽽，近20年来，HR+转移性乳腺癌的内分泌治疗并未取得突破。
内分泌治疗耐药是临床的主要挑战。
CDK4/6抑制剂的问世不仅进⼀步推进了内分泌治疗临床获靶向联联合治益；也推进了内分泌耐药⼈群的临床获益。
⽬前，HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进⼊靶向疗时代。
②⽤数据说话→疾病⽆进展⽣存期延长了13个⽉基于CDK4/6抑制剂哌柏西利的临床数据，哌柏西利联合来曲唑对⽐安慰剂联合来曲唑显著延长了13个⽉的疾病⽆进展⽣存期，因此现在⽆论是国际指南还是国内指南都把CDK4/6抑制剂⽤于了HR+晚期乳腺癌的⼀线治疗。
③如果CDK4/6抑制剂耐药→下⼀步？⽬前国际上并没有明确的指南规定“CDK4/6抑制剂+AI“耐药后下⼀步的⽅案，但可以考虑的⽅向有：继续使⽤CDK4/6抑制剂，即把CDK4/6抑制剂+AI 换成哌柏西利+氟维司群模式；另外，还可以考虑其他联合⽤药⽅案，CDK4/6抑制剂联合其他药物。
2024肾上腺皮质癌的分子发病机制、靶向和免疫治疗方案
2024肾上腺皮质癌的分子发病机制、靶向和免疫治疗方案肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见且侵袭性强的晚期恶性肿瘤，预后差。
本文综述了ACC的流行病学及其分子发病机制，并总结了主要涉及的信号通路。
然后，研究者从多学科的角度介绍了局部和转移性疾病的临床表现、诊断和当前治疗策略的最新信息。
研究者强调了关于在辅助治疗中使用米托坦的争论，并综述了依托泊苷、多柔比星和顺铂联合化疗的使用。
该综述还重点关注新出现的数据，这些数据为ACC中使用免疫检查点抑制剂和靶向治疗带来了希望，并总结了正在进行的试验。
研究背景肾上腺皮质癌（ACC）是一种源自肾上腺皮质的罕见且侵袭性肿瘤，估计年发病率为0.72/100万。
ACC还以女性为主，年龄分布呈双峰分布，高峰在儿童期和40岁。
在巴西南部，ACC的发病率较高，尤其是在儿童期。
这被认为是由于肿瘤抑制基因R175H和R337H等位基因的肿瘤蛋白p53（TP53）胚系突变的较高发生率。
ACCs通常与不良预后相关：它们的估计5年总生存（OS）率<35%；复发率高达70%-80%，尽管在分期较低的患者中较低。
生理学上，ACCs根据激素分泌情况可分为功能性和非功能性。
功能性ACCs与激素分泌过多的症状相关，可导致库欣综合征、男性化或醛固酮增多症。
非功能性肿瘤不产生激素，因此在较晚期才出现。
大约1%-11%的肿瘤是通过影像学检查偶然诊断出来的。
不幸的是，25%-30%的ACC患者在初次发病时就有远处转移，预后不佳。
局限性ACC的一线治疗方法是以根治性为目的的完全手术切除肿瘤。
即使完全手术切除，仍有超过一半的患者在5年内出现疾病复发，这一风险在很大程度上取决于初始疾病分期和切除后的手术切缘状态。
在辅助治疗中，可考虑米托坦单药给药或与细胞毒性化疗联用，以改善结局。
米托坦是目前唯一获批的肾上腺素溶解剂，但在晚期ACC中疗效有限，客观缓解率（ORR）约为24%。
由于这一治疗策略仍不令人满意，因此迫切需要新的治疗方案来提高生存率和降低复发风险。
CDK46抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途[发明专利]
![CDK46抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b554f101492fb4daa58da0116c175f0e7cd11961.png)
专利名称：CDK4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
专利类型：发明专利
发明人：白凤,裴新海,蒋暐弢
申请号：CN202111338611.3
申请日：20211112
公开号：CN114146182A
公开日：
20220308
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了CDK4/6抑制剂与铂类化疗药物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
在本发明中，铂类化疗药物是肿瘤治疗中常用的化疗药物，其具有显著的耳毒性，p18、p19基因缺失人群具有较高的患癌风险，同时其听力系统对铂类化疗药物较为敏感，本申请针对p19，p19基因缺失人群，开发出CDK4/6抑制剂与铂类化疗药物联合使用的新型肿瘤治疗方案，与传统方案相比，该方案具有更好的肿瘤治疗效果，同时可以保护患者听力系统，降低化疗后听力功能损伤的风险。
申请人：深圳大学
地址：518060 广东省深圳市南山区南海大道3688号
国籍：CN
代理机构：深圳市君胜知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：徐凯凯
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最新：CDK46抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识(完整版)
最新：CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识（完整版）摘要CDK4/6抑制剂为激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性乳腺癌患者的临床管理模式带来革新。
全球上市的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利。
对于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，不良反应可控。
鉴于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国的临床应用刚开始起步，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床应用专家共识，系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、用药监测以及不良事件管理等，以期加深临床肿瘤医师对CDK4/6抑制剂药物的认知，推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。
