郝柏林院士的生物信息学讲座8
全国生物信息学与系统生物学学术大会暨国际生物信息学前沿
Deep learning and applications in computational 曾坚阳
biology
清华大学
梁晗
Functional proteomics as a major approach for precision cancer medicine
美国德克萨斯大 学 MD 安德森
第七届全国生物信息学与系统生物学学术大会 暨国际生物信息学前沿研讨会
会议时间：2016 年 10 月 7 日— 9 日（6 日报道） 会议地点：成都市金牛区金泉路 2 号（成都金牛宾馆）
会议日程概要
时间
内容
地点
10 月 6 日 10 月 7 日
10:00 ~22:00 20:30~ 21:30
8:15 ~11:50 11:50 ~12:20 13:30 ~17:40
开幕式
1. 领导、专家致辞 8:15 – 8:45 2. 大会秘书长致辞、简要报告会议的筹备
8:45 – 9:05 全体参告
时间
报告人
报告题目
主持人
9:05 – 9:35 郝柏林 原核生物亲缘和分类的大范围考察 9:35 – 10:05 陈润生 待定
孙之荣
10:05 – 10:20 10:20 – 10:50 10:50 – 11:20 11:20 – 11:50
刘海燕
构
学
Investigating the large-scale conformational
龚海鹏 change of membrane proteins using molecular
清华大学
dynamics simulations
茶歇
专题报告（一）蛋白质等生物大分子结构与功能研究
植物转录因子WRKY家族的结构及功能_郝林
植物生理学通讯 第４０卷 第２期，２００４年４月260植物体对内外环境的变化有十分复杂的反应机制。
随着植物基因组研究的深入，人们在分子水平上对某些生理过程的了解逐步加深，形成了当代生命科学研究的主流。
植物基因组中有相当一部分基因参与对环境变化的信号转导或转录调控，且往往是以家族形式出现。
如拟南芥中约有１ ５００种转录因子，分属于各种基因家族［１］。
已发现有多种基因家族参与植物对环境胁迫的反应，一般是在转录水平上对信号转导基因的表达进行调控。
如ＥＲＦ （ｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ－ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ）家族，在拟南芥中约有１２４个成员，参与对低温、干旱、病原体及其诱发因子（ｅｌｉｃｉｔｏｒ）的反应［２］。
ｂＺＩＰ（ｂａｓｉｃ ｌｅｕｃｉｎｅ－ｚｉｐｐｅｒ）家族，在拟南芥中有７５个成员，参与对病原体防卫反应及多种胁迫的反应［３］。
ＷＲＫＹ家族是近年来发现的又一类植物特有的转录调节因子，已从多种植物中分离，如甜土豆［４］、野燕麦［５］、皱叶欧芹（Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ ｃｒｉｓｐｕｍ）［６］、拟南芥［７］ 、烟草［８］等。
在拟南芥中已发现７４个 ＷＲＫＹ成员［９］，由于其中大多数参与植物对病原体的防卫反应，因此备受关注［１０，１１］。
１ ＷＲＫＹ蛋白的结构１．１ ＷＲＫＹ区 ＷＲＫＹ蛋白结构上最主要的 特点是各成员中都至少含有一个ＷＲＫＹ区（ＷＲＫＹｄｏｍａｉｎ），这也是目前识别ＷＲＫＹ成员最重要的标准。
ＷＲＫＹ区是一段由大约６０个氨基酸组成的多肽序列，在各成员中高度保守。
