林可霉素类抗生素
40 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
具14～16碳内酯环共同结构。
14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。 15元环，阿奇霉素。 16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、 乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺 旋霉素、罗他霉素等。
第一节
大环内酯类抗生素
是一类具有14 ~ 16元大环内酯基本化学结构的抗生素
第二节
林可霉素类抗生素
包括林可霉素和克林霉素。 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度 高， 不易透过血脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基， 抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。
第二节
林可霉素类抗生素
抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金 葡菌），多 数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。
不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。
第三节
多肽素类抗生素
替考拉宁（壁霉素）
分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古 霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。
第三节
多肽素类抗生素
多粘菌素
抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重 要物质外漏而造成细菌死亡。
体内过程：口服不吸收。分布穿透力差。体内 代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。
第一节
药代动力学：
大环内酯类抗生素
吸收，不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。 分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组 织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和 分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。 克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。
ห้องสมุดไป่ตู้
菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻
大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类
抗菌机理
抑制细菌细胞壁合成
万古霉素通过与细菌细胞壁中的D-丙氨酸-D-丙氨酸结合，抑制细菌细胞壁的 合成，导致细菌细胞壁缺损，水分由外环境不断渗入高渗的菌体内，致细菌膨 胀、变形死亡。
干扰细菌细胞膜功能
万古霉素还能干扰细菌细胞膜的功能，导致细菌死亡。
临床应用
严重感染
万古霉素主要用于治疗对甲氧西 林耐药的葡萄球菌引起的感染， 如心内膜炎、肺炎、脑膜炎等。
发现新的药物作用机制，为新药研发提供新的思路。
新药研发方向
针对多重耐药菌的新药研发
随着多重耐药菌的出现和传播，针对这类细菌的新药研发 成为迫切需求。大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类抗 生素在新药研发中仍具有重要地位。
新型给药方式和制剂的研究
为了提高药物的疗效和患者的用药体验，新型给药方式和 制剂的研究也是新药研发的重要方向。
03 林可霉素类抗生素概述
种类和特性
林可霉素（Lincomycin）
是最早发现的林可霉素类抗生素，具有抑菌作用，抗菌谱较窄，主要针对革兰氏阳性菌。
氯洁霉素（Chloromycetin）
是林可霉素的衍生物，具有更强的抗菌活性，但副作用较大。
氯林可霉素（Cleocin）
