2第四节 生物碱的理化性质
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(精)《中药化学》讲义：生物碱
（精）《中药化学》讲义：生物碱第一节基本内容一、生物碱的定义生物碱是指一类根源于生物界( 以植物为主 ) 的含氮的有机化合物，多半生物碱分子拥有较复杂的环状构造，且氮原子在环状构造内，大多呈碱性。
一般拥有生物活性。
二、生物碱在动、植物界的散布和存在状况生物碱主要散布在植物界，其散布的一般规律是：①绝大部分生物碱散布在高等植物中，如毛莨科、罂粟科、防已科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。
②很少量生物碱散布在低等植物中，如烟碱存在于蕨类植物。
③科属亲缘关系邻近的植物，常含有同样构造种类的生物碱。
④生物碱在植物体内多半集中散布在某一部分或某些器官。
三、生物碱的分类及构造特点生物碱的分类方法主要有 3 种，按植物根源、生源门路和基本母核的构造种类分类。
( 一) 吡啶类生物碱此类生物碱构造简单，好多呈液态。
代表物有：槟榔碱、槟榔次碱，烟碱、苦参碱等。
( 二) 莨菪烷类生物碱( 三) 异喹啉类生物碱1.简单异喹啉类2.苄基喹啉类(1)1- 苄基异喹啉类：代表物有罂粟碱、厚朴碱等。
(2)双苄基异喹啉类：代表物有汉防已碱等。
(3)原小檗碱类：代表物有小檗碱、延胡索乙素等。
(4)吗啡烷类：代表物有吗啡、可待因等。
( 四) 吲哚类生物碱代表物有吴茱萸碱、马钱子碱、士的宁、长春碱、长春新碱、利血同等。
( 五) 有机胺类生物碱代表物有麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱等。
第二节理化性质一、性状形态多半生物碱呈结晶形固体，有些为晶形粉末状; 少量生物碱为液体状态，这种生物碱分子中多无氧原子，或氧原子联合为酯键，如烟碱、槟榔碱等 ; 个别拥有挥发性 ( 麻黄碱 ) 、拥有升华性 ( 咖啡因、川芎嗪)。
滋味大部分生物碱具苦味，少量生物碱拥有其余滋味，如甜菜碱拥有甜味。
颜色绝大部分生物碱无色或白色，仅少量拥有较长共轭系统构造的生物碱呈不一样颜色。
如小檗碱为黄色，药根碱为红色。
二、旋光性生物碱的旋光性受溶剂、pH 等要素的影响。
中药化学《生物碱》重点总结及习题
碱的共轭酸越稳定，Ka越小，pKa越大，碱性越强。
生物碱的碱性强弱与pKa的关系：pKa＜2为极弱碱，pKa2~7为弱碱，pKa7~11为中强碱，pKa11以上为强碱
3．影响碱性强弱的因素
（1）氮原子的杂化方式：SP3>SP2>SP1
四氢异喹啉（SP3pKa9.5） 异喹啉（SP2pKa5.4） 氰类（SP 中性 ）
③碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时，生物碱可转溶于氯仿而被分离。
表10-2 生物碱溶解性规律
水 酸水 碱水、甲（乙）醇、 苯 乙醚 CHCl3、 CCl4石油醚
亲脂性生物碱-+-++ （++）-
亲水性生物碱++++--
生物碱盐 ++-+--
※两性生物碱、酰胺类生物碱、内酯型生物碱：既可溶于酸水，也可溶于碱水中，其余同脂溶性生物碱。
二、旋光性
大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。通常左旋体的活性大于右旋体。
三、溶解性
1．游离态 指大多数的仲胺、叔胺类生物碱，多为亲脂性的，极性较小。
2．盐 为离子型，极性大。
生物碱盐溶解性规律：
①无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。
②无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。
③卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。
附注：用方法二分离时，应采用多缓冲纸色谱（分配原理）进行先导分离。
* 碱性弱的生物碱易游离（脂溶性，易于CHCl3）。
** 碱性强的生物碱易成盐（离子型，易于水）。
（2）利用生物碱的极性（溶解性）差异分离
分子结构的不同 极性的差异 对特殊溶剂的溶解性能不同而分离
生物碱的碱性强弱与pKa的关系：pKa＜2为极弱碱，pKa2~7为弱碱，pKa7~11为中强碱，pKa11以上为强碱
3．影响碱性强弱的因素
（1）氮原子的杂化方式：SP3>SP2>SP1
四氢异喹啉（SP3pKa9.5） 异喹啉（SP2pKa5.4） 氰类（SP 中性 ）
③碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时，生物碱可转溶于氯仿而被分离。