图１列举了几种来源于不同植物的ＷＲＫＹ区结构。
其中靠近Ｎ末端有一七肽ＷＲＫＹＧＱＫ存在于所有的成员中，因而得名［１０］。
在其Ｃ末端有一个锌指结构（ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ ｍｏｔｉｆ），其一般组成为 ＣＸ４￣５ＣＸ２２￣２３ＨＸ１Ｈ。
根据ＷＲＫＹ区的数量及锌指结构的组成，ＷＲＫＹ蛋白分为３类。
Ⅰ类含有２个ＷＲＫＹ区，如最早识别的ＷＲＫＹ蛋白ＡＢＦ１［５］、ＳＰＦ１［４］、ＰｃＷＲＫＹ［６］及ＺＡＰ１［７］等。
生物信息学札记(第4版)
生物信息学札记（第4版）樊龙江浙江大学作物科学研究所浙江大学生物信息学研究所浙江大学IBM生物计算实验室2017年9月本材料已由浙江大学出版社出版：《生物信息学》，樊龙江主编，2017部分内容可通过下列网址获得：/bioinplant/札记前言第一版这份材料是我学习和讲授《生物信息学》课程时的备课笔记，材料大多是根据当时收集的一些外文资料翻译编辑而成。
学生在学习过程中经常要求我给他们提供一些中文的讲义或材料，这促使我把我的这份笔记整理并放到网上，供大家参考。
要提醒使用者的是，这份材料仅是根据我对生物信息学的一些浮浅的认识整理而成，其中的错误和偏颇只能请读者自鉴了。
2001年6月第二版自1999年开始接触生物信息学以来，一晃已近六年，而本札记也近四岁了。
2001和2002年中国科学院理论物理所的郝柏林院士在浙江大学首次开设生物信息学研究生课程，我作为他的助教系统地学习了生物信息学；同时，借着我国水稻基因组测序计划的机遇，在他的带领下从2001年开始从事水稻基因组分析，从此自己便完全投入到这一崭新、引人入胜的领域中来。
不断有来信向我索要本札记的电子版文件，同时在不少网站上看到推荐该札记的内容。
生物信息学、基因组学等发展很快，现在再回头审看该札记，有些部分已惨不忍读，这促使我下决心更新它。
但因时间和学识问题，还是有不少部分自己不甚满意，就只有待日后再努力了。
欢迎告诉我札记中的BUG，我的信箱*************.cn或******************.cn。
2005年3月30日第三版近年来高通量测序技术产生的序列数据大量出现（如小RNA和大规模群体SNP数据），本次更新根据这一进展增加了两章内容，分别是第七章有关小RNA的分析和第八章遗传多态性及正向选择检测。
两章内容由我的博士生王煜为主编写，李泽峰和刘云参与了文献整理。
另外还更新了第四章有关水稻基因组分析一节。
2010年1月第四版2014年浙江大学开展本科生教材建设工作，我当时作为系主任要带头，就承诺编写我主讲的《生物信息学》教材。
内蒙古民族大学本科毕业生论文设计格式的规定及要求
通过对白绒山羊HGT蛋白的二级结构预测，发现绒山羊HGT和其它物种HGT的二 级结构中无规则线性长链结构所占比例最多，B伸展结构占到了较少的部分，几乎没有发 现a螺旋的存在。
3、中文摘要及关键词 中文摘要要求200—300字左右，关键词不超过3—5个。
4、英文摘要及关键词
要求翻译准确。
5、正文（包括引言、主体和结语）
⑴ 引言（综述）：阐述选题的意义（为何进行这项研究）；该课题的研究现状； 拟探讨的问题和研究的目的。
编号：
内東主貝娠大常
本科毕业论文
题 目：
学 院：
专 业：
（6）、专利文献
［序号］专利所有者.专利题名［P］.专利国别：专利号，发布日期.
（7）、国际、国家标准
［序号］标准代号，标准名称［S］.出版地：出版者，出版年.
（8）、报纸文章
［序号］主要责任者.文献题名［N］.报纸名，出版日期（版次）.