是林可霉素的另一种衍生物，抗菌谱较广，对部分革兰氏阴性菌也有一定作用。
大环内酯类、林可霉素类及万古霉 素类
目 录
• 引言 • 大环内酯类抗生素概述 • 林可霉素类抗生素概述 • 万古霉素类抗生素概述 • 三类抗生素的比较和分析 • 未来展望
01 引言
背景介绍
大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类 是临床上常用的抗生素，具有抗菌谱广、
抗菌活性强等特点。
随着抗生素的广泛应用，耐药菌株的出 现和传播已经成为全球性的问题，对人 类的健康和生命安全构成了严重威胁。
林可霉素
大剂量本品快速静注时可引起血压下降、心电图变化，有潮红及发热感，偶也可致心跳呼吸停止。1例用 200mg发生恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变约20分钟。因此较大剂量静脉给药时宜稀释后静滴，每 2g量至少以250ml液体稀释，每小时输液速度不宜超过100mL。静脉用药时可引致血栓性静脉炎。
不良反应
常见的不良反应有：1、腹或胃绞痛、疼痛、严重气胀；2、严重腹泻（水样或血样）；3、发热；4、恶心、 呕吐；5、异常口渴；6、异常疲乏或软弱；7、显著体重减轻（伪膜性肠炎）。
大剂量林可霉素静注时可引起血压下降、心电图变化等，偶可引起心跳、呼吸停止。静脉给药可引起血栓性 静脉炎。可引起胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻.。可引起二重感染，伪膜性结肠炎及光敏反应。 可致皮疹，哮喘，耳鸣，眩晕，过敏性休克。亦有血象改变的报道。偶尔出现手脚麻木。
化合物简介
1
基本信息
2
物化性质
3
安全信息
4
生产方法
5
用途
基本信息
化学名称：6,8-二脱氧-6-(1-甲基-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷 化学式：C18H34N2O6S 分子量：406.54 CAS号：154-21-2 EINECS号：205-824-6
用法用量
1、口服成人每日1.5～2g（按林可霉素计，以下同），分3～4次服；小儿每日 按体重30～60mg/kg，分3～4次服；婴儿小于4周者不宜服用。 2、肌内注射成人一般为每8-12小时0.6g；小儿每日按体重15-30mg/kg，分次注射。 3、静脉滴注成人一次0.6g，溶于100～200ml输液内，滴注1～2小时，每8～12小时一次。小儿每日按体重 10～20mg/kg，分2～3次给药。 4、其他： （1）为防止急性风湿热的发生，用本类药物治疗溶血性链球菌感染时的疗程，至少为10日。 （2）处理林可霉素或克林霉素所致的伪膜性肠炎，轻症单独停药可望有效，中等至重症患者需补充水、电 解质和蛋白质。如经上述处理无效，则应给万古霉素口服，每6小时125～500mg，疗程5～10日。复发时可给第二 疗程万古霉素。甲硝唑口服或杆菌肽口服也有效；甲硝唑250～500mg，一日3次，杆菌肽2.5万单位，一日4次。 （3）不同菌株对林可霉素的敏感性可有相当差异，故药敏试验有重要意义。
林可霉素类与糖肽类抗生素描述
林可霉素类
主要品种： • 林可霉素：链霉菌产生的林可胺类抗生素。 • 克林霉素（氯洁霉素）：林可霉素的半合 成抗生素，比林可霉素口服吸收好，毒性 小，抗菌作用强，取代林可霉素。
林可霉素类
• 抗菌机制： 作用机制与大环内酯类相同，能不可逆性 结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋 白质合成。属速效抑菌剂。 易与革兰阳性菌的核糖体形成复合物，而 难与革兰阴性菌的核糖体结合，故对革兰 阴性菌几乎无作用。
林可霉素类
• 合理应用
1.禁用于对林可霉素或克林霉素过敏的患者。 2.使用本类药物时，应注意伪膜性肠炎的发生，如有可疑 应及时停药。 3.本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉 阻滞剂合用。 4.有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时，偶可出 现尿潴留。 5.本类药物不推荐用于新生儿。 6.妊娠期患者确有指征时方可慎用。哺乳期患者用药期间 应暂停哺乳 。 7.肝功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。 8.静脉制剂应缓慢滴注，不可静脉推注。
代谢