表10-2 生物碱溶解性规律
水 酸水 碱水、甲（乙）醇、 苯 乙醚 CHCl3、 CCl4石油醚
亲脂性生物碱-+-++ （++）-
亲水性生物碱++++--
生物碱盐 ++-+--
※两性生物碱、酰胺类生物碱、内酯型生物碱：既可溶于酸水，也可溶于碱水中，其余同脂溶性生物碱。
二、旋光性
大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。通常左旋体的活性大于右旋体。
三、溶解性
1．游离态 指大多数的仲胺、叔胺类生物碱，多为亲脂性的，极性较小。
2．盐 为离子型，极性大。
生物碱盐溶解性规律：
①无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。
②无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。
③卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。
附注：用方法二分离时，应采用多缓冲纸色谱（分配原理）进行先导分离。
* 碱性弱的生物碱易游离（脂溶性，易于CHCl3）。
** 碱性强的生物碱易成盐（离子型，易于水）。
（2）利用生物碱的极性（溶解性）差异分离
分子结构的不同 极性的差异 对特殊溶剂的溶解性能不同而分离
中药化学生物碱讲义
中药化学第二章生物碱考点精要：1.生物碱的含义、存在形式及重要成分2.生物碱的结构与分类3.生物碱的理化性质（碱性及其与结构的关系、沉淀反应）4.生物碱的提取与分离5.生物碱的色谱检识6.实例：苦参、麻黄、黄连、川乌、洋金花、马钱子第一节基本内容一、生物碱的定义生物碱（Alkaloids）指来源于生物界的一类含氮有机化合物。
大多有较复杂的环状结构,氮原子结合在环内（特例：有机胺类生物碱N原子不在环内）；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。
一般来说，除氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸以及含氮维生素等动、植物体必需的含氮有机化合物外，其他含氮有机化合物均可视为生物碱。
二、生物碱的分布宝马别逗罂粟（毛茛科、马钱科、茄科、豆科、罂粟科）防己终于小破（防己科、吴茱萸属、小檗科）存在形式①酰胺形式；②游离形式：少数极弱碱，如那可丁；③有机酸盐形式：绝大多数生物碱，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等；④无机酸盐形式：少数盐酸生物碱，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等；⑤极少数以N-氧化物、生物碱苷等形式存在。
三、生物碱的分类及结构特征（一）吡啶类生物碱此类生物碱多来源于赖氨酸，是由吡啶或哌啶衍生的生物碱，其结构简单，数量较少，主要有两种类型。
1.简单吡啶类此类生物碱分子较小，结构简单，很多呈液态。
如槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱，烟草中的烟碱，胡椒中的胡椒碱等。
2.双稠哌啶类由两个哌啶环共用一个氮原子稠合而成的杂环，具喹喏里西啶的基本母核。
主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。
如苦参中的苦参碱、氧化苦参碱，野决明中的金雀花碱等。
（二）莨菪烷类生物碱此类生物碱多来源于鸟氨酸，由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。
主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属。
重要的化合物有莨菪碱、古柯碱等。
（三）异喹啉类生物碱这类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系，具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核，在植物中分布广泛，数目较多，具有多方面的生物活性。
生物碱的理化性质
有烯胺结构
OH
N
OH
N
H
Me
阿马林碱 含氮杂缩醛结构
4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐
N O
H+
-
N+ C
OH
OH具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应
MeO MeO
N HO
Me ..N