（9）、电子文献
［序号］主要责任者．电子文献题名［文献类型/载体类型］．电子文献的出版或可获 得地址，发表或更新的期/引用日期（任选）．
㈡ 论文（设计）的构成与编制要求：
完整的文本应包括封面、目录、中文摘要及关键词、英文摘要及关键词、正文（包括 引言、主体和结语）、注释、参考文献和致谢等。对各部分的具体要求如下。
1、封面
统一用“内蒙古民族大学本科生毕业论文封面”格式，各项信息需填写完整。（参见 以下示例）
2、目录
应包括中英文摘要及关键词、正文（包括引言、主体和结语，只需标至三级标题）、 注释、参考文献和致谢等（参见以下示例）。
郝柏林院士的生物信息学讲座2
T-Life Research Center, Fudan University Shanghai 200433, China Institute of Theoretical Physics, Academia Sinica Beijing 100080, China /~hao/
生物信息学生物信息学专业生物信息学就业生物信息学天空生物信息学分析生物信息学论坛生物信息学期刊生物信息学就业方向生物信息学招聘什么是生物信息学
Whole-Genome Prokaryote Phylogeny without Sequence Alignment
Bailin HAO and Ji QI
Frequency and Probability
• • • • A sequence of length L α A K-string α1α2 L K Frequency of appearance f (α 1α 2 L α K ) Probability
f (α 1α 2 L α K ) P (α 1α 2 L α K ) = L − K +1
Alignment-Based Molecular Phylogeny
• TCAGACGC • TCGGAGT
TCAGACGC TCGGA -GT Scoring scheme Gap penalty 16S rRNA tree was based on sequence alignment
– Problem: sequence alignment cannot be readily applied to complete genomes – Homology -> alignment – Different genome size, gene content and gene order
生物信息学学习心得
生物信息学学习心得第一篇：生物信息学生物信息学是上世纪90年代初人类基因组计划(hgp)依赖，随着基因组学、蛋白组学等新兴学科的建立，逐渐发展起来的生物学、数学和计算机信息科学的一门交叉应用学科。
目前生物信息学的研究领域主要包括基于生物序列数据的整理和注释、生物信息挖掘工具开发及利用这些工具揭示生物学基础理论知识等领域。
生物信息学作为新型交叉应用学科，可以依托本校已有的计算机科学、信息学、生物学和数学等学科优势，充分展现投入少、见效快、起点高的特色，推动学校学科建设和本科教学水平。
本实验指导书中的8个实验均设计为综合性开发实验，面向生物信息学院全体本科学生和研究生，以及全校对生物信息学感兴趣的其他专业学生开放。
生物信息学实验室将提供系统的保障，包括采用mail服务器和linux帐号管理等进行实验过程管理和支持。
限选《生物信息学及实验》的生物技术专业本科生至少选择其中5个实验，并不少于8个学时，即为课程要求的0.5个学分。
其他选修者按照课时和学校相关规定计算创新学分。
实验一熟悉生物信息学网站及其数据的生物学意义实验目的：培养学生利用互联网资源获取生物信息学研究前沿和相关数据的能力，熟悉生物信息学相关的一些重要国内外网站，及其核酸序列、蛋白质序列及代谢途径等功能相关数据库，学会下载生物相关的信息数据，了解不同的数据文件格式和其中重要的生物学意义。
实验原理：利用互联网资源检索相关的国内外生物信息学相关网站，如：ncbi、sanger、tigr、kegg、swissport、ensemble、中科院北京基因组研究所、北大生物信息学中心等，下载其中相关的数据，如fasta、genbank格式的核算和蛋白质序列、pathway等数据，理解其重要的生物学意义。