主要在肝脏经氧化代谢成无活性的产物或经胆汁排入肠道或经肾小 球滤过。 仅有10％原形药物排入尿中，难达有效治疗浓度。 停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续5天，对敏感菌 可持续2周。
林可霉素类
• 临床应用 1、主要用于厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产 气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔 和妇科感染。 2、治疗需氧革兰阳性球菌引起的呼吸道、 骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎 等。 3、对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选 药。
多粘菌素类（Polymyxins）
• 从多粘杆菌属不同的细菌中分离出的一组抗生素 ，根据其化学结构的不同可分为多粘菌素A、B 、 C、D、E、K、M和P8种，其中仅多粘菌素B和多 粘菌素 E两种毒性较低，用于临床，其余数种均 因毒性过大而不能在临床应用。多粘菌素B及多 粘菌素E在1960年代曾被用于治疗重症铜绿假单 胞菌或其他革兰阴性杆菌感染，由于新的、低毒 、效好的抗生素陆续开发，此两药已被其代替， 不过当上述细菌对其他抗生素耐药而对此两药敏 感时，仍可作为次选的药物。
大环内酯类`林可霉素类及多肽类抗生素
抗菌机制
抑制细胞壁合成
多肽类抗生素能够抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞壁 缺损，水分由外环境不断渗入高渗的菌体内，致细菌膨胀、 变形死亡。
破坏细胞膜功能
多肽类抗生素能够与细菌细胞膜相互作用，破坏细胞膜的完 整性，导致细胞内重要物质外泄，最终使细菌死亡。
临床应用
耐药性
由于多肽类抗生素的作用机制独特， 与其他抗生素无交叉耐药性，因此对 于一些多重耐药菌引起的感染具有较 好的治疗效果。
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克林霉素（Clindamycin）
02
克林霉素是林可霉素的衍生物，对厌氧菌有较强抗菌作用，且
对某些对林可霉素耐药的菌株也有效。
夫西地酸（Fucidin）
03
夫西地酸对葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌有抗菌作用，尤
其对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌有效。
抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成
林可霉素类抗生素通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成的起 始阶段，从而发挥抗菌作用。
建立监测系统，对抗生素耐药性进行监测，及时 发现并应对耐药性问题。
提高公众对抗生素的认识
宣传教育
媒体报道
通过各种渠道向公众普及抗生素知识， 提高公众对抗生素合理使用的认识。
媒体应积极报道抗生素合理使用的问 题，引导公众正确看待抗生素的使用。
提供培训
对医务人员进行抗生素合理使用的培 训，提高医务人员对抗生素合理使用 的认识和意识。
抗生素的监管政策
限制抗生素的销售
通过药品监管部门对抗生素的销售进行严格监管， 限制非处方抗生素的销售。
定期评估和更新抗菌药物目录
由专业机构定期评估和更新抗菌药物目录，以指 导临床合理选用抗生素。
林可霉素大观霉素的兽医临床使用技术及配伍
林可霉素大观霉素的兽医临床使用技术及配伍林可霉素和大观霉素是兽医临床中常用的抗生素药物，具有广谱抗菌活性。
下面将详细介绍它们的兽医临床使用技术及配伍。
1.林可霉素林可霉素属于大环内酯类抗生素，可以静脉、肌肉以及皮下给药。
它对多种细菌有抗菌活性，并且对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等）的效果较好。
其临床应用主要包括以下几个方面：（1）畜禽呼吸道感染：如鸡、鸭的鸡冠炎、鸭传染性流行性感冒等。
（2）泌尿生殖道感染：如犬的泌尿道感染、乳腺炎等。
（3）消化道感染：如猪的口蹄疫、猫的猫杆菌感染等。
在使用林可霉素时，需要注意以下几个方面：（1）用药剂量：不同动物的用药剂量有所不同，一般为每千克体重2-10毫克。
（2）用药时间：一般治疗期为3-7天。
（3）给药途径：可静脉、肌肉或皮下注射给药。
（4）有毒作用：林可霉素有一定的肾毒性和耳毒性，使用时需要遵守正确的用药剂量和用药时间，避免药物过量。