约70%的乳腺癌患者为激素受体（hormone receptor，HR）阳性和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性。
自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准，CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。
2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%，但在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用相对滞后，为了加深临床医师对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床专家诊疗共识，介绍此类药物的作用机制、临床获益和不良反应特征，指导临床使用及疗效的监测并管理相关不良反应。
细胞周期蛋白依赖性激酶与肿瘤关系的研究进展
人附睾蛋白4在肺癌中的研究进展
人附睾蛋白4在肺癌中的研究进展马晴;王倩;钟殿胜【摘要】人附睾蛋白4（human epididymis 4, HE4）属于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，具有胰蛋白酶抑制剂的特性。
在肺癌患者血清中及恶性胸腔积患者胸水中呈高表达，现有临床数据显示它与肺癌的诊断及预后有一定的相关性，因此可能成为临床上肺癌的诊断及预后评估的新指标。
%Human epididymis 4 (HE4) belongs to whey acidic 4-disulfide center protein family. It has the char-acteristics of inhibiting trypsin and high expression in the serum or malignant pleural e usion of patients with lung cancer. Clinical data showed that it has certain relevance to the diagnosis and prognosis of lung cancer. HE4 may be a new indicator of clinical diagnosis and prognosis evaluation.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】3页(P184-186)【关键词】人附睾蛋白4;肺肿瘤;进展【作者】马晴;王倩;钟殿胜【作者单位】300052 天津，天津医科大学总医院肿瘤科;300052 天津，天津医科大学总医院肿瘤科;300052 天津，天津医科大学总医院肿瘤科【正文语种】中文肿瘤标记物是肿瘤发生、发展、浸润及转移过程中产生的一种特异性物质，可从肿瘤组织或宿主体液中检测到。
在临床上，肿瘤标记物常常被用来进行肿瘤的诊断和随访。
癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）、细胞角蛋白-19（cytokerantin-19-fragment, CYFRA21-1）等标记物已被广泛应用于肺癌的诊断，但敏感性和特异性均不高。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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nd o c r i ne r e s i s t a n c e i s t h e s t a n d a r d i n p a t i e n t sw i t h h o r m o n e r e c e p t o r-p o s i t i v e b r e a s t c a n c e r[J].C a n c e r s(B a s e l),2023,15(6):1763.[51]S U N X,D I N G S,L U S,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f t e n m i t o s i sg e n e s a s s o c i a t e d w i t h t a m o x i f e n r e s i s t a n c e i n b r e a s t c a n c-e r[J].O n c o T a r g e t s T h e r,2021,14:3611-3624.[52]C U I X H,P E N G Q J,L I R Z,e t a l.C e l l d i v i s i o n c y c l e a s-s o c i a t e d8:a n o v e l d i a g n o s t i c a n d p r o g n o s t i c b i o m a r k e rf o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a[J].J C e l l M o l M e d,2021,25(24):11097-11112.[53]C H E N G R,L I U Y J,C U I J W,e t a l.A s p i r i n r e g u l a t i o n o fc-m y c a n d c y c l i n D1p r o t e i n s t o o v e r c o m e t a m o x i f e n r e-s i s t a n c e i n e s t r o g e n r e c e p t o r-p o s i t i v e b r e a s t c a n c e r c e l l s [J].O n c o t a 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CDK2的研究进展
