19镇痛药

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2.平滑肌兴奋作用 胃肠道平滑肌张力增加：使肠道推进性蠕动减弱；
抑制消化液分泌，导致便秘 支气管平滑肌张力增加：支气管哮喘禁用 括约肌张力增加：胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品 膀胱括约肌张力增加：导致排尿困难
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3.心血管系统 扩张血管：体位性低血压 颅内血管扩张：颅内压↑ 机 理： ① 促组胺释放
第十九章 镇痛药
长治医学院药理教研室 李文媛
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目的要求
➢ 掌握吗啡的药动学、作用、作用机制、用途和 不良反应
➢ 熟悉哌替啶的药动学、作用特点、用途及不良 反应
➢ 了解阿片受体分型及意义；了解阿片受体拮抗 药的临床意义
➢ 了解可待因、芬太尼、喷他唑辛、强痛定、纳 洛酮及延胡索作用的主要特点。
② 降低中枢交感张力 ③ 抑制呼吸，升高体内CO2
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四、临床应用
1. 镇痛 适用剧痛，包括严重创伤、烧伤、枪伤及晚期癌 肿疼痛
✓内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用 ✓心梗引起的疼痛，血压不低可使用
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2. 心源性哮喘 由于左心衰突发性急性肺水肿而引起呼吸困难，综合
治疗包括：强心苷、氨茶碱、利尿及吸氧外，静注吗啡 可产生良好效果。 机理：
① 扩张外周血管，减轻心脏负荷，促肺水肿液吸收。 ② 镇静（欣快），消除紧张、焦虑、恐惧情绪 ③ 降低呼吸中枢对CO2敏感性。
对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用； 支气管哮喘禁用。
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3. 止泻：急慢性消耗性腹泻 细菌感染者同时应用抗生素
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阿片受体
阿片受体的分布：
No ➢ 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 —— 与疼痛有关 ➢ 边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关
Image ➢ 中脑盖前核——与缩瞳有关；
➢ 孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血 压有关(↓)
➢ 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动
以往认为用吗啡止痛会成瘾，所以不愿给患者用 吗啡，现在证明这个观点是错误的———使用吗啡的 癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡片、 美菲康(吗啡缓释片)、美施康定(吗啡控释片，可直肠 给药)等等。
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思考题
1. 试述吗啡的药理作用及临床应用。 2. 吗啡为何可用于治疗心源性哮喘？ 3. 与吗啡比较，哌替啶有哪些特点？ 4. 吗啡急性中毒可用何药抢救？为什么？
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第一节 概 述
疼痛
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出 的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。可导致 失眠、 生理功能紊乱甚至休克。
疼痛的意义 伤害性刺激 多种疾病的症状
疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据
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疼痛的分类： 1.按性质分 锐痛：尖锐、定位清、产生消失快
第二阶梯中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗 炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效 应。 常用药物有可待因、强痛定、曲马多、奇曼丁 (曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。
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第三阶梯重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药
和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产 生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。
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癌症的三阶梯止痛法
是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等 级止痛药物为治疗原则的止痛方法。作为一种最常 用且极为有效的止痛方法，为世界卫生组织(WHO) 大力推荐，已被广泛地应用于治疗各类慢性疼痛。
使用三阶梯止痛法的前提是要学会癌痛等级的评估。
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第一阶梯轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药) 加减辅助止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有 效剂量(天花板效应注)的问题。 常用药物包括扑热 息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、布洛 芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、消炎痛、吲哚美辛、 意施丁(吲哚美辛控释片)等等。
钝痛：烧灼痛、定位模糊、产生慢、持续久
2.按部位分：躯体痛 / 内脏痛 / 神经性痛
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作用于中枢神经系统的镇痛药
缓解疼痛的药物
解热镇痛抗炎药
特点 ① 镇静时，意识清醒，其他感觉不受影响； ② 镇痛作用大，反复应用易于成瘾。
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镇痛药的分类
➢ 阿片受体激动药：吗啡、可待因、罂粟碱等 ➢ 阿片受体部分激动药：哌替定、安那度、芬太尼、
➢ 禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组 胺释放使支气管收缩
Image ➢ 颅脑外伤、颅内压增高者禁用。脑血管扩张