2.大观霉素大观霉素是一种氨基糖甙类抗生素，可抑制细菌蛋白质合成，从而达到抗菌的效果。
该药物可用于动物的静脉注射或皮下注射。
它主要用于治疗如牛、猪、鸡、猫、犬等动物的呼吸道、消化道、泌尿生殖系统等细菌感染性疾病。
使用大观霉素时需要注意以下几个方面：（1）用药剂量：用药剂量根据不同动物和疾病类型有所不同，一般为每千克体重10-50毫克。
（2）用药频率：一般每日1-2次。
（3）给药途径：可静脉注射或皮下注射，使用前需摇匀。
（4）肌注注意事项：大观霉素肌注对肌肉组织有一定的刺激性，注射时需要缓慢注入，并避免注射在易溃烂的皮下组织中。
配伍方面，林可霉素和大观霉素一般不宜与其他药物混合使用，以免发生相互作用或药物失效。
当需要同时应用其他药物时，医生需要权衡用药的必要性及可能的药物相互作用，并根据具体病情决定是否合并使用。
总体而言，林可霉素和大观霉素是兽医临床中常用的抗生素药物，在使用时需要根据动物种类和病情合理选用、正确配伍，同时注意合理用药剂量、用药时间和给药途径，以最大程度发挥药物的疗效。
抗菌药临床定位：林可霉素类
抗菌药临床定位：林可霉素类
本类药物化学结构与大环内酯类不同，但抗菌谱相似。
包括林可霉素、克林霉素。
药理特点为：①对革兰阳性菌及厌氧菌作用强，革兰阴性杆菌都耐药。
②克林霉素与林可霉素的抗菌谱相同，但前者抗菌作用强于后者4~8倍，临床疗效优于林可霉素。
③两者完全交叉耐药。
④林可霉素口服吸收差，受进食影响大，而克林霉素口服吸收率约为林可霉素的2倍，且不易受食物影响，故口服效果较克林霉素好。
⑤药物能分布到各组织与体液中，尤其在骨、骨髓中的浓度为高，其中以克林霉素的浓度更高，但难以透入脑脊液。
药物以经胆汁排泄为主，在胆汁中的浓度高。
⑥可引起艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。
林可霉素致腹泻与伪膜性肠炎发生率均较克林霉素为高。
由于本类药物对革兰阳性菌及厌氧菌抗菌作用强，临床上主要用于各种厌氧菌或金葡菌等革兰阳性菌引起的感染或混合感染，如吸入性肺炎、盆腔、腹腔感染、褥疮所致败血症、牙周炎等，可作为对B—内酰胺类过敏者革兰阳性菌感染时的替代药。
合并革兰阴性菌感染时，可联合氨基糖昔类抗生素治疗。
不良反应以胃肠道反应为主，口服尤其多见，但较轻微。
少数腹泻为艰难梭菌引起的伪膜性肠炎，应停药，并口服万古霉素或甲硝嗖治疗。
本组药物肝病患者慎用，孕妇、新生儿不宜选用。
林可霉素大剂量快速静脉给药时可引起血压下降和心电图改变，甚至偶可因神经肌肉接头传导阻滞而发生呼吸、心跳停止，临产产妇避免选用。
2g药物至少以25OmI液体稀释，在2h内缓慢滴完。
林可霉素的作用与功效
林可霉素的作用与功效
林可霉素是一种广谱抗生素，其作用和功效如下：
1. 治疗感染：林可霉素可用于治疗多种细菌引起的感染，包括呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染等。
它通过抑制细菌的蛋白质合成来杀灭细菌。
2. 预防术后感染：林可霉素常被用于手术前和手术后预防细菌感染，特别是在消化道、泌尿道和皮肤等易感染部位的手术后。
3. 治疗性切口感染：林可霉素也可用于治疗手术切口感染，特别是对金黄色葡萄球菌引起的感染具有良好的抗菌活性。
4. 强直性脊柱炎治疗：林可霉素对治疗强直性脊柱炎（AS）
也有一定的疗效，可以减轻症状和改善关节功能。
需要注意的是，林可霉素虽然是一种强效抗生素，但并不是对所有细菌都有效，因此在使用前应该经过临床医生的准确诊断和指导。
同时，使用抗生素要注意合理用药，避免滥用和过量使用，以减少对人体的不良影响和抗生素耐药性的产生。
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阙新桥 2011-12-18
L/O/G/O
目录
1 概述 2 菌种选育 3 发酵条件优化 4 林可霉素的提取
37.1 概述
林可霉素是美国普强公司研究所在1962年从美 国尼布拉斯州林肯市附近土壤中分离到的一种链霉 菌──林可链霉菌林可变种所产生的抗生素。因为 林可霉素与已知的抗生素类药物不会表现出交叉耐 药性，及毒副作用较低，很快发展成为临床应用上 的主要抗生素。
化学结构
主要有两部分组成：
半乳糖辛吡喃苷和丙基脯氨酸
林可霉素类抗生素
作用机制：
不可逆结合到细菌核糖体50S亚基，阻断转肽作 用，抑制蛋白质的合成，属快效抑菌剂。有研究表明， 因为林可酰胺与L-Pro-Met-tRNA和脱乙酰tRNA的3’ 端相似，阻碍了蛋白质合成的延伸。
抗菌活性：
