心律失常调节的新靶点—microRNA 的研究进展与应用前景
microRNA——药物开发的新靶点
microRNA——药物开发的新靶点摘要微小RNA（microRNA）是一类长约22 nt的非编码单链RNA，由前体经酶作用而得，它是细胞的内源性物质，普遍存在于动植物中，高度保守，在生命体的生长、发育、疾病发生发展的过程中起到了基因调控作用，它与重大疾病，如肿瘤、心脏疾病、神经性疾病等都有着密切的关联，因此成为新药开发的一个重要新靶点，以它为靶点的药物设计和药物研发工作也在不断探索中。
本文就其研究的历史、生物合成和作用机制、生物功能、与疾病的关系以及以microRNA为靶点的药物设计的研究情况做一个简单的综述。
ABSTRACT microRNA is a class of ~22 nt small non-coding single chain RNA which is an endogenous substance and produced from precursor through enzymatic reaction. microRNAs are highly conserved and are ubiquitous in both animals and plants. They act as the regulators in the growth and proliferation of cells，and play an important role in the development of many diseases. These make microRNAs become promising new targets for the discovery of new drugs. A lot of research works have been involved in studying and designing novel drugs targeting microRNAs. In this paper，the discovery，biosynthesis and mechanism as well as biologic function of microRNA are reviewed.KEY WORDS microRNA；drug development；target1 microRNA的研究历史1993年Lee等[1]在对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）进行遗传分析时发现了第一个microRNA——lin-14，它的长度为22核苷酸（nt），它是一个非编码的单链RNA，可以控制细胞的发育，通过反义的RNA-RNA反应在转录后水平下调lin-14蛋白的表达。
微小RNA在疾病诊断中的作用及应用前景
微小RNA在疾病诊断中的作用及应用前景随着生物技术的发展，微小RNA在疾病的预测、诊断和治疗中扮演着越来越重要的角色。
微小RNA是一类非编码RNA，其长度约为20-22个核苷酸。
在细胞内，微小RNA能够通过与mRNA结合形成复合物，抑制mRNA转录和翻译过程中的关键环节，从而参与到许多生物学过程中，包括细胞增殖、分化、凋亡、代谢和免疫等。
近年来，越来越多的研究表明微小RNA与许多疾病的发生和发展密切相关，成为许多疾病的新预测、诊断和治疗靶点。
1. 微小RNA在肿瘤诊断中的应用微小RNA已成为肿瘤的新标志物。
越来越多的研究表明，微小RNA在肿瘤发生、发展和预后中发挥着重要的作用。
对于肿瘤早期诊断，基于微小RNA的诊断技术具有较高的准确性和特异性。
例如，通过检测血浆中的特定微小RNA，可以实现肺癌的早期诊断。
此外，微小RNA还可以用于肿瘤的预后评估和治疗策略的制定。
例如，在乳腺癌的治疗中，通过检测患者的微小RNA表达水平，可以预测患者的治疗响应和生存期。
2. 微小RNA在心脑血管疾病中的应用微小RNA也可以作为心脑血管疾病的生物标志物。