➢ 肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲 目止痛。胆绞痛者不能单独使用。
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可待因(codeine) 又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%脱甲 基后转化为吗啡。
4. t1/2=2~3h
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二、疼痛的产生及镇痛机制
1. 痛刺激→感觉神经末梢→传入神经（Glu和P物质等）→ 接受神经上受体→传入中枢（疼痛）
2. 镇痛机制 ➢ 脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结
合，抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质）， 从而干扰痛觉冲动传入中枢。 ➢ 脑内有多种阿片受体（μ、δ、κ、σ ），不同受体分布 及效应均不同。 ➢ 吗啡类药物是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内 阿片肽而发挥作用的。
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阿片受体亚型及效应
亚型
痛觉
效 呼吸 心Βιβλιοθήκη 血压——应 瞳孔 精神情绪
欣快、成瘾
镇静
？ 欣快
幻觉、谵妄
欣快
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脑啡肽
痛觉感受神经元 P物质
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含脑啡肽的神经元 镇痛药
接受神经元
传入中枢
P物质受体
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作用机制示意图
三、药理作用
1. 中枢神经系统作用 （1）抑制作用（三镇一抑制） 镇痛：强大，对各种疼痛有效（脊髓胶质区、丘脑、
瞳孔变化不大。
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临床应用
1. 作为吗啡的替代品，用于各种剧痛
可用于分娩止痛，但临产前2~4小时内不宜用，以防 抑制新生儿呼吸;
治疗胆绞痛时，需合用阿托品。
2. 心源性哮喘 3. 人工冬眠 （冬眠合剂) 4. 麻醉前给药
度冷丁 氯丙嗪 异丙嗪
不用于止咳、止泻
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不良反应
3. 急性中毒 用量过大引起 表现：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小，血压下降、 紫绀、少尿、体温下降，甚至休克、呼吸麻痹。
呼吸麻痹是致死的主要原因
抢救：人工呼吸，适量给氧，以及静脉注射阿片受体阻断 药—纳洛酮治疗。
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禁忌症
No ➢ 新生儿、婴儿；
➢ 禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴 奋作用，延长产程
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五、不良反应
1. 一般不良反应 呕吐、便秘、排尿困难、体位性低 血压、呼吸抑制
2. 耐受性、成瘾性 连续应用吗啡可出现明显的耐受 性（3~5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状 （流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。 严格管理，合理应用，适当脱瘾治疗。
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吗啡是鸦片中最主要的生物碱，Morphine取自于希腊 神话中的睡眠之神吗啡斯－Morphus；
1848年从opium 又提取甲基吗啡、罂粟碱； 1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最
主要的非法滥用（drug abuse）
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案例一
患者，男，54岁，车祸外伤，急诊拍片为右股骨干骨折合 并同侧髋臼骨折急诊入院，入院当夜，疼痛加剧，难以入 睡，查体：大腿肿胀畸形，足背动脉可及，足趾活动正常。 遵医嘱予以吗啡10mg皮下注射，半小时后疼痛缓解，患 者情绪好转并入睡。
1. 恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血 压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥；中 毒解救可配合抗惊厥药；
2. 久用也可成瘾； 3. 禁忌症与吗啡同
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美沙酮(methadone) 1. 可口服，血浆半衰期15~40h 2. 镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、
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第五节 阿片受体拮抗剂
纳洛酮(naloxone) 竞争性拮抗各型阿片受体。本身无药理活性及毒 性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发戒断症状（诊断 吗啡中毒）。 应用： ① 用于吗啡急性中毒解救； ② 阿片类成瘾者的鉴别诊断。 ③ 新用途 乙醇中毒、休克、脊髓损伤、中风、脑外伤 ④ 工具药 研究镇痛药
1.吗啡为什么对骨折引起的疼痛具有镇痛效果？ 2.吗啡止痛的机制是什么？
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一、体内过程
1. 吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低 （25%），故常用注射给药
2. 分布：1/3与血浆蛋白结合，脂溶性低，仅少量通过血 脑屏障（镇痛强大）；可通过胎盘、乳腺屏障
3. 代谢、排泄：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，吗啡-6葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄
中脑导水管） 镇静：消除紧张/恐惧/焦虑，对疼痛的耐受力↑（边缘
系统、蓝斑核） 镇咳：抑制咳嗽反射（孤束核阿片受体） 呼吸抑制
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呼吸抑制
小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅，急性中毒：频率3~4次/分，致 死主要原因 机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢对 CO2的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢 抢 救：人工呼吸、给氧；拮抗药纳洛酮 （2）兴奋作用 催吐：（延脑催吐化学感受区CTZ） 缩瞳：（中脑盖前核）中毒指标：针尖样瞳孔