MeO
H+ MeO
N H HO
+N Me
O MeOOC
二甲氧基皮拉菲林 dimethoxy picraphylline
二.旋光性——多为左旋光性。 条件改变有的产生变旋现
象。
如：菸碱 中性溶液——左旋光 性
酸性溶液——右旋光 性
多数左旋体呈显著生理活性。
三.溶解度
（1）绝大多数仲胺和叔胺生物碱的游离碱具亲脂性； （2）绝大多数生物碱盐具亲水性； （3）季铵生物碱具亲水性； （4）具酚羟基、羧基等酸性基团的生物碱具酸碱两性； （5）具内酯基的生物碱，遇碱水开环成盐而溶解，遇酸又闭环而析出；
O MeOOC 产生跨环效应生成的盐
（五）沉淀反应 用途：
鉴别——试管法、TLC或PPC显色剂； 提取分离——检查是否提取完全。 主要内容： 1.沉淀试剂
2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断
1、沉淀试剂 金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉 淀
(Pka10.64)>氨(Pka9.75)
氮原子附近有吸电性基团，碱性减弱；
COOCH3 H
N CH3 OC O
可卡因
1第四节 生物碱的理化性质
万能溶剂（亲水性有机溶剂）：甲醇、 乙醇
1第四节 生物碱的理化性质
14
1、游离生物碱的溶解性
①亲脂性：仲胺、叔胺生物碱
功能更多
②亲（酸、碱）水性：酚性生物碱、内 酰胺型、内酯型
③亲（酸、碱、中性）水性：液体生物 碱、含N—氧化物的生物碱、季胺碱 类、含胍基的生物碱、含羧基的生物 碱（本身可形成内盐，如那碎因）
可溶于氢氧化钠溶液中
O
HO
O
N+OH-
MeO
N+OH-
OMe
OMe
OMe
小檗碱（黄连素）
berberine
1第四节 生物碱的理化性质
OMe
药根碱 jatrorrhizine
18
液体生物碱
N
N
CH3
烟碱（尼古丁）
1第四节 生物碱的理化性质
19
但有少数游离生物碱不具有 亲脂性
1第四节 生物碱的理化性质
旋光性物质
1第四节 生物碱的理化性质
7
只有手性分子才具有旋光性
手性分子：分子的立体构象不具有对称性
对称性：
➢ 对称面：如果一个分子能被一个假想的平 面切分成互为镜面与实物关系的两半。此 平面则称为对称面。
➢ 对称中心：当分子中从 一个原子到某一 假想的点的连线，再延长到等距离处，若 能遇到一个相同的原子，则这个假想的点 就称为对称中心。
➢ 麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，但在水中， 则变为右旋光性。
➢ 某些游离碱与其相应盐类的旋光性并不一 致。如氯仿中吐根碱呈左旋光性，但其盐 酸盐则呈右旋光性。
1第四节 生物碱的理化性质
10
手性分子的对映异构体的生理活性不 一定相同：如莨菪碱的左旋体的散瞳 作用是右旋体的100倍，去甲乌药碱仅 左旋体具有强心作用。可见，多数生 物碱的左旋体呈显著的生理活性，而 右旋体无活性或者活性很弱。
1第四节 生物碱的理化性质
14
1、游离生物碱的溶解性
①亲脂性：仲胺、叔胺生物碱
功能更多
②亲（酸、碱）水性：酚性生物碱、内 酰胺型、内酯型
③亲（酸、碱、中性）水性：液体生物 碱、含N—氧化物的生物碱、季胺碱 类、含胍基的生物碱、含羧基的生物 碱（本身可形成内盐，如那碎因）
可溶于氢氧化钠溶液中
O
HO
O
N+OH-
MeO
N+OH-
OMe
OMe
OMe
小檗碱（黄连素）
berberine
1第四节 生物碱的理化性质
OMe
药根碱 jatrorrhizine
18
液体生物碱
N
N
CH3
烟碱（尼古丁）
1第四节 生物碱的理化性质
19
但有少数游离生物碱不具有 亲脂性
1第四节 生物碱的理化性质
旋光性物质
1第四节 生物碱的理化性质
7
只有手性分子才具有旋光性
手性分子：分子的立体构象不具有对称性
对称性：
➢ 对称面：如果一个分子能被一个假想的平 面切分成互为镜面与实物关系的两半。此 平面则称为对称面。
➢ 对称中心：当分子中从 一个原子到某一 假想的点的连线，再延长到等距离处，若 能遇到一个相同的原子，则这个假想的点 就称为对称中心。
➢ 麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，但在水中， 则变为右旋光性。
➢ 某些游离碱与其相应盐类的旋光性并不一 致。如氯仿中吐根碱呈左旋光性，但其盐 酸盐则呈右旋光性。
1第四节 生物碱的理化性质
10
手性分子的对映异构体的生理活性不 一定相同：如莨菪碱的左旋体的散瞳 作用是右旋体的100倍，去甲乌药碱仅 左旋体具有强心作用。可见，多数生 物碱的左旋体呈显著的生理活性，而 右旋体无活性或者活性很弱。