心脑血管疾病是目前全球死亡人数最多的疾病之一，因此，早期诊断和预防非常重要。
许多研究表明，微小RNA与心脑血管疾病的发生和发展密切相关。
例如，通过检测血浆中的特定微小RNA，可以对冠心病患者进行分型和预后评估。
此外，微小RNA还可以作为心脑血管疾病治疗的新靶点。
最近的研究表明，通过调节特定微小RNA的表达，可以调节血管的生成和修复，从而促进血管疾病的治疗。
3. 微小RNA在疾病治疗中的应用前景微小RNA已成为疾病治疗的新方向。
作为非编码RNA的一个重要类型，微小RNA具有许多优点，例如易于检测和调节，不易被破坏和免疫应答等。
通过调节微小RNA的表达，可以实现对许多疾病的治疗。
例如，在肝癌的治疗中，利用化学修饰的微小RNA可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
此外，利用微小RNA通过基因靶向治疗目标基因的表达也成为治疗某些疾病的新方法之一，例如，利用miR-29b干扰肌纤维化相关基因COL1A1的表达，可以治疗肝纤维化。
MicroRNA研究概况以及MicroRNA芯片技术简述MicroRNA的研究
MicroRNA 研究概况以及MicroRNA 芯片技术简述一、MicroRNA 的研究概况1.MicroRNAMicroRNA（miRNA , miR）是由约21-25个核苷酸组成的分子，microRNA 通过抑制mRNA 的翻译或者促进其降解而起到负性调控的作用。
最初miRNA 的功能在植物学、癌症、病毒性感染和发育生物学中得到了验证。
但最近的研究发现，患有心脏疾病的小鼠对照正常状态miRNAs 失调，并且在肥大的心脏中也检测到了数种miRNA 的上调或者下调，同时体外实验也证实了它们对心肌细胞形态的影响。
2.MicroRNA 的研究进展miRNA现象的最早报道是在佃80年的Genetics和Cell上。
佃93年在线虫中发现的lin-4 是第一个被确定的miRNA [31]，它的基因产物是21 个核苷酸的RNA 分子并且部分序列互补于lin-14 mRNA的3' UTR区域。
这些互补序列使lin-4间断地与lin-14 mRNA结合。
奇怪的是，lin-4没有明显地改变lin-14 mRNA的量，但是Lin-14蛋白表达却明显降低。
2000年又在线虫中发现了与lin-4相似的miRNA ―― let-7，它们参与线虫发育的时空调节。
miRNA基因首先被RNA聚合酶H转录为较长的初始转录本，该转录本含有数千个核苷酸，称其为pri-miRNA。
在pri-miRNA内，miRNA位于由大约70个核苷酸构成的环柄结构内。
在动物体内，该环柄结构在细胞核内被RNA酶川Drosha和其辅助蛋白Pasha/DGCR8 识别和切割，形成pre-miRNA 。
之后，pre-miRNA 迅速被核质/细胞质转运蛋白Exportin5转运至细胞质，被位于细胞质内的RNA酶川Dicer 进一步切割。
产生一个类似于siRNA 的miRNA ：miRNA* 复合体，随后，该双链体解旋为成熟的miRNA和miRNA*，成熟的miRNA在一种ATP-依赖的沉默复合体（RISC ）中，形成非对称的RISC 复合物。
调节性 RNA 的研究进展
调节性 RNA 的研究进展调节性RNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，它们调节基因表达的水平和模式。
调节性RNA包括许多不同类型的RNA，如小核RNA、长非编码RNA和microRNA等。
这些RNA分子可以控制基因表达的这个过程，使细胞能够响应内部和外部信号，从而维持正常的生理功能和适应环境变化。
长非编码RNA (lncRNAs) 是近些年来研究的热点。
合成的大量数据表明lncRNAs主要有传递、维持和调控信号、与染色质重塑、与转录调控、与基因剪切和转录后修饰等参数有关。
研究表明，长链非编码RNA还具有多种功能，如调节基因表达和蛋白质翻译、染色体构象及细胞周期等。