林可霉素主要对革兰氏阳性菌有效，特别是金葡菌、 链球菌、肺炎球菌等有良好抑菌作用。主要应用于呼 吸道感染、慢性骨髓炎、脑膜炎等病原菌感染疾病。
3.离子交换法 林可霉素是碱性化合物，当pH<pKa时能解离成正离
子，故可采用阳离子交换树脂进行提取。
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①可降低高磷培养基中的溶磷值，使菌体生长趋于缓慢，且 可抵消高磷对林可霉素生物合成酶的阻遏作用；
②由于营养源（如氨氮）的制约，控制一定氮的极限值，能 提高其比生产率。
37.4 林可霉素的提取
1.溶剂萃取
林可霉素盐酸Leabharlann 在室温下易溶于水，而游离碱在许 多有机溶剂中溶解度很大，可成功的采用溶剂萃取 法进行提取，将林可霉素在碱性条件下转入有机溶 剂中，然后再反萃取到酸性水相。
选择适宜的有机溶剂：与水的互溶度小，对林可霉 素的溶解度大，并具有较好的选择性，如丁醇、二 氯乙烷、氯仿等。同时应注意pH的调节，如丁醇萃 取，在pH为10左右，林可霉素在丁醇与水之间分配 系数达到最大值。
2.吸附法 林可霉素的碱性基团pKa值较小，当它以游离碱形式
存在时，极性较弱，水中溶解度小，故可用吸附法提 取，即依靠范德华力，林可霉素以游离的分子状态吸 附到吸附剂表面。
4.基因工程定向育种
利用基因工程技术，根据生产需要改造坑生 素生物合成基因簇，如插入强启动子或阻断某个 基因的表达，从而获得所需的工程菌。
基因工程定向育种流程
载载载载载载
启动子
LmbQ
载载载载载 载载载载 载载载载
交换臂1
交换臂2
载载载载载载载
载载载载载 载载载载载载载载载载载载载
林可霉素A的生物合成途径代谢图
素产率。
3. 合成培养基
➢ 在合成培养基中单独加入硫源（K2SO4）而不与其它微
量金属配合，或仅有微量金属缺乏硫源时，均不能提 高效价。
➢ 在含硫源20mg％条件下比较亚铁离子、锌、镁、锰离
子的作用，结果是镁缺乏时大大影响发酵单位，除锌 外，其它微量金属影响较小。
➢ 若加入的氮源能导致发酵液pH呈碱性，则对林可霉素
5. 氨氮、镁盐、磷酸盐的相互作用与调节
据文献载，林可霉素发酵时增加氨氮过多，对菌的生长 没有影响，但往往不合成林可霉素。镁盐增多，林可霉素产 率可提高。磷酸盐对生长有利，但过多对林可霉素合成不利。 若上述三者共存，且镁盐浓度较高时，在一定条件下，会产 生共沉淀，并在显微镜下能观察到小粒结晶，为 NH4MgPO4﹒6H2O之晶状复盐。此复盐至少有两种效应：
利用物理或化学的方法使得DNA的产生突变， 随机性的筛选获得所需的突变菌。
2.原生质体融合
通过两种具有互补性质的菌的原生质体融合， 从而达到基因重组的目的，获得具有两种菌株的 优良性状的杂交菌。
3.代谢产物控制育种
在生物化学和遗传学的基础之上，通过诱变 育种打破或者绕过微生物的正常代谢，获得有利 代谢产物大量合成积累的菌种。
L-酪氨酸
林可霉素A
5-磷酸木糖 6-磷酸葡萄糖 7-磷酸景天庚酮糖
4-磷酸赤藓糖 8-磷酸辛酮糖
丙基脯氨酸
D-半乳糖辛吡喃苷
37.3 发酵条件的优化
1. 通气、搅拌的影响 发酵时单纯通气主要为气液间质的传递，而搅拌则主要
为液固间质的传递。林可霉素菌发酵时，液固间质的传 递是影响林可霉素生物合成的主要因素，低搅拌速度下 发酵单位仍极低；提高搅拌转速时林可霉素发酵单位上 升。林可霉素产生菌的呼吸强度强，同一菌种在摇瓶中 培养的林可霉素产率低于发酵罐。
2. 玉米浆、无机氮、硫源的影响
➢ 玉米浆所含氮的形式不同，对林可霉素发酵单位有影
响，氨基氮（NH2－N）较优于铵氮（NH4+－N）， 玉米浆中氨基氮稍高无甚影响，而铵氮含量高时则抑 制效价增长。
➢ 加入无机氮时，KNO3比NH4Cl效果好。 ➢ 玉米浆培养基中添加硫源（K2SO4），则可提高林可霉
37.2 菌种选育
产生菌简介：
林可霉素产生菌是一株链霉菌，命名为林可链霉菌林 可变种。 形态特征：气生菌丝主要颜色为白色粉红色奶油色。 孢子链为直丝波曲形，含10～15个或更多的孢子，孢 子表面光滑。而营养菌丝则随培养基的不同，呈现不同 的颜色，一般为黄色黄褐色。
菌种选育的几种方法：
1.诱变育种
合成有利。如加入NH4NO3或KNO3时，发酵液转为碱 性，促进了林可霉素的生物合成。
4. 磷酸盐的影响
磷酸盐对菌丝生长有利，过多则对林可霉素合成不利。
无机磷酸盐对林可霉素产生菌的初级代谢转向次级代 谢具有较强的抑制作用，磷酸盐的耗尽与RNA合成的 减少引发了次级代谢的开始，因此产生菌对数生长期 补入适量磷则抑制林可霉素合成，而在生产期开始后 补磷则不影响林可霉素的生物合成。