生物碱的理化性质(精)
的因素 （4）分子内氢键 和钩藤碱 pKa=6.32
19
异和钩藤碱 pKa=5.20
二 碱性
碱性强弱顺序：
N OH >
+
氨
O NH2
-
N H >
> N > Ar-NH2 > 叔胺 芳胺
季铵
仲胺
伯胺
N H
酰胺
供电
碱性↑ 碱性↓
共轭、诱导吸电
20
结构中有-COOH、Ar-OH基团，则为两性生物碱
6
多数左旋体呈显著生理活性。
一 一般性质
6.溶解度 (1) 游离碱 类别 极性 溶解性
*酸、碱均为1%。
H2O CHCl3 H+ OH-
非酚性 季铵碱
氮氧化物
较弱 强
脂溶性 水溶性
+
+
+ ±
+ +
+
+
+
半极性 中等水溶
两性: Ar-OH 较弱
-COOH 强
7
脂溶性
水溶性
+
+
-
+
+
+
+
二 碱性
1.碱性的来源
4
一 一般性质
O O N
N O O
＋
H
一叶萩碱 （黄色） 一叶萩碱成盐后则无色。
5
一 一般性质
3.味 觉——多具苦味（甜菜碱除外） 4.挥发性、升华性——多无挥发性，少数具挥发性
（麻黄碱）、具升华性（咖啡因） 。
5.旋光性——多为左旋光性。受溶剂的影响有的产 生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液——左旋光性 酸性溶液——右旋光性
19
异和钩藤碱 pKa=5.20
二 碱性
碱性强弱顺序：
N OH >
+
氨
O NH2
-
N H >
> N > Ar-NH2 > 叔胺 芳胺
季铵
仲胺
伯胺
N H
酰胺
供电
碱性↑ 碱性↓
共轭、诱导吸电
20
结构中有-COOH、Ar-OH基团，则为两性生物碱
6
多数左旋体呈显著生理活性。
一 一般性质
6.溶解度 (1) 游离碱 类别 极性 溶解性
*酸、碱均为1%。
H2O CHCl3 H+ OH-
非酚性 季铵碱
氮氧化物
较弱 强
脂溶性 水溶性
+
+
+ ±
+ +
+
+
+
半极性 中等水溶
两性: Ar-OH 较弱
-COOH 强
7
脂溶性
水溶性
+
+
-
+
+
+
+
二 碱性
1.碱性的来源
4
一 一般性质
O O N
N O O
＋
H
一叶萩碱 （黄色） 一叶萩碱成盐后则无色。
5
一 一般性质
3.味 觉——多具苦味（甜菜碱除外） 4.挥发性、升华性——多无挥发性，少数具挥发性
（麻黄碱）、具升华性（咖啡因） 。
5.旋光性——多为左旋光性。受溶剂的影响有的产 生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液——左旋光性 酸性溶液——右旋光性
生物碱-理化性质
五、生物碱的检识
大多数生物碱能发生沉淀反应
少数生物碱与沉淀试剂不反应
如麻黄碱、咖啡因等
反应条件：稀酸水溶液或醇溶液。个别如苦味酸
在中性条件进行）。
应用： 鉴别 —— 试管法、TLC或PPC显色剂； 提取分离、鉴定—— 检查是否提取完全。
（一）沉淀反应
金属盐类 碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 红棕色沉淀 橘红色沉淀 类白色沉淀
ACD
B>C>A
B>C>A
B>A>C
B>A>C
生物碱分子结构与其碱性强弱的关系正确的是 （ ）
A 氮原子的P电子成分比例越大，碱性越强
B 氮原子附近有吸电子基团，碱性增强
C 氮原子处于酰胺状态，碱性极弱 D 生物碱的立体结构有利于氮原子接收质子，碱性增强 E 氮原子附近取代基不利于其共轭酸质子形成氢键缔合， 碱性增强
若加过量试剂，沉淀又被溶解
其中改良的碘化铋钾试剂最为常用。
氯化金（3%）（auric chloride）
HAuCl4
黄色晶型沉淀
1
氯化铂（10%）（platinic cholride） H2PtCl6
白色晶型沉淀
酸类：
硅钨酸(Bertrand试剂) 淡黄色或灰白色
酚酸类：
苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚 黄色晶型
2、电子效应 (1)诱导效应（通过碳链传递）
供电性基团取代，碱性增强 氮原子附近有吸电性基团，碱性减弱； 如 ： 二 甲 胺 (Pka10.70) > 甲 胺 (Pka10.64) > 氨 (Pka9.75)
生物碱理化性质
四、生物碱的性质
3）共轭效应
N原子上孤对电子形成p- π共轭时，碱性 减弱。
苯胺型
酰胺型
烯胺型
共轭效应
苯胺能形成p-π共轭的N原子碱性弱于不能形成共轭的N原子
酰胺的N原子碱性极弱，接近中性
O CN
O CN
O N
H3CO
H3CO CH3O
HO N C CH3 O
O
胡椒碱
piper ine
pKa = 1.42
本章内容