此外，与许多人类疾病的发生发展密切相关，如癌症、老年性疾病和神经系统疾病等。
因此，对lncRNAs的研究是生命科学研究的一个重要方向。
而microRNAs是一类小分子RNA，一般在22-25个碱基左右，最初发现于线虫中。
microRNAs参与了调节基因表达、蛋白质合成等重要功能，使得微小 RNA研究成为基础和应用研究领域中重要热点之一。
在细胞中，microRNAs可以与其它细胞成分结合，如核糖核酸酶、免疫结构和细胞膜等，这样microRNAs就可以发挥出它的多种生物学功能。
例如，microRNAs可通过RNA干扰调节基因的表达。
在人类疾病的预后研究方面，microRNA是非常有潜力的生物标记物，因为它们在癌症、心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病等方面发挥重要的作用。
除了lncRNAs和microRNAs,siRNAs也是调节性RNA的一种，也是在RNA干扰中发挥重要作用的小RNA（20-25bp），它们与一些蛋白（如RISC和Dicer）结合后，促进RNA的降解。
siRNAs在对抗病毒方面发挥了至关重要的作用，它们可以抑制病毒基因的表达，从而保护细胞免受病毒感染。
近年来的研究表明，调节性RNA在维持正常细胞功能和调节细胞分化、增殖和凋亡方面发挥非常重要的作用。
microRNA作用靶基因的预测
microRNA作用靶基因的预测microRNA（miRNA）是一类约20-25个核苷酸长的非编码小分子RNA，广泛存在于动植物细胞中，通过与靶基因的3′UTR 区结合而裂解mRNA 或抑制翻译的起始。
大多数miRNA 基因以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在于基因组。
它的发现主要有cDNA 克隆测序和计算发现两条途径，目前已证实miRNA 在生物体生长、发育和疾病发生等过程中发挥着重要的作用。
本文主要介绍了miRNA 的特征、miRNA 的功能、作用机制，miRNA 基因的鉴定和检测方法与结合研究进展对靶基因进行预测。
标签：microRNA；靶基因预测；生物信息学；测序技术MicroRNA （miRNA）是一类内生的、长度约为20-25个核苷酸的单链非编码小RNA。
目前的研究表明，微小RNA基因由RNA 聚合酶Ⅱ或Ⅲ所转录成的初级转录物，在动物的身体内由剪切酶剪切成长度大概为70个片段长度的微小RNA 前体，在一些转运蛋白的作用之下由细胞核内部转移到细胞质中，最后经过剪切酶的进一步切割而产生成熟的微小RNA；在植物体内则由剪切酶逐步剪切为成熟微小RNA，而后经转运蛋白运输至核外。
成熟的miRNA与RNA诱导沉默复合物进行结合，通过和靶基因的信使RNA的一些特定的序列结合，诱导靶基因的信使RNA 剪切或者抑制它的翻译。
这就是微小RNA的检测步骤。
对于细胞的分化、增殖、凋亡、致癌、抑癌、胰岛素等内分泌激素的分泌和胆固醇代谢等很多生物过程进行调节每个微小RNA可以有很多个靶基因，而且同一个基因可以由几个微小RNA共同调节。
miRNA 高度的保守性与微小RNA功能的重要性有密切的关系。
miRNA 与其靶基因的进化也有着密切的联系，本文研究微小RNA的进化历程有助于研究其功能及作用机制。
1 miRNA机制1.1 miRNA的特征1.1.1 已经被鉴定的miRNAs的显著特点是前体折叠形成茎环或类似茎环的二级结构[1]。
microRNA—前景光明的药物开发新靶点
microRNA—前景光明的药物开发新靶点
夏洪平;马跃东
【期刊名称】《食品与药品》
【年(卷),期】2006(008)010
【摘要】MicroRNA(miRNA)是一类可负性调控基因表达的长度约为22个碱基左右非蛋白编码的RNA家族,主要功能是调节生物体内与机体生长、发育、疾病发生发展过程有关的基因的表达调控.miRNA在肿瘤、心脏病、糖尿病和艾滋病等多种疾病中都起着重要作用.因此,miRNA是一类前景光明的药物开发新靶点.
