第三章药物的杂质检查

硫酸盐的检查方法
原理： 原理：在稀盐酸溶液中 SO42-+Ba2+→BaSO4↓（白色浑浊） （白色浑浊） 与一定量标准K2SO4溶液按同法所得结果比较 与一定量标准 加酸的作用：加稀HCl使成酸性，可防止 使成酸性， 加酸的作用：加稀 使成酸性 可防止BaCO3 ↓, Ba3 (PO4) 2 ↓形成 形成 注意事项 SO42-的浓度：0.1～0.5mgSO4/50mL为宜， 的浓度： ～ 为宜， 为宜 ） 相当于标准硫酸钾溶液（0.1mgSO4/mL）1.0 ～ 相当于标准硫酸钾溶液（ 5.0mL溶液浑浊或有色：处理方法与 -检查法相 溶液浑浊或有色： 溶液浑浊或有色 处理方法与Cl 似
铁盐检查法
原理： 原理：在盐酸酸性溶液中
Fe 3+ + 6SCN − → [ Fe( SCN ) 6 ]3− 红色
反应在HCl酸性中进行，可防止Fe3+水解 酸性中进行，可防止 反应在 酸性中进行 Fe2+无此反应，需加入氧化剂过硫酸氨氧化，同时防 无此反应，需加入氧化剂过硫酸氨氧化， 止硫氰酸铁分解，或加硝酸处理， 止硫氰酸铁分解，或加硝酸处理，但需加热煮沸除去 NO Fe3+的浓度：10 ～50µg Fe3+ /50mL为宜，相当于标准 的浓度： 为宜， µ 为宜 硫酸铁铵[FeNH4(SO4)2﹒12H2O] 1.0 ～5.0mL(10µg 硫酸铁铵 µ Fe3+ /mL)；标准液配置时为防止水解，需加适量硫酸 ；标准液配置时为防止水解，
注意： 注意： 药典中规定的检查项目， 药典中规定的检查项目，是指正常生产和 储存中可能产生并需控制的杂质。 储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规 定的杂质，一般有以下几种情况： 定的杂质，一般有以下几种情况： 指正常生产和储存中不可能引入 含量甚微， 含量甚微，对人体和药物质量无不良反应 限量要求较宽， 限量要求较宽，现有产品均能达到 对杂质认识不足，有待于积累资料 对杂质认识不足，
与一定量标准NaCl溶液按同法操作结果比较 溶液按同法操作结果比较 与一定量标准 加硝酸的作用： 加硝酸的作用： 等的形成， （1）避免 2CO3↓，Ag3PO4 ↓ ，Ag2O ↓等的形成， ）避免Ag 消除这些阴离子的干扰 生成， （2）加速 ）加速AgCl ↓生成，产生较好的乳浊
注意事项
Cl-的浓度：50～80µg/50mL为宜，相当于标准 的浓度： ～ µ 为宜， 为宜 NaCl溶液（10 µg Cl/mL ） 5.0～8.0mL 溶液（ 溶液 ～
100 × 10 −3 L= ×100% = 1.0% 5 × 20 / 10
例4 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.20g，置100mL量瓶中，加盐酸溶 ， 量瓶中， 取本品 量瓶中 液溶液并稀释至刻度，摇匀， 液溶液并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测 处测 定吸光度，不得超过 定吸光度，不得超过0.05，已知酮体的吸收 ， 系数E1%1cm=453，求酮体的限量？ 系数 ，求酮体的限量？
第三章 药物的杂质检查
Contents
概述
药物纯度的概念与要求 杂质的来源与种类 杂质的限量检查与计算
一般杂质的检查方法 特殊杂质的检查方法
概述
药物纯度的概念与要求 药物的纯度——药物的纯净程度 药物的纯净程度 药物的纯度 药物的纯净 杂质——无治疗作用，影响药物稳定性和疗效， 杂质 无治疗作用，影响药物稳定性和疗效， 无治疗作用 对人体健康有害的物质 杂质检查——也称纯度检查 也称纯度检查 杂质检查 也称
取对乙酰氨基酚2.0g，加水100mL加热溶解后冷却， ，加水 加热溶解后冷却， 取对乙酰氨基酚 加热溶解后冷却 滤过，取滤液25mL，依法检查氯化物，发生的浑浊 滤过，取滤液 ，依法检查氯化物， 与标准氯化钠溶液5.0mL（每1mL相当于 µg的Cl） 相当于10µ 的 ） 与标准氯化钠溶液 （ 相当于 制成的对照液比较，不得更浓。 制成的对照液比较，不得更浓。求氯化物的限量是多 少？
用含硝酸的水洗净滤 纸中Cl 纸中 -至洗液与 AgNO3不产生浑浊， 不产生浑浊， 在过滤供试液
供试品 不澄明 不澄明——过滤 过滤
供试品有色——外消色法或内消色法 外消色法或内消色法 供试品有色
样品（ 例KMnO4中Cl-的检查 样品（紫 乙醇， 色）+乙醇，颜色消退后再检查 乙醇
内消色法 供试液（ 倍量），等分成两等分 倍量），等分成两等分： 供试液（2倍量），等分成两等分： ½量+AgNO3→过滤至澄清 标准Cl- →对照 量 过滤至澄清+标准 对照 过滤至澄清 标准 ½量+AgNO3 → → → → → → → → →样品 量 样品 比较对照与样品的浑浊程度
在自然界分布广泛， 在自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过 程中易引入的杂质 如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、 干燥失重、炽灼残渣、 干燥失重、炽灼残渣、有机溶剂残留量等
氯化物检查法
原理： 原理：在稀硝酸溶液中
Cl − + Ag → AgCl ↓ （白色浑浊）
注意事项