四、生物碱的性质
（一） 生物碱的性状
组成 形态 味道
多数含有C、H、O、N，少数含有S、Cl 多为结晶性固体，有些为非晶性粉末，少数为液体(如 烟碱、槟榔碱)
多具苦味(盐酸小檗碱)，少数呈辛辣味
颜色
一般无色或白色；少数具有长链共轭体系的具有一定 颜色。如，小檗碱：黄色；小檗红碱：红色；一叶萩 碱：淡黄色
四、生物碱的性质
（四）生物碱的检识
1. 沉淀反应 与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应。
沉淀试剂
生成不溶性加成物：碘化铋钾、碘化汞钾等
重金属盐类
生成疏松的配合物: 碘-碘化钾试剂 生成不溶性盐类: 硅钨酸、苦味酸、磷钼
酸试剂等
四、生物碱的性质
试剂名称
组成
碘化物复盐类：
碘-碘化钾试剂 碘化汞钾试剂 碘化铋钾试剂 重金属盐类：
OCH3
秋水仙碱
colchicine pKa = 1.84
烯胺
R NC C
R'
叔烯胺
R NC C
H
仲烯胺
H+
R
N C CH
OH-
R'
R H+
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第四节 生物碱的理化性质 五、生物碱的碱性
碱性是生物碱重要的化学性质
曾用作结构测定，目前已被波谱 法代替
现在主要用作结构修饰、化学转 化以及合成
碱性的产生
1、 碱性的产生（N原子的碱性）
N原子序数（N=7），可知N原 子的核外电子排布为： 1S22S22P3，只有最外层的电子能 参加化学反应，称为价电子。N 原子的价电子是：2S22P3
HO HO
OH O
A
C H3 HO C H3
OH
O
OH O
B
CO 2H
O H
O OH
CH 2O H
Gl u A Gl u A
H
D
Gl u O
E
HO
N + OH-
OC H3
c
OC H3
OH OH
O
OH
OH
O C
O
F
OH
OH OH
OH
G
HO
O
OH O
HO
N CH3
H C H2O H OCOCH
O O OH
由于Pka是ka的负对数，因此，呈反比关 系。当Pka越大，说明ka越小，共轭酸越 难解离，则酸性越弱，碱性越强。
pka = -lgKa = -lg
[ N:] [H+] [ N:H+]
pka越大，碱性越强
< 2(极弱碱) 2-7(弱碱) 7-12(中强碱) > 12(强碱)
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
➢ 影响生物碱的主要因素有哪些？各因 素是如何影响的？
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
一、胍基
强
二、季铵碱和（氮杂缩醛、部分叔烯胺等）
三、SP3杂化的脂肪胺
[（环胺＞有机胺（叔胺＞仲胺＞伯胺）]
碱
四、 SP2杂化的亚胺（除吡啶等芳杂环类） 性
五、以吡啶为代表的芳杂环类及其它
六、酰胺类
七、吡咯类
弱
指出O以H O下化O H合物中的生物碱，OH 并OH说明其碱性：
经SP2杂化后
五、受各种效应影响的其它结构
六种效应
1、氮原子的杂化度 2、诱导效应 3、诱导—场效应 4、共轭效应 5、空间效应 6、分子内氢键形成
1、氮原子的杂化度
生物碱分子中，氮原子的碱性 随杂化度升高而增强，即碱性 sp3>sp2>sp
NH
四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）
CH3 CH3
4、共轭效应：P-π使碱性降低（除胍基）。
5、空间效应：
➢ 当与共轭效应并存时，取代苯胺氮原子由 于附近较小基团的空间效应，只产生妨碍 P-π共轭作用，而使碱性增强；若引入大 的基团，则产生空间位阻，不仅产生妨碍 P-π共轭作用，更使质子难于接近氮原子， 而使碱性降低。
➢ 若空间位阻使环系易质子化，则碱性增强。 如阿替生。
N原子处于桥头的氮杂缩醛生物碱的碱性
H+
N C OR
H
OH-
O
N
OH
NC H
+ ROH OR
N OR
阿替生 PKa=12.9
阿马林
PKa=8.15
二乙酰阿马林 PKa=4.9
pKa 12.9
10.0
7.50
关于（氮原子处于桥头的）氮杂缩 醛生物碱的碱性:
➢ 若氮原子处在桥头，则易质子化生 成亚胺盐的作用消失，并且由于受 到吸电子基团（缩醛）的吸电子诱 导效应影响而使得碱性降低。
一、胍基（最强碱）
胍 pKa 13.4
H+
胍基成为最强碱的原因
胍基极易接受质子生成亚胺盐
共振稳定：对胍基而言，P-π共轭 使胍基体系产生共振效应，使亚胺 盐更趋于稳定
二、季铵碱和 [与它碱性相当的其它结构]
季胺盐
伯胺 R NH 2
仲胺 R NH R
1。 叔胺 R N R