【总页数】3页(P19-21)
【作者】夏洪平;马跃东
【作者单位】中山大学基础医学院,广东,广州,510080;中山大学基础医学院,广东,广州,510080
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.microRNA—前景光明的药物开发新靶点 [J], 夏洪平;马跃东
2.microRNAs:支气管哮喘的潜在新靶点 [J], 贺琳娟;刘姬艳
3.microRNA——药物开发的新靶点 [J], 王颖秋;刘艳;胡又佳
4.环氧化酶--药物开发的新靶点 [J], 张娟;汪志军;胡亚楠;付秋雁;张玉彬
5.磷酸二酯酶3:药物开发的新靶点 [J], 叶夷露;张琦;俞月萍
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miRNA调控机制及其生物学意义
miRNA调控机制及其生物学意义miRNA（MicroRNA），又称微RNA，是一种长度为18-25个核苷酸的非编码RNA分子。
它们主要通过靶向在翻译前或翻译后调节蛋白质的表达。
miRNA基因是由RNA聚合酶Ⅱ转录出的pri-miRNA，初级转录物在细胞核中被切割为70-100个核苷酸的预miRNA，内质网起泡体中再被Dicer酶切割为2链miRNA。
miRNA是典型的post-transcriptional调节因子。
通过精准的“信息检索”机制靶向调节基因表达，影响了生物的多种生理和病理过程。
miRNA为细胞调控提供了新的机制，生物进化中也扮演着越来越重要的角色。
miRNA调节的生物学意义主要体现在以下几个方面：1. 疾病诊断和治疗miRNA与疾病的发生、发展密切相关。
例如，在某些肿瘤中，miRNA失调导致了肿瘤的高度增殖、侵犯和转移。
因此，研究清楚miRNA调控的靶点和机制，对于诊断和治疗临床相关疾病有着积极的作用。
2. 基因表达调控miRNA调节基因表达，并能通过调节基因表达控制多个细胞及生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡等。
研究miRNA的特异性靶向调控机制，有助于揭示基因表达的调控网络。
3. 生物进化调控miRNA作为一种越来越重要的调节因子，在生物进化中发挥着重要的作用。
通过在调控基因表达和进化中发挥的作用，miRNA使得生物特征逐渐发生改变，有助于物种适应环境变化。
在人类免疫系统中，miRNA也扮演着重要的角色。
miRNA与T细胞、B细胞以及其他重要的细胞类型是密切相关的。
比如miR-155，是一种在免疫细胞中高表达的miRNA，在细胞分化和功能上具有显著的调控作用。
当人类体内的免疫细胞受到内外部刺激时，它的表达能够迅速上调，发挥免疫调节作用。
研究表明，miRNA与免疫系统的关联在炎症、自身免疫疾病、病原体感染、肿瘤等多种重要临床应用领域中有广泛的应用前景。
总之，miRNA作为一种重要的非编码RNA调控因子，在碧波荡漾的生物深潭中发挥着举足轻重的作用。
MicroRNA
家族 。在肺 癌患 者 中 ， ｌ ｅ ｔ － ７常 表 现 为低 表 达 ， 而ｌ ｅ ｔ ． ７的低表 达则 预示着 该患 者 预后 相对 较 差 … 。其 原 因可 能是 ｌ ｅ ｔ － ７在 人体 中起 到抑 制癌 基 因的作 用 ， 其 作 用 的靶基 因为 Ｐ ２ １ 、 Ｅ ２ Ｆ ２和 Ｋ ｒ ａ ｓ ， 由于 ｌ ｅ ｔ ． ７在肺 癌 中 的低表 达 ， 起 到负 调控 Ｒ Ａ Ｓ家 族 的作 用 ， 导 致 肺 癌 的发生 与发 展 。ｍ ｉ Ｒ ． １ ４ ５作 用 于 Ｂ Ｇ Ｆ Ｅ、 Ｉ Ｇ Ｆ 一 １ Ｒ， 具有 抑制 癌 细 胞 生 长 的作 用 ， 其 在 肺 癌 中 也 处
其 调控 机制 可分 为 三 类 ： ① 转 录 后 调控 ： 在 细 胞质 内， 成熟 的 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ与 Ａ ｇ ｏ Ｉ Ｉ 等 形 成 诱 导 沉 默 复 合 体， 该复合体 内的 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ通过与靶基 因 ｍ Ｒ Ｎ Ａ结
合来调控基因的表达 ； ② 表观遗传学调控 ： 是 指在
者被发 现 时 ， 已经 处 于 肿 瘤 晚 期 ， 丧 失 了治 疗 的机
会 。因此对 于肺 癌早期 诊断标 志 物 的寻 找仍然 是肿 瘤研究 中的 热 点 与 难 点 之 一 。Ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ（ ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ） 是在 真核生 物 中发现 的一类 内源性 的具 有调控 功能 的非 编码 Ｒ Ｎ Ａ， 其 大小 长 约 ２ Ｏ一２ ５个 核 苷 酸 。研 究表 明 ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ参与 了大 多数细 胞 的生 物学 调控 ， 比 如细胞 的分 化 、 增殖、 凋亡、 迁 徙和 转移 等 ， 尤 其在恶 性肿瘤 的产 生 、 转 移 等 过 程 中 占据 了 重 要 的位 置 。