反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度， 反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度， 同时可消除一些阴离子（ 同时可消除一些阴离子（ Cl- ，PO43-，SO42- ， 枸橼酸根）与Fe3+形成有色配位物而引起的干 枸橼酸根） 扰 供试品与对照品色调不一致或呈色浅； 色调不一致或呈色浅 供试品与对照品色调不一致或呈色浅；可加 正丁醇或异戊醇提取 环状结构的有机药物 的有机药物； 环状结构的有机药物；需经炽灼破坏后测定
药物检查项下包括： 药物检查项下包括：
纯度（杂质） 纯度（杂质）检查 有效性： 有效性：指与药物疗效有关的一些特定指标 安全性：异常毒性，热原，降压物质， 安全性：异常毒性，热原，降压物质，无菌等 均匀性：制剂中药物与辅料的混合均匀程度， 均匀性：制剂中药物与辅料的混合均匀程度， 如含量均匀度等
一般杂质的检查方法
种类： 种类： 按来源分：一般杂质、 按来源分：一般杂质、特殊杂质 按结构分：无机、有机杂质； 按结构分：无机、有机杂质；残留溶剂 按性质分：信号杂质、有害（ 按性质分：信号杂质、有害（毒）杂质 无效、 无效、低效的异构体或晶型 光学异构体（左旋体，右旋体） 光学异构体（左旋体，右旋体） 几何异构体（顺式体，反式体） 几何异构体（顺式体，反式体） 多晶型（晶型不同，理化常数，溶解度， 多晶型（晶型不同，理化常数，溶解度，稳定 体内吸收和疗效也不同） 性，体内吸收和疗效也不同）
C ×V L(%) = × 100% S 10 × 5 = × 100% = 0.01% 2 × 25 × 1000000 100
例2 谷氨酸钠中重金属的检查
取本品1.0g，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲液 ，加水 溶解后， 取本品 溶解后 （pH3.5)2mL，依法检查，与标准铅溶液 ，依法检查， （10µgPb/1mL）所呈颜色比较，不得更深，重金属限 µ ）所呈颜色比较，不得更深， 量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少mL？ 量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少 ？
比较法
A 0.05 C酮体 = = = 1.15 ×10-6 ( g / mL) E ×100 435 × 100 1.15 × 10 −6 L(%) = C酮体 / C样品 × 100% = ×100% = 0.06% 0.20/100
NaCl中Ba、Ca的检查 中 、 的检查
灵敏度法： 灵敏度法：杂质检查也有采用供试品溶液中加入一 定试剂后，在一定反应条件下观察有无正反应出现， 定试剂后，在一定反应条件下观察有无正反应出现， 即以该实验条件下的反应灵敏度来控制杂质含量； 即以该实验条件下的反应灵敏度来控制杂质含量； 还有采用以纯水为对照， 还有采用以纯水为对照，如： Ca2-的检查： 的检查： NaCl+水+NH3﹒H2O+(NH4)2C2O4→5min内不应有 水 内不应有 沉淀产生 （ CaC2O4 ↓） ） Ba2-的检查： 的检查： NaCl4g+水→过滤 1/2量+H2SO4 水 过滤 量 同样澄清 1/2量+H2O 量
C ×V L×S L= ,V = S C 10 / 1000000 ×1.0 = = 1.0(mL) 10 ×1 / 1000000
例3卡比马唑片中甲疏咪唑的检查 卡比马唑片中甲疏咪唑的检查
供试液——取20片，研细，加三氯甲烷适量研 取 片 研细， 供试液 磨使溶，滤过， 量瓶中， 磨使溶，滤过，置10mL量瓶中，加三氯甲烷置 量瓶中 刻度，摇匀（规格5mg） 刻度，摇匀（规格 ） 对照液——甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（100 甲疏咪唑的三氯甲烷溶液（ 对照液 甲疏咪唑的三氯甲烷溶液 µg/mL） ） 分别取10 L点于同一薄层板上 展开，显色， 点于同一薄层板上， 分别取10 µL点于同一薄层板上，展开，显色， 供试液若显与对照品相应的杂质斑点， 供试液若显与对照品相应的杂质斑点，不得更 求杂质限量？ 深，求杂质限量？
杂质的限量
药物中的杂质在不影响疗效和不发生毒性的原 则下允许有一定量的杂质存在。 则下允许有一定量的杂质存在。杂质的限量就 是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用%， 是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用 ， 百万分之几（ppm）表示 百万分之几（ ）
对人体有毒的杂质控制较严： 对人体有毒的杂质控制较严： 砷——不ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ过百万分之十 不得过百万分之十 重金属——不得过百万分之五十 重金属 不得过百万分之五十
杂质量的控制方法
限量检查（ 限量检查（Limit test） ） 通常不测定其准确含量， 通常不测定其准确含量，只检查杂质的量 是否超过限量，所以称为杂质的限量检查（ 是否超过限量，所以称为杂质的限量检查（对 照法、灵敏度法、比较法） 照法、灵敏度法、比较法） 定量测定 对照法： 对照法： 取一定量杂质对照品与一定量供试 品在相同条件下处理后，比较结果， 品在相同条件下处理后，比较结果， 以确定杂质含量是否超过规定量