R
R+
季铵(盐或碱) R N R
经SP3杂化后
Et
Et
N H
pKa 11.29
N H
pKa 10.98
SP3杂化后的碱性：环状胺 > 链状胺
仲、叔 伯、仲、叔
四、SP2杂化的亚胺 （除了吡啶）
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP2杂化后， 形成了三个杂化轨道， 其中S轨道上的电子 成份较SP2杂化时要 大（1/4），则电子 受原子核约束较大， 使得氮给出电子的能 力较弱，故亚胺的碱 性较脂肪胺弱， pKa9.0左右
➢ 如二乙酰阿马林上酯基的吸电子作 用强于羟基，使碱性更弱。
3、诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，一 旦第一个氮原子质子化后会产生一个强的 吸电基团+NHR2 ， 它对第二个氮原子产 生两种碱性降低的效应：诱导效应和（静 电）场效应。
诱导效应随碳链增长而降低，碱性降低小。
场效应通过空间直接作用，空间直线距离 远，场效应则弱，减性降低小。
使N原子电子云密度减小的基团（吸 电子诱导效应）：吸电基——含氧基 团（酰基、醚氧、羟基）与含双键基
比较碱性强弱
(CH3)2NH > CH3NH2 > NH3 10.7 10.6 9.75
比较碱性强弱
CH CH CH3
OH NHCH3 麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
MeO OMe
H N
N H H
OMe OMe
吐根碱
ΔPKa=0.89
ห้องสมุดไป่ตู้
N N
金雀花碱 ΔPKa=8.1
4、共轭效应
P-π共轭效应：氮原子上的孤对电子 （杂化后位于P轨道上）与双键π键 上的π电子产生的共轭效应
P-π共轭使氮原子周围电子云密度降 低，碱性减弱（除了胍基）。
P-π共轭的三种形式：
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）
pKa 12.9
10.0
7.50
6、分子内氢键
形成分子内氢键，使碱性增强。
N OH
Et
N
H
N
COOMe
H MeO
O
和钩藤碱 PKa=6.32
H N
H
异和钩藤碱 PKa=5.20
Et
H COOMe
MeO
小结
掌握：
➢ 生物碱碱性强弱的大致规律是什么？
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
比较可卡因、托哌可卡因的 碱性强弱
可卡因
比较石蒜碱、二氢石蒜碱的碱性强弱
石蒜碱
比较碱性强弱
CH3
NH
N
CH3
pka 9.15 pka 9.47
NH
pka 7.18
6、形成分子内氢键：使碱性增强。
如新士的宁,pka约为3.8
③ 酰胺型(碱性很弱)
.. N CO
R
酰胺结构
MeO
NHCOCH3
MeO
秋水仙碱
OMe O
pKa1.84
OMe
O
O
Me
O
N
Me N
N
O
胡椒碱 （pKa=1.42）
ON
N
Me
咖啡因 （ pKa=1.22）
5、空间效应
当与共轭效应并存时
取代苯胺氮原子由于附近较小基团的空间 效应，只产生妨碍P-π共轭作用，而使碱性 增强。 若引入大的基团，不仅产生妨碍P-π共轭 作用，更使质子难于接近氮原子，而使碱性 减弱。
2-甲基-甲基吡咯 （SP3 pKa10.26）
N
异喹啉（SP2 pKa5.4）
RC N
氰类（SP 中性 ）
2、诱导效应
N原子中的孤对电子未参加成键作用， 因此电子云密集于N原子周围，呈碱 性。
若生物碱分子中的N原子上电子云密 度增加，则碱性增强。
使N原子电子云密度增加的基团（供 电子诱导效应）：供电基——烷基
Me Me N
Me Me N Me
Me Me N
Me
Me
Me Me N C4H9(t)
PKa=4.39
PKa=5.15
PKa=4.81
PKa=2.93
空间效应：由于东莨菪碱的环氧位阻，阻 碍质子靠近氮原子，使碱性减弱
CH3 N O
莨菪碱（pka9.65）
CH3 N
H CH2OH
OCO C H
H CH2OH
碱性强弱的表示方法
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本 身接受质子的能力，同时也取决于溶剂 释放质子的能力。因此要比较各种生物 碱的强度，必须固定溶剂，一般以水 （作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接 受质子的能力。
N原子碱性强弱用酸式离解指数Pka来表 示。
当ka越大，说明共轭酸越容易解离，酸性 越强