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心律失常调节的新靶点—microRNA的研究进展与应用前景张荣, 董德利, 杨宝峰*(哈尔滨医科大学药理学教研室, 黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地,黑龙江哈尔滨150081)摘要: 转化医学是近年来提出的关于基础与临床密切结合的新概念, 其目的是实现基础研究成果真正转化为临床实践。
microRNA (miRNA) 是新发现的基因表达调控因子, 由长约21～25核苷酸的单链RNA分子构成。
近年来, miRNA在心血管系统中的关键调控作用不断得以阐明, 尤其是在心律失常中的调节作用, 取得了令人瞩目的研究成果。
一系列研究证实miRNA参与调控多种心脏电活动相关蛋白的表达, 是心律失常发生和抗心律失常药物作用的潜在靶点。
miRNA作为治疗靶点通过调节靶基因mRNA的稳定性或抑制翻译过程而发挥作用。
在靶器官中稳定相应miRNA的表达水平可能成为疾病治疗的一个新方式。
本文将从miRNA表达改变引起功能失调这一角度, 采用拟miRNA技术和抗miRNA技术纠正靶蛋白的功能, 为心律失常的治疗提供新的切入点。
借助miRNA类似物(miRNA mimics) 和胆固醇连接的miRNA反义核苷酸抑制剂(antagomirs), miRNA用于治疗多种心血管疾病有望实现, 将为转化医学的实现注入新的动力。
关键词: 转化医学; microRNA; 心律失常中图分类号: R963 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 01-0006-06Basic research and application of microRNA — a novel target forregulating cardiac arrhythmiasZHANG Rong, DONG De-li, YANG Bao-feng*(Department of Pharmacology, State-province Key Laboratories of Biomedicine Pharmaceutics of China,Harbin Medical University, Harbin 150081, China)Abstract: Translational medicine is a novel concept about combination of basic research and clinical application. The aim of translational medicine is to realize the translation of basic research into clinical practice.microRNAs (miRNAs) are non-coding single-stranded RNAs with 21−25 nucleotides in length as newly discovered factors in regulating gene expression. Recently, the key regulatory role of miRNA in the cardiovascular system has been elucidated and amount of remarkable results has been achieved, particularly in the regulation of cardiac arrhythmias. A series of studies demonstrate that miRNAs are involved in the regulation of expression of a variety of proteins associated with cardiac electrical activity, and are the potential targets of occurrence of cardiac arrhythmias and anti-arrhythmic drugs. miRNAs as a therapeutic target regulate the stability of mRNAs of target genes or play an inhibitory role in the translation process. Stability of the corresponding miRNA expression levels in the target organ may be a new approach for the disease therapy. Regarding the dysfunction of miRNA, we employed miRNA re-expression strategy and anti-miRNA strategy to correct target protein function and provide a new entry for the therapy of arrhythmia. With the technology of miRNA mimics and antagomirs, miRNAs are expected to treat various cardiovascular diseases and will provide a fresh impetus to achieve transform medicine.Key words: translational medicine; microRNA; arrhythmia收稿日期: 2010-09-13.*通讯作者 Tel: 86-451-86669473, Fax: 86-451-86675769, E-mail: yangbf@近年来临床科研工作在诸多方面发生了根本性变化, 基础与临床密切结合将是未来疾病研究的主要模式, 转化医学就是随之而被提出的崭新概念。
