yang第十九章 镇痛药

五、不良反应
1、治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、 直立性低血压、胆道压力升高等。 2、长期应用阿片类药物易耐受性（tolerance）及依赖性 （drug dependence） • 耐受性：一般连续用药不得超过1周。连续反复用药，形成耐 受性 • 依赖性：是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有 时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药 的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应（正性强 化），或是为了避免由于停药所引起的不舒适（负性强化）。
1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质
1973年 提出脑内存在阿片受体
1975年 成功分离出脑啡肽
1992~1993年 克隆出 μ δ κ 阿片受体
【作用机制】
内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。 阿片受体： μ 、κ 、 δ
属G蛋白偶联受体。吗啡激动阿片受体后，通过G蛋白抑制 腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP水平；或影响与G蛋白偶联的离 子通道的活性。
依赖性
① 身体依赖性： 亦称躯体依赖性或生理依赖性。是长期、反复使用毒品所 产生的身体对毒品的依赖状态。主要表现在身体必须要在足量 毒品的维持下，才能保持正常状态，一旦停用毒品，人体生理、 生化过程就会产生异常和紊乱等一系列反应即戒断综合征。 其产生机制与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及 腺苷酸环化酶有关。可用美沙酮替代治疗及可乐定治疗。 ② 精神依赖性： 亦称心理依赖性，俗称“心瘾”。指在长期、反复使用毒 品后，在精神上和心理上产生对毒品的依赖状态。精神依赖性 是指使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制 的强烈欲望驱使滥用者周期性或连续地用药。
②对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用。
3.心血管 对心脏有负性肌力作用
二、临床应用
1、镇痛 ：作为吗啡的替代品。可用于分娩止痛,但因抑制呼吸, 临产前2-4小时禁用。还用于麻醉前给药。 2、心源性哮喘：替代吗啡治疗心源性哮喘。 3、麻醉前给药及人工冬眠。
三、不良反应
可致体位性低血压,使颅内压升高，耐受性和成瘾性较吗啡弱。 中毒解救配合使用抗惊厥药
降低呼吸中枢对CO2的敏感性以及抑制脑桥呼吸 调节中枢 ① 治疗量可抑制呼吸
使呼吸频率↓潮气量↓每分通气量↓；
急性中毒时呼吸频率可减慢至2～3次/分，为急 性中毒时致死的主要原因。 ② 发生呼吸抑制的快慢及程度与给药途径和与 其他药物合用密切相关。
药理作用 （3）镇咳作用：
使咳嗽反射减轻或消失
• 直接抑制咳嗽中枢
• 通过激动延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢
成瘾性强，临床用可待因代替
（4）催吐：
可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。 连续用药可消失
药理作用
（5）缩瞳： 吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔缩小。 急性中毒时针尖样瞳孔为其特征。
（6）其他中枢作用
神经内分泌作用：促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素释 放；抑制黄体生成素释放。
吗啡药理作用
1、中枢神经系统 2、消化系统（平滑肌）
(1) 镇痛、镇静
(2) 呼吸抑制
3、心血管系统
4、免疫系统
(3) 镇咳
(4) 催吐
(5) 缩瞳
(6) 体温
(7) 其他：神经内分泌、致欣快感等
药理作用
1、中枢神经系统
（1）镇痛、镇静：
镇痛作用部位在脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管。
显著减轻或消除各种疼痛
二、阿片受体部分激动剂

丁丙诺啡（布诺啡）buprenorphine
μ受体部分激动剂 癌症、术后、烧伤后和心肌梗死后疼痛等

烯丙吗啡（纳洛芬）nalorphine
阻断μ受体但部分激动δ、κ受体
第二节 人工合成镇痛药
一、阿片受体激动药
哌替啶（pethidine）
又名度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine）
特点：人工合成镇痛药，主要激动μ 受体
一、药理作用 1、中枢神经系统 ①镇痛作用与吗啡基本相同，镇痛效力为吗啡的1/7~1/10。 ②镇静、致欣快作用和呼吸抑制作用与吗啡相似。 ③对咳嗽中枢作用较弱。 ④代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用。
2、平滑肌
①中度兴奋胃肠道平滑肌，但作用时间短，故无止泻和致便秘 作用。
机制： 部位：吗啡通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导 水管周围灰质等部位的μ 受体，模拟内源性阿片肽的作 用。而其镇静及致欣快作用则与激动中脑系统和蓝斑的 阿片受体而影响多巴胺神经功能有关。
四、临床应用
1、镇痛 吗啡对多种疼痛都有效。 ①癌性疼痛 ②急性锐痛 ③胆绞痛及肾绞痛与M阻断药合用 ④心梗剧痛 久用易成瘾应短期应用，或诊断未明前应慎用。 2、 止泻 适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。如伴细菌感染应加 服抗生素。
5. 阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质
脑内的阿片样活性物质
脑啡肽 ①甲硫氨酸脑啡肽 ②亮氨酸脑啡肽 内啡肽 ①α —内啡肽 ②β—内啡肽 ③γ—内啡肽 强啡肽