CDK2的研究进展摘要：CDK，即周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases)是与细胞周期进程相对应的一套Ser/Thr激酶系统。
各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去。
对CDK2蛋白结构的认识，特别是一些抑制剂与CDK2复合物的晶体学认识，极大的推动了小分子抑制剂的设计和开发。
通过抑制剂对CDK2的作用，可以有效的抑制肿瘤等细胞的生长，从而达到治疗疾病的作用。
关键词：CDK2 ,抑制剂，疾病治疗CDK2 是完成 G1 期和进入S期一个非常关键的细胞周期蛋白依赖性激酶，CDK2 与cyclinE 结合并活化，维持 G1后期 pRb 的磷酸化，保证细胞顺利通过 G1 期并进入 S 期。
在S 期初期，CDK2 与 cyclinA 结合使 E2F 转录因子钝化，而 E2F 的钝化是 S 期完成的前提条件，E2F活性的持续将导致细胞凋亡。
因此，选择性地抑制 CDK2/cylin A 可能导致 E2F 浓度的升高，进而导致细胞S期停滞或凋亡。
1.CDK2 的蛋白结构与大多数的蛋白激酶类似， CDK2 蛋白折叠呈双叶状。
体积较小的 N-末端区主要由β-折叠构成，包括5 个反平行结构的β-长链和一个 C-螺旋。
体积较大的 C-末端区则主要由α-螺旋构成，并通过柔性铰链与 N-末端相连接。
而 ATP 的结合区就位于这两个“叶状”之间的深裂，构成该深裂的螺旋环是 CDK2 结构的独特之处，它决定着 ATP 或者蛋白结合底物与 CDK2 的特异性结合，在细胞调控机制中扮演着关键角色。
2. CDK2的作用机制细胞周期蛋白依赖激酶2(Cyclin-dependent kinase 2, CDK2)属于CDK 丝氨酸/苏氨酸激酶家族,是细胞G1/S 期转换过程中的重要调控因子。
CDK2可分别结合于Cyclin E 和Cyclin A,随后CAK 磷酸化其苏氨酸160位(Thr-160)而被激活,通过磷酸化众多底物而促进G1/S 期的进程。
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Toxicity<br /><br />events occurring in >1 patient that were at least possibly related to treatment
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Acknowledgements
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Key Eligibility Criteria
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Patient Enrollment
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Statistical plan
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Patient Characteristics
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Prior Phase 2 Trials of Palbociclib in Liposarcoma
Phase 2 Study of the CDK4 Inhibitor Abemaciclib in<br /> Dedifferentiated Liposarcoma
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CDK4 Amplification in Liposarcoma
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62M with RP DDLS resected 2007; recurrence 2016 resected; multifocal recurrence 2017. Start abemaciclib 10/2017. Remains on study > 17 months with PR.
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ห้องสมุดไป่ตู้
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Primary Endpoint
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Progression-Free Survival
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Abemaciclib: distinct structure, CDK4 selective, continuous dosing
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61M with RP DDLS resected 2016; multifocal recurrence 2017. Doxorubicin + olaratumab: minor response then PD on olaratumab. Start abemaciclib 6/2018. On study > 4 months with SD (-10% by RECIST).
Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Progression of Disease<br />
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Phase 2 of Abemaciclib in DDLS: Best Overall Response
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