心律失常是严重威胁人类健康的综合性疾病, 也是众多心血管疾病殊途同归的表现, 它不但加重冠心病、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病心肌病等原有心脏疾病, 甚至导致心源性猝死的发生。
目前对心律失常的治疗仍以药物为主, 但心律失常的药物治疗在心血管疾病治疗领域相对滞后, 20多年来, 除了心律失常抑制试验(CAST) 公布调整了药物治疗方式外, 并无其他突破。
即使有几个新的药物(如ibutide、dofetilide、azimilide等) 问世, 也没有改变药物治疗作用有限的现状[1]。
因此, 积极寻找新的预防和治疗心律失常的靶点, 并实现基础研究成果真正应用于临床已成当务之急。
1 转化医学的概况和心律失常的治疗现状与评价转化医学(translational medicine) 或称转化研究(translational research), 是近几年来国际医学领域出现的新概念, 是基因组学和生物信息学革命的产物, 多被解释为“From the bench to the bedside”, 即从实验室到临床。
这是一双向过程, 并需要反复验证, 即从实验室到临床, 再从临床回到实验室, 以此良性循环[2]。
转化医学的核心就是在从事基础科学的研究者和了解患者需求的医生之间建立起有效联系, 尤为关注如何将基础生物医学研究向最有效和最合适的疾病诊断、治疗和预防模式转化这一过程[3]。
心律失常的发生通常是由心脏电活动的异常造成的, 包括传导组织异常和复极化异常[4]。
心脏的电活动是由离子通道和膜蛋白控制的。
例如, 钠通道起始兴奋, 缝隙连接蛋白43 (connexin 43, Cx43) 传导兴奋, 钙通道产生兴奋收缩偶联, 钾通道控制膜电位和膜的复极化程度。
它们中的任何一个环节异常, 都可能引起心律失常[5]。
目前现有的4大类抗心律失常药物的疗效并不十分理想, 总有效率只有30%～60%[6]。
近年来由于射频消融术和植入型自动复律除颤器(ICD) 广泛用于临床, 在心律失常治疗中占有了一定的位置, 但多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作, 或因经济困难而不能安放ICD 或进行射频消融的心律失常患者, 仍需用药物减轻症状和改善生活质量[7]。
因此, 临床对心律失常的治疗仍未有所突破, 人们对心律失常作用机制的认识仍有限, 揭示心律失常发生的深层机制、寻找新的作用靶点是抗心律失常研究领域的重点和难点。
转化医学概念的提出为心律失常治疗靶点的研发增添了信心, 并为基础研究成果真正转化于临床提供了有效途径。
转化医学的目的是打破基础医学与药物研发、临床医学之间的屏障, 构建直接联系[8]。
通过多学科交叉, 把实验室基础研究成果快速转化为临床实践, 从而为新药开发和新治疗方法研究开辟一条新途径[9]。
2 miRNA概述microRNA (miRNA) 是新发现的基因表达调控因子[10, 11], 由长约21～25核苷酸的单链RNA分子构成, 是非编码小RNA, 广泛存在于从植物、线虫到人类的细胞中。
它可以通过与特定mRNA的3'非翻译区(3'UTR) 相结合、抑制mRNA编码蛋白质的翻译过程来调控基因表达。
多种miRNA在同一细胞的表达使得细胞处在一种内在的miRNA环境中, 这个环境控制着成千上万编码基因mRNA水平, 使得各种蛋白表达处在一个适合的水平[12]。
一个miRNA可调控多个靶基因, 而一个靶基因又同时受多个miRNA 调节, 两者交叉存在使调控机制相对复杂, 如此某一个疾病或病理生理状态可能有多个miRNA共同参与。
目前, 相关数据库已公布8 600个成熟的miRNA, 人类基因组中已确认的miRNA有851个, 可能调控1/3人类基因和相应的信号通路。
功能学研究表明, miRNA参与调节包括细胞的增殖[13]、分化、凋亡[14]、肿瘤发生[15]等许多病理生理过程, miRNA的缺失或异常可能与疾病密切相关。
已证实miRNA与很多疾病, 包括肿瘤[15]、心脑血管疾病[16]、糖尿病[17]等严重危害人类健康的疾病有关。
因此, 了解miRNA的功能对于了解生命的本质和疾病发生无疑具有重要意义。
3 miRNA在心律失常中的作用及其在转化医学中的应用3.1 miRNA在心律失常中的调节作用近年来, miRNA在心血管系统中的关键调控作用不断得以阐明, 它们通过调节多种心血管系统重要蛋白的表达参与心脏发育[18]和心脏的病变过程, 如心肌肥厚[19−23]、心力衰竭[20−23]、心肌病[24]、血管生成[25]以及心律失常[26]等。