实验内容：1.浏览和搜索至少10个国外和至少5个国内生物信息学相关网站，并描述网站特征；2.下载各网站的代表性数据各10条（组）以上，并说明其生物学意义；3.讨论各网站适合做何种生物信息学研究的平台，并设计一个研究设想。
生物信息[1] (1)
![生物信息[1] (1)](https://img.taocdn.com/s3/m/a2e8ac4bfe4733687e21aafe.png)
蛋白质序列
40.0万条序列（每条序列平均有300氨 基酸 ）
大分子结构
1.5 万个结构 （每个结构平均1000个原子坐标）
基因组
300个基因组
基因表达
酵母6000个基因 在约20时间点表达值
9/21/11
生物信息基础 表1.1 至2001年初已经得到的各类数据及基本数据处理任务
30
GenBank核酸序列数据库 SWISS-PROT蛋白质序列数据库 PDB生物大分子结构数据库
34
20世纪50年代，生物信息学开始孕育 20世纪60年代，生物分子信息在概念上将计算 生物学和计算机科学联系起来 20世纪70年代，生物信息学的真正开端 20世纪70年代到80年代初期 ，出现了一系列 著名的序列比较方法和生物信息分析方法 20世纪80年代以后，出现一批生物信息服务机 构和生物信息数据库 20世纪90年代后 ，HGP促进生物信息学的迅 速发展
9/21/11 生物信息基础 23
生物分子数据类型
生 物 分 子 信 息 生物分子功能数据
9/21/11 生物信息基础
DNA序列数据 最基本 蛋白质序列数据 直观 生物分子结构数据
复杂
24
遗传
码
遗传
码
DNA 核酸序列
蛋白质 氨基酸序列
蛋白质 结构
蛋白质 功能
最基本的 生物信息
生命体系千姿 百态的变化
生 命 科 学 中 的 信 息 科 学
10
9/21/11
生物信息基础
生物分子信息的获取、存贮、分析和利用
分子生物信息学 Molecular Bioinformatics 获取 挖掘
生物信息基础 11
生物 分子数据
瀹炵敤鐢熺墿淇℃伅鎶
生物信息学期末交流暨基因组数据分析报告会
北京大学生命科学学院一楼报告厅
2011年12月31日（周六）下午1:00-5:30
1:00-1:25 傅语思北京大学生命科学学院Taq聚合酶结构和功能分析
1:25-1:50 张冀芳农科院蔬菜所白菜AOP2基因生物学功能分析
1:50-2:20 冯园庆北京大学分子医学研究所小鼠TAF3基因分析和蛋白结构预测2:20-2:45 任毅农科院蔬菜所西瓜性别决定a基因克隆与序列分析2:45-3:00 休息
3:00-3:4
0 李涛
中科院武汉水生所
太湖微囊藻水华宏基因组学研究
3:40-4:20 赵方庆中科院北京生命科学院史前巨兽猛犸象基因组分析
4:20-4:30 休息
4:30-5:30 郝柏林复旦大学理论生物学中心CVTree：不用序列比对的细菌基因组分类新方法。
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细菌完全基因组中的缺失和 稀少短核苷酸串
以大肠杆菌为例： 一个DNA环：4 639 221 个a,c,g,t字母 长度为8的短串共有种65536种 同长随机序列中平均每种串出现71次 实际情形如何？
SeeDNA程序演示
C语言 + Xlib + Xtoolkit C语言 + GTK （UNIX或LINUX平台） 由GenBank取得基因组数据 与基因组序列随机化结果对比 背后的组合学和语言学问题
细菌分类
• 难处：形态性状少 形状：杆、球（单、双、链、葡萄）、 分枝、弯曲 着色：革兰氏阳性和阴性 生化：厌氧、固氮、脱硫 • 进展：16S rRNA序列、三界论(Carl Woese) • 困惑：完全基因组带来问题 基因横向传递？ 基因树不等于物种树
≠
基于组分矢量的构树方法
• 基于K-肽计数的代表矢量 • 20K维空间中的距离 • 用K-2阶马可夫链扣除随机背景
数学是关于形和数的科学
分析 代数 几何 统计、概率和随机过程 离散数学：组合学、图论、语言学
生物有形 生物有数
生物有形，人所共识。地球上自 然之美，多数来自生物本身和它 们的营造。生物有数，则经历了 漫长的认识过程。
生物有形
1. HIV 病毒 2. 粘菌(Slime mold)：自组织 现象的实例
