前导化合物

第二章药物的化学结构与药效的关系【学习要求】一、掌握药物的基本结构对药效的影响二、掌握官能团对药效的影响三、熟悉生物电子等排原理和前药原理四、熟悉氢键形成对药效的影响五、了解溶解度和分配系数对药效的影响和解离度对药效的影响六、了解立体结构对药效的影响七、了解电荷转移复合物的形成对药效的影响八、了解金属鳌合物的形成对药效的影响）【教学内容】一、药物化学结构的改造（一）生物电子等排原理（二）前药原理二、药物的理化性质与药效的关系（一）溶解度和分配系数（二）解离度三、药物化学结构对药效的影响（一）基本结构对药效的影响（二）官能团对药效的影响（三）立体结构对药效的影响四、键合特性对药效的影响（一）氢键形成对药效的影响（二）电荷转移复合物（三）金属螯合物【学习指导】一、药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。

(一)生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在药物结构的优化研究中，把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。

生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。

（二）前药原理保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。

经结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，称为前药，给药后可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。

采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。

利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质的主要作用有1．改善药物在体内的吸收药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。

若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大的前药，使其脂水分配系数适当增大，从而可改善吸收。

2．延长药物的作用时间药物服用后，经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。

这一过程的长短，因药物的种类而不同。

有的药物在体内停留时间短，为了维持有效血药浓度，必须反复给药，使治疗不便。

所以对作用时间较短的药物，可以制成较大分子盐，能达到延长疗效的目的。

而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大，浓度较其它组织高，有利于治疗。

3．提高药物的组织选择性药物的作用强度与血液浓度成正比，同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。

如果将药物作适当的结构修饰，制成体外无活性的前药，当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下，使其转为原药而发挥药效，而在其它组织中则不被酶解。

这样就可以提高药物的组织选择性，使药物在特定部位发挥作用，从而达到增加药效，降低毒性的目的。

4．提高药物的稳定性有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团，在贮存过程中易失效。

若将这些化学活性较强的基团保护起来，可以达到增强药物化学稳定性的目的。

5．改善药物的溶解度药物发挥药效首先必须溶解，而一些药物在水中的溶解度较小，溶解速度也很慢。

若将其结构改造，制成水溶性的前药，增加溶解度和溶解速度，以更适应制剂的要求。

6．消除药物的苦味有些药物具有很强的苦味，不便口服，用制剂的方法难以改变其味觉，若在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，可以改变药物的味觉，药物进入体内后，释放原药而发挥药效。

二、药物的理化性质与药效的关系（一）溶解度和分配系数水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液，需要具有一定的水溶性，而药物通过脂质的生物膜转运，则需要具有一定的脂溶性。

药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。

W C C P 0在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。

可使药物的脂溶性降低。

不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。

（二）解离度临床常用的多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中可发生解离，而离子型和分子型同时存在。

药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。

因此药物需要有合适的解离度。

药物在体内的离解度取决于药物的pKa 和周围介质的pH 的大小，一般来说，酸性药物随介质pH 增大，解离度增大，体内吸收率降低；碱性药物随介质pH 增大，解离度减小，体内吸收率升高。

三、药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响主要有药物基本结构、主要官能团、立体结构等因素。

（一）基本结构对药效的影响在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。

基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。

基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。

（二）官能团对药效的影响在药物结构优化研究中，一般要注意保留药效基本结构，但一些特定基团的转换可使整体分子结构发生变异，进而改变理化性质，影响药物的活性和药物在体内的吸收与转运。

常见基团有：烃基；卤素；羟基和巯基；醚和硫醚键；磺酸、羧酸、酯；酰胺；胺类；（三）立体结构对药效的影响特异性药物对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。

互补性可随药物与受体复合物形成而增高。

生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生结构变化，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。

药物分子的特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。

药物的两个特定原子之间的距离，恰好与这两个距离相似或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物后而产生药效。

药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。

几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差别。

具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。

不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。

药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。

只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。

四、键合特性对药效的影响药物与受体相互作用一般可以通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键等形式。

（一）氢键形成对药效的影响氢键对药物的理化性质也有重大影响。

如药物与溶剂形成氢键，可增加溶解度。

若药物分子内部或分子之间形成氢键，则其在极性溶剂中的溶解度减少，而在非极性溶剂中的溶解度增加。

（二）电荷转移复合物电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。

形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键。

电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性和增加药物的溶解度。

（三）金属螯合物配位化合物由金属离子和配位体组成。

金属螯合物作用的主要用途有：重金属中毒的解救；灭菌消毒；某些疾病治疗；新药设计与开发等。

【测试题】A型题（最佳选择题）（1题－20题）1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。

B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。

C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。

E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。

2．下列对前药原理的作用叙述错误的是A 前药原理可以改善药物在体内的吸收；B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间；C前药原理可以提高药物的稳定性；D前药原理可以消除药物的苦味；E前药原理可以改善药物的溶解度；3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的A 脂溶性降低；B 脂溶性增高；C 脂溶性不变；D 水溶性增高；E 水溶性不变；4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的A 水溶性降低；B 脂溶性增高；C 脂溶性不变；D 水溶性增高；E 水溶性不变；5．一般来说，酸性药物在体内随介质pH增大A解离度增大，体内吸收率降低；B解离度增大，体内吸收率升高；C解离度减小，体内吸收率降低；D解离度减小，体内吸收率升高；E解离度不变，体内吸收率不变；6．一般来说，碱性药物在体内随介质pH增大A解离度增大，体内吸收率降低；B解离度增大，体内吸收率升高；C解离度减小，体内吸收率降低；D解离度减小，体内吸收率升高；E解离度不变，体内吸收率不变；7．药物的基本结构是指A具有相同药理作用的药物的化学结构；B 具有相同化学结构的药物；C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分；D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分；E 具有相同化学组成药物的化学结构；8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以改变药物的溶解度；B 可以改变药物的解离度；C 可以改变药物的分配系数；D 可以改变药物分子结构中的空间位阻；E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性；9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以增加药物的水溶性；B 可以增强药物与受体的结合力；C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降；D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降；E可以改变药物生物活性；10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以增加药物的水溶性；B 可以增强药物的解离度；C 使药物的活性下降；D羧酸成酯后，可以增加脂溶性，易被抗体吸收；E羧酸成酯后生物活性有很大区别；11．下列对立体结构对药效的影响的叙述错误的是A 原子间的距离；B 分子的几何异构；C 分子的旋光异构；D 分子的构象异构；E 分子的同分异构；12．药物分子结构中两个特定原子之间的距离与受体的空间距离在下列哪种条件下，其作用最强A 相似或为其倍数；B 小于受体的空间距离；C 大于受体的空间距离1.2倍；D大于受体的空间距离1.5倍；E大于受体的空间距离1.7倍；13．药物几何异构对药效的影响中一般表现为反式结构比順式结构A 生物活性小；B 生物活性大；C 生物活性相等；D与受体的互补性较差；E与受体的活性基团结合较差；14．具有手性的药物可存在光学异构体，多数药物的光学异构体A体内吸收和分布相同；B 体内代谢和排泄相同；C 药理作用相同；D 化学性质相同；E物理性质相同；15．氢键对药物的理化性质也有重大影响，如药物与溶剂形成氢键时A可增加水溶解度；B 可促使透过生物膜；C 可增加脂溶性；D 可降低水溶性；E 可降低药物极性。