可能是神经递质（神经调质）， 在体内起着痛觉感受的调控或 内源性镇痛系统及调节心血管 及肠功能等多种作用。 内源性阿片肽和阿片肽受体组 成了机体自身的抗痛系统.
第十九章 镇痛药 （analgesics）
镇痛时，意识清醒，其他感 觉不受影响；镇痛作用强， 反复应用易于成瘾。
镇痛药
中枢性镇痛药
剧痛、锐痛－强镇痛药、麻醉性镇痛药
炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药 脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药
镇痛药
血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药 抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用 三叉神经痛－抗癫痫药，卡马西平 偏头痛－麦角胺

阿片受体大脑内的分布
丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水 管周围灰质—疼痛刺激传入、痛觉的 整合及感受 边缘系统及蓝斑核—情绪及精神活动 延脑孤束核—呼吸及咳嗽 脑干后极区及迷走神经背核—胃肠活 动 阿片受体也存在于肠道核输精管

4. 阿片受体的多型性

通过对整体动物、离体器官以及阿片 受体的放射受体结合试验的研究，现比 较清楚的阿片受体的亚型有三种：、 和型。
欣快感：对有毒瘾者则产生一种强烈愉悦的飘浮感，并能消
除焦虑和烦恼，称作欣快感。 为吗啡镇痛效果良好的原因也 是造成强迫用药的重要原因。
药理作用 2、消化系统（平滑肌） （1）胃肠道平滑肌：止泻和致便秘
①兴奋胃肠道平滑肌和括约肌 ：
作用强大持久，兴奋胃肠道平滑肌引起痉挛，并提高张力，
使胃蠕动减慢和排空延迟。


1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性 的阿片结合。
1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高 比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。 此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。
3. 阿片受体在体内的分布

阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓 至大脑皮层均有存在。 阿片受体分布的密度以 纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中 阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓 和脊髓中含量较低。 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及 感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、 胃液分泌等有关。
1.阿片生物碱类镇痛药 阿片受体激动药：吗啡、可待因 阿片受体部分激动药：丁丙诺啡、烯丙吗啡 2.人工合成镇痛药 阿片受体激动药：哌替啶、芬太尼、 美沙酮、曲马朵 阿片受体部分激动药：喷他佐辛 3.其他镇痛药 罗痛定、奈福泮、高乌甲素
第一节 阿片类镇痛药
1. 阿片及其阿片生物碱

阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多 种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除 焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1803年法国化学家F· 泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来吗啡 的纯品。
4、免疫系统
免疫抑制作用
药理作用
阿片类药对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。在停药 戒断期最明显； 吗啡作用于其受体，抑制巨噬细胞的吞噬功能，抑制淋 巴细胞增殖，抑制自然杀伤细胞的活性 有证据表明长期药物滥用者机体免疫功能低下，易患 HIV、肿瘤等疾病。
三、镇痛机制的研究
吗啡 1803年被分离
3、急性中毒与解酒
昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔】血压下降直至休克。 呼吸麻痹是主要死因。 应进行人工呼吸，吸氧和应用阿片受体阻断剂
可待因（codeine）
特点： 1、又称甲基吗啡，药理作用与吗啡相似但镇痛作用 为后者的1/10~1/12，镇咳作用为吗啡的1/4；呼吸抑
制作用弱，无明显镇静作用。
2、临床主要用于中等程度疼痛和剧烈干咳。 3、无明显便秘、尿潴留及直立性低血压，致欣快及 成瘾性低于吗啡。
◆镇痛药的分类
镇痛药
广义：阿片类、解热镇痛抗炎药、局麻药、某些抗抑 郁药和对某些特殊疼痛状态有效的药物。 狭义：作用于中枢特定部位，在不影响意识状态下缓 解疼痛，同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 可分为：
阿片受体激动药：吗啡、哌替啶 阿片受体部分激动药：喷他佐辛 其他镇痛药：曲马朵
镇痛药
镇痛药分为
3.心源性哮喘 （辅助治疗）
吗啡还降低呼吸中枢对CO2的 敏感性，减弱过度的反射性呼 吸兴奋，使急促、浅表的呼吸 得以缓解。
急性左心衰
哮喘
↑
急性肺水肿→肺泡换气功能障碍→二氧化碳潴留 ↑ ↑抑制呼吸中枢 减轻心脏负荷←扩张外周血管← 吗啡 ↓镇静 消除患者 紧张情绪
还应同时使用强心、利尿等综合治疗措施
一、阿片受体激动剂
吗啡（morphine）
【来源化学】 阿片（opium）为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁的 干燥物，含有20余种生物碱。按化学结构分： 菲类：吗啡、可待因，具良好镇痛、镇咳作用 异喹啉类： 罂粟碱，具松弛平滑肌和舒张血管 作用