转向研究“活物”的过程
• 1985：中国科学院生物学部关于“生物 学发展战略”常委扩大会议 • 1991-1994：组内学习和所内邀请报告 • 1993：物理学会委托清华大学召开“物 理学与生物学”讨论会 • 1994：理论物理研究所Internet开通、 开始关心生物数据库情况 • 1995：香山会议“理论物理和生命科学”
生物数据产量
• 中国科学院基因组学研究所（“华大基因”） 每天的测序能力：5000万碱基对（5*107） • 一个人的基因组：3.2*109 碱基对 • 籼稻基因组：4.3*108碱基对 • 全世界每年生物数据产出量：1015字节 • 英国Sanger中心今后5年每年新增硬盘：80100TB，即(0.8~1)*1014字节
模式生物
噬菌体(Bacteriophage: lambda, T4, T7) 病毒(Viruses: SV40, HIV) 大肠杆菌(Escherichia coli) 酵母(Saccharomyces cerevisiae , yeast budding) 线虫(Caenorhabitidis elegans, nematode, worm) 果蝇(Drosophila melanogaster, fruitfly) 拟南芥(Arabidopsis thaliana) 水稻(Oryza sativa, rice) 非洲爪蟾(Xenopus laviae, African frog) 斑马鱼(Danio rerio, Zebra fish) 小鼠(Mus musculus, mouse) 智人(Homo sapiens)
GenBank 143版(2004年8月15日)
• 序列数: 37 343 937 (3734万) • 核苷酸(字母)数: 41 808 045 653 (418亿) • 序列平均长度: 1119
SWISS-PROT Rel.43 (2004)
• 160 000 以上 • 最短：3 AA=3肽 • 最长：6669 AA AA：Amino Acids(氨基酸)
遗传物质
核酸(DNA)：线性和环状 质粒(Plasmids)：线性和环状 染色体：DNA + 组蛋白 线粒体：有自己的DNA 叶绿体：也有自己的DNA
生命现象的众多层次
• • • • • • • • • • 系统生物学、生物复杂性、生态系统 生物多样性、种群动力学 动物行为科学 个体、器官、组织 细胞及其通信、信号传导 免疫网络、调控网络、代谢网络 复制、转录、剪接、翻译、运输 生物大分子: 蛋白质与核酸（DNA、RNA） 小分子(糖、脂肪、核苷酸、氨基酸)、金属离子、水 分子和原子的相互作用
数理科学与生命科学
郝柏林 复旦大学理论生命科学研究中心 中国科学院理论物理研究所 /~hao/
科学、宗教与艺术
• 同源而殊途：同源于描述和解释自然、人类以 及人和自然的关系。 • 数学是自然科学的“画笔”：定量而不仅是定 性地掌握自然规律。 • 科学结论具有可以定量检验的预测能力。 • “数学”和“定量”包括解析、数值、图形和 其它主要由现代计算机提供的模拟手段。 • 物理学已经成为鼎立于实验、理论和计算三大 支柱上的成熟的学科。生物是物，生物学也会 受到物理学的启发。
感谢生物学界的老师和朋友们
来自我们工作的几个具体例子
• 完全基因组中的缺失和稀少字串：二维和一维直方图 中的“精细结构”,相关的统计、组合和语言问题， 缺失和稀少短串的物种特异性，环境菌落中物种识别 • 细菌亲缘关系和原核生物的分类问题：组分矢量方法， 蛋白质序列的分解和重构与图论中尤拉闭合圈的数目 问题，带限制条件的随机化 • 籼稻基因组框架图：水稻基因组中的tRNA基因、 BGF—从基因组序列中寻找基因的程序，禾本科、稻 属和各种水稻基因组的比较
1997：从何开始？
• 1977：发明两种DNA快速测序方法 • 1977—1995：病毒和噬菌体完全基因组 • 1995：两种“独立生活”细菌的完全基 因组，生殖道支原体和流感嗜血菌 • 1996：7种细菌和酵母的完全基因组 • 1997：大肠杆菌和其它细菌
从细菌完全基因组开始！
感谢合作者
• 张淑誉、郑伟谋、谢惠民、李弘 谦 • 陈国义、喩祖国、王彬 • 戚继、高雷、史晓黎、王希胤、 卫海滨
数学、物理和计算机科学 大有可为
生物学引论
