毒理学重点

食品毒理学第一章：绪论1、毒理学定义:（1）、是研究外源化学物对生物体损害作用的学科（传统定义）。

（2）、是研究有毒有害物质对生物机体的损害作用、作用机制、危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科（现代定义）。

毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

2、外源化学物定义：外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体内产生危害的一切物质。

3、毒效应产生的过程：毒理学：▪接触相————毒物动力学相————毒效相▪吸收▪弥散分布▪剂量→溶解－--→代谢－→靶器官－--→效应▪挥发排泄4、毒理学实验原则：▪原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人▪原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

▪原则三，选择成年健康(雄性和雌性末孕)实验动物，并选择人可能的暴露途径。

第二章：毒理学基本概念1、毒物定义定义：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。

2、剂量可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）3、毒性定义毒性指化学物质能够造成机体损害的能力。

影响因素：除了剂量外，接触条件如接触途径、接触期限、速率和频率等因素对化学物质的毒性及性质也有影响。

4、选择毒性定义是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

5、毒作用定义、分类毒作用又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

（1）．速发与迟发作用速发作用（immediate effect）指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。

迟发作用：指机体接触化学物质后，中毒症状不明显或虽有中毒症状但已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。

远期作用：致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初次接触到出现肿瘤有时需要20－30年时间。

（2）．局部与全身作用局部作用（local effect）：指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用。

全身作用（systemic effect）：指化学物质经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒效应。

（3）.可逆与不可逆作用可逆作用（reversible effect）：指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。

常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。

不可逆作用（irreversible effect）：是指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。

（4）. 过敏性反应过敏性反应（hypersensibility）也称变态反应（allergic reaction）。

该反应与一般的毒性反应不同。

6、损害作用与非损害作用区别（一）损害作用（adverse effect）•所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的•造成机体功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变•维持体内的稳态能力下降•对额外应激状态的代偿能力降低•对其他环境有害因素的易感性增高•使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。

（二）非损害作用（non－adverse effect）•所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的•在机体代偿能力范围之内•不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变•不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力•不影响机体的功能容量的各项指标改变·不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。

7、毒作用终点的观察指标反映毒作用终点的观察指标大致可以分为两类：一类是特异指标。

另一类是死亡指标。

（特别是在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。

）8、靶器官定义化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。

9、剂量可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）10、剂量-量反应关系与剂量-质反应关系的意义（1）、计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。

如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性，其程度用酶活性单位的测定值表示。

这类效应称为量反应。

（2）、计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。

•量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化；•质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。

11、致死剂量半数致死剂量指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD5012、阈剂量（threshold dose）阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level，MEL）。

类似参数是观察到损害作用的最低剂量（lowest obseved adverse effect level，LOAEL)。

13、最大无作用剂量最大无作用剂量（maximal no－effect dose，ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

类似参数是未观察到损害作用的剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL),也称最高无毒剂量。

14、毒作用带（一）急性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect zone，Z ac）为毒性上限与下限的比值，即半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Z ac＝LD50／Lim acZ ac值的大小反映急性毒性阈剂量至LD50之间范围的宽窄。

Z ac值越大，表明化合物引起急性毒性死亡的危险性越小；反之，则表明化合物引起急性毒性死亡的危险性越大。

（二）慢性毒作用带慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Z ch）指从慢性毒性阈剂量到急性毒性阈剂量之间的距离，表示为：Zch＝Lim ac／Lim chZ ch值的大小反映的是产生慢性毒性作用危险性的大小。

Z ch值越大，说明Lim ac与Lim ch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

15、每日允许摄入量每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI）指人终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。

即对健康不引起任何可察觉有害作用的剂量。

其单位常以mg/（kg体重·d）表示。

ADI=NOAEL/SFNOAEL:未观察到损害作用剂量 SF:安全系数，对非致癌物一般取100。

16、参考剂量参考剂量（reference dose，RfD）由美国环境保护局（EPA）首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。

RfD为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。

人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。

17、计算例：试验测得某化合物对大白鼠经口进行急性毒性试验的饲料中最大无毒剂量为100mg/kg，试验用大鼠体重为200g，大鼠平均摄食量为15g/d。

试制定该化合物的人体ADI值。

解：1、计算出每只大鼠每日对受试物的摄入量：0.015kg/d×100mg/kg＝1.5mg/d2、计算出大鼠每日每公斤体重的摄入量：1.5mg÷200g＝7.5mg/kg体重3、受试物对大鼠的经口NOAEL值为：7.5mg/（kg体重·d）4、外推到人：ADI=7.5÷100=0.075mg/（kg体重·d）（例P24）经试验已确定对硫磷农药的人体ADI为0.005mg/（kg体重.d）；食物中对硫磷的人体吸收率为70%，平均60kg体重的人每日进食1000g各类食物；其食物结构为：粮食400g，蔬菜400g，其他食品200g。

若粮食和蔬菜中均有对硫磷的残留，试计算对硫磷在食物中的最高容许残留量。

第三章：生物转运和生物转化过程1、ADME过程机体对化学毒物的处置简单地分成相互有关的吸收(absorption) 、分布(distribution) 、代谢(metabolism)及排泄(excretion)四个过程。

化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运（biotransprotation）；化学毒物的代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）。

化学毒物的代谢和排泄合称为消除(elimination)。

2、生物膜结构和功能（1）. 结构一般将生物膜结构描述为流动镶嵌模型。

生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。

生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。

（2）. 功能生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境；②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；③内外环境物质交换的屏障。

3、转运方式、特点a 被动转运：顺浓度梯度进行，不消耗能量的①简单扩散②易化扩散：由载体介导③滤过b 主动转运:由载体介导c 膜动转运:胞吞和胞吐a 被动转运①简单扩散：外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向。

即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。

②易化扩散：不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。

载体：是生物膜上的蛋白质，可与被转运的外源性化学物形成复合物并携带到膜的另一侧。

③滤过：滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。

b 主动转运：外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。

特点：①可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量。

②转运过程需要载体参加。

③载体是生物膜的组成成分，有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限。

④主动转运有一定的选择性。

⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。

c 膜动转运：胞吞（吞噬或胞饮）和胞吐。

胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的。