N原子有5个价电子，利用其中3 个电子与其它含单电子原子形成 共用电子对，以达到价电子为8 电子的稳定结构。除此之外，N 原子周围还有一对不参与共用的 孤对电子。
路易斯酸碱理论：碱是电子对的给予 体，酸是电子对的接受体。路易斯碱 是指具有未共用电子对（孤对电子） 的分子。
酸碱质子理论：碱是质子的接受 体，酸是质子的给予体。
J
H
OH O CH3 OH
HO OH
OH
HO
OH
O
IO
OH OH
碱性的影响因素及如何影响？
1、氮原子的杂化度：碱性强弱顺序是 sp3>sp2>sp
2、诱导效应：供电子诱导效应（烷基） 使碱性增强；吸电子诱导效应（双键 或含氧基团）使碱性减弱。
碱性是生物碱重要的化学性质
曾用作结构测定，目前已被波谱 法代替
现在主要用作结构修饰、化学转 化以及合成
碱性的产生
1、 碱性的产生（N原子的碱性）
N原子序数（N=7），可知N原 子的核外电子排布为： 1S22S22P3，只有最外层的电子能 参加化学反应，称为价电子。N 原子的价电子是：2S22P3
HO HO
OH O
A
C H3 HO C H3
OH
O
OH O
B
CO 2H
O H
O OH
CH 2O H
Gl u A Gl u A
H
D
Gl u O
E
HO
N + OH-
OC H3
c
OC H3
OH OH
O
OH
OH
O C
O
F
OH
OH OH
OH
G
HO
O
OH O
HO
N CH3
H C H2O H OCOCH
O O OH
由于Pka是ka的负对数，因此，呈反比关 系。当Pka越大，说明ka越小，共轭酸越 难解离，则酸性越弱，碱性越强。
pka = -lgKa = -lg
[ N:] [H+] [ N:H+]
pka越大，碱性越强
< 2(极弱碱) 2-7(弱碱) 7-12(中强碱) > 12(强碱)
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
➢ 影响生物碱的主要因素有哪些？各因 素是如何影响的？
生物碱在水中的碱性强弱顺序比较
一、胍基
强
二、季铵碱和（氮杂缩醛、部分叔烯胺等）
三、SP3杂化的脂肪胺
[（环胺＞有机胺（叔胺＞仲胺＞伯胺）]
碱
四、 SP2杂化的亚胺（除吡啶等芳杂环类） 性
五、以吡啶为代表的芳杂环类及其它
六、酰胺类
七、吡咯类
弱
指出O以H O下化O H合物中的生物碱，OH 并OH说明其碱性：
经SP2杂化后
五、受各种效应影响的其它结构
六种效应
1、氮原子的杂化度 2、诱导效应 3、诱导—场效应 4、共轭效应 5、空间效应 6、分子内氢键形成
1、氮原子的杂化度
生物碱分子中，氮原子的碱性 随杂化度升高而增强，即碱性 sp3>sp2>sp
NH
四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）
CH3 CH3
4、共轭效应：P-π使碱性降低（除胍基）。
5、空间效应：
➢ 当与共轭效应并存时，取代苯胺氮原子由 于附近较小基团的空间效应，只产生妨碍 P-π共轭作用，而使碱性增强；若引入大 的基团，则产生空间位阻，不仅产生妨碍 P-π共轭作用，更使质子难于接近氮原子， 而使碱性降低。
➢ 若空间位阻使环系易质子化，则碱性增强。 如阿替生。
N原子处于桥头的氮杂缩醛生物碱的碱性
H+
N C OR
H
OH-
O
N
OH
NC H
+ ROH OR
N OR
阿替生 PKa=12.9
阿马林
PKa=8.15
二乙酰阿马林 PKa=4.9
pKa 12.9
10.0
7.50
关于（氮原子处于桥头的）氮杂缩 醛生物碱的碱性:
➢ 若氮原子处在桥头，则易质子化生 成亚胺盐的作用消失，并且由于受 到吸电子基团（缩醛）的吸电子诱 导效应影响而使得碱性降低。
一、胍基（最强碱）
胍 pKa 13.4
H+
胍基成为最强碱的原因
胍基极易接受质子生成亚胺盐
共振稳定：对胍基而言，P-π共轭 使胍基体系产生共振效应，使亚胺 盐更趋于稳定
二、季铵碱和 [与它碱性相当的其它结构]
季胺盐
伯胺 R NH 2
仲胺 R NH R
1。 叔胺 R N R
R
R+
季铵(盐或碱) R N R
经SP3杂化后
Et
Et
N H
pKa 11.29
N H
pKa 10.98
SP3杂化后的碱性：环状胺 > 链状胺
仲、叔 伯、仲、叔
四、SP2杂化的亚胺 （除了吡啶）
氮原子价电子排布: 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
N原子经SP2杂化后， 形成了三个杂化轨道， 其中S轨道上的电子 成份较SP2杂化时要 大（1/4），则电子 受原子核约束较大， 使得氮给出电子的能 力较弱，故亚胺的碱 性较脂肪胺弱， pKa9.0左右
➢ 如二乙酰阿马林上酯基的吸电子作 用强于羟基，使碱性更弱。