地球上的自然史
~13 Bys: 大爆炸 ~4.9 Bys: 太阳系和地球诞生 ~3.8 Bys: 地球上出现原始生命 ~2.7 Bys: 细菌、光和作用 ~1.7 Bys: 多细胞生物 ~550 Mys: 寒武纪(Cambrian)物种大爆发 ~425 Mys: 志留纪(Silurian)物种爆发 ~65 Mys: 恐龙灭绝 ~3.5 Mys: 化石古猿科与人科分离 ~0.7 Mys: 人类与黑猩猩分离 ~0.5 Mys: 北京人 (Homo erectus) ~0.4 Mys: 智人(Homo sapiens) ~100-20 Kys: 山顶洞人 221 BC, 2224年前：秦始皇统一中国
（感谢刘寄星博士核实姓名年代）
物理学为生物学提供过大量工具
• 光学显微镜(~1590)： 细胞(1665) 细菌(Antonie van Leeuwenhoek,1683) (Muller确认细菌为一类生物, 1773) • X射线衍射晶体结构分析 DNA双螺旋结构（JD Watson,FHC Crick,1953） 肌红蛋白、血红蛋白晶体结构（1957,1959） • 电子显微镜、扫描电镜、隧道扫描电镜
生物是物 生物有理
天地有大美而不言,万物有 成理而不说。夫圣人者原天 地之美，而达万物之理。
庄子，《知北游》
物含妙理总堪寻
(北京颐和园铜亭出口处对联下联)
海潜空飞齐物理以归一 天造地设合人力而成三
(厦门集美鳌园陈嘉庚墓碑背面对联)
细推物理须行乐 何用浮名绊此身
杜甫 耳目之察，不足以分物理。 《淮南子。览冥训》
水稻叶绿体基因组
可能曾经是一种光合细菌 • 全部由a、c、g、t四种核苷酸组成 的序列 • 粳稻（日本1989）：134525个字母 籼稻（中国2001）：134559个字母
cccaatatcttgcttcagcaagatattgggtatttctagctttcctttcttcaaaaattgctatatgttagcagaaaagccttatccattaagagatggaacttcaagagcagctaggtctagagggaagttgtgagcattacgttcgtgcattacttccataccaagattagcacggttgatgatatcagccc aagtattaataacgcgaccttggctatcaactacagattggttgaaattgaatccgtttagattgaaagccatagtactaatacctaaagcagtgaaccaaatccctactacaggccaagcagccaagaagaagtgtaaagaacgagagttgttaaaactagcatattggaagattaatcggccaaa ataaccatgagcggccacaatattataagtttcttcctcttgaccaaatctgtaaccctcattagcagattcgttttcagtggtttccctgatcaaactagaggttaccaaggaaccatgcatagcactgaatagggaaccgccgaatacaccagctacacctaacatgtgaaatggatgcataaggat gttatgctctgcctggaatacaatcataaagttgaaagtaccagatattcctaaaggcataccatcagagaaacttccttgaccaatagggtaaatcaagaaaacagcagtagcagctgcaacaggagctgaatatgcaacagcaatccaaggacgcatacccagacggaaactcagttcccact cacgacccatataacaagctacaccaagtaagaagtgtagaacaattagctcataaggaccaccattgtataaccactcatcaacagatgcagcttcccaaattgggtaaaagtgcaatccgatcgccgcagaagtaggaataatggcaccagagataatattgtttccgtaaagtaaagaacca gaaacaggctcacgaataccatcaatatctactggaggggcagcgatgaaggcgataataaatacagaagttgcggtcaataaggtagggatcatcaaaacaccgaaccatccgatgtaa