3、诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，一 旦第一个氮原子质子化后会产生一个强的 吸电基团+NHR2 ， 它对第二个氮原子产 生两种碱性降低的效应：诱导效应和（静 电）场效应。
诱导效应随碳链增长而降低，碱性降低小。
场效应通过空间直接作用，空间直线距离 远，场效应则弱，减性降低小。
使N原子电子云密度减小的基团（吸 电子诱导效应）：吸电基——含氧基 团（酰基、醚氧、羟基）与含双键基
比较碱性强弱
(CH3)2NH > CH3NH2 > NH3 10.7 10.6 9.75
比较碱性强弱
CH CH CH3
OH NHCH3 麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
MeO OMe
H N
N H H
OMe OMe
吐根碱
ΔPKa=0.89
ห้องสมุดไป่ตู้
N N
金雀花碱 ΔPKa=8.1
4、共轭效应
P-π共轭效应：氮原子上的孤对电子 （杂化后位于P轨道上）与双键π键 上的π电子产生的共轭效应
P-π共轭使氮原子周围电子云密度降 低，碱性减弱（除了胍基）。
P-π共轭的三种形式：
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）
pKa 12.9
10.0
7.50
6、分子内氢键
形成分子内氢键，使碱性增强。
N OH
Et
N
H
N
COOMe
H MeO
O
和钩藤碱 PKa=6.32
H N
H
异和钩藤碱 PKa=5.20
Et
H COOMe
MeO
小结
掌握：
➢ 生物碱碱性强弱的大致规律是什么？
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
比较可卡因、托哌可卡因的 碱性强弱
可卡因
比较石蒜碱、二氢石蒜碱的碱性强弱
石蒜碱
比较碱性强弱
CH3
NH
N
CH3
pka 9.15 pka 9.47
NH
pka 7.18
6、形成分子内氢键：使碱性增强。
如新士的宁,pka约为3.8
③ 酰胺型(碱性很弱)
.. N CO
R
酰胺结构
MeO
NHCOCH3
MeO
秋水仙碱
OMe O
pKa1.84
OMe
O
O
Me
O
N
Me N
N
O
胡椒碱 （pKa=1.42）
ON
N
Me
咖啡因 （ pKa=1.22）
5、空间效应
当与共轭效应并存时
取代苯胺氮原子由于附近较小基团的空间 效应，只产生妨碍P-π共轭作用，而使碱性 增强。 若引入大的基团，不仅产生妨碍P-π共轭 作用，更使质子难于接近氮原子，而使碱性 减弱。
2-甲基-甲基吡咯 （SP3 pKa10.26）
N
异喹啉（SP2 pKa5.4）
RC N
氰类（SP 中性 ）
2、诱导效应
N原子中的孤对电子未参加成键作用， 因此电子云密集于N原子周围，呈碱 性。
若生物碱分子中的N原子上电子云密 度增加，则碱性增强。
使N原子电子云密度增加的基团（供 电子诱导效应）：供电基——烷基
Me Me N
Me Me N Me
Me Me N
Me
Me
Me Me N C4H9(t)
PKa=4.39
PKa=5.15
PKa=4.81
PKa=2.93
空间效应：由于东莨菪碱的环氧位阻，阻 碍质子靠近氮原子，使碱性减弱
CH3 N O
莨菪碱（pka9.65）
CH3 N
H CH2OH
OCO C H
H CH2OH
碱性强弱的表示方法
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本 身接受质子的能力，同时也取决于溶剂 释放质子的能力。因此要比较各种生物 碱的强度，必须固定溶剂，一般以水 （作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接 受质子的能力。
N原子碱性强弱用酸式离解指数Pka来表 示。
当ka越大，说明共轭酸越容易解离，酸性 越强
N原子有5个价电子，利用其中3 个电子与其它含单电子原子形成 共用电子对，以达到价电子为8 电子的稳定结构。除此之外，N 原子周围还有一对不参与共用的 孤对电子。
路易斯酸碱理论：碱是电子对的给予 体，酸是电子对的接受体。路易斯碱 是指具有未共用电子对（孤对电子） 的分子。
酸碱质子理论：碱是质子的接受 体，酸是质子的给予体。
J
H
OH O CH3 OH
HO OH
OH
HO
OH
O
IO
OH OH
碱性的影响因素及如何影响？
1、氮原子的杂化度：碱性强弱顺序是 sp3>sp2>sp
2、诱导效应：供电子诱导效应（烷基） 使碱性增强；吸电子诱导效应（双键 或含氧基团）使碱性减弱。