[医药]急性毒性试验
整理[医药]长期毒性试验高剂量设计的一般考虑
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动物实验剂量设计发布时间：2009年12月06日 20:55:46 任何药理、毒理、模型复制研究，剂量设计是关键。
剂量偏低难于显示毒性或药物疗效，剂量过高，甚至超过毒性试验剂量，其试验结果则无临床意义，有的还相反产生中毒效应，却被认为是治疗作用。
因此，如果剂量设计科学、准确、合理，就等于该试验成功了一半。
(一)药理学试验剂量设计方法在进行药物效果比较分析时，一般选用中效剂量；在进行药物解毒或拮抗试验时，剂量应偏高一些。
反之，在进行药物协同作用试验时，剂量应偏低一些；在探索最适剂量时，应由小剂量开始，在离体器官时按照3倍或10倍剂量递增，在整体动物时则按照2倍或3.16倍剂量递增。
剂量设计还要考虑实验动物给药途径的不同而形成的剂量关系：由于各种实验药物试验基本都采用两种给药途径，一种与临床给药途径相同，另一种以注射给药（腹腔、静脉或皮下）。
如果是中药粗制剂，由于其溶解性、粒度、酸碱度、无机离子含量以及杂质、不溶物质等不不适合注射给受药者，可免作第二种给药途径的试验。
有时采用临床相同的给药途径，也无法作出结果或确有困难者，则可根据具体情况采用相似的其他给药途径进行试验，如用大、小鼠进行多次或长期静脉注射或静脉输液给药有困难时，可酌情改用皮下、肌肉或腹腔注射进行试验研究。
根据预期量进行设计：动物给药时，应用初始剂量之后，若没有发现疗效，也未发现任何不良反应，可继续按照2ds、3.3ds、5ds递增，2-4次可达到预期量，以后每次递增30%-50%；根据半数致死量进行设计：凡能够测出LD50者，可用其1/10、1/20、1/30、1/40等相似剂量作为药效学试验的高、中、低剂量组。
根据临床用量进行设计：凡有长期大量临床用药经验者，可根据人用量的数倍至几十倍，作为动物的试验剂量。
根据文献估计剂量进行设计：文献中相似药物的用量，若处方相似，提取工艺相似，则可作为参考，以估计出供试药物的合理剂量范围。
根据药效学试验剂量进行设计：一般情况下，药效试验的剂量不应高于毒理学试验剂量。
中药、天然药物急性毒性研究技术指导
中药、天然药物急性毒性研究的技术指导原则（第二稿）二OO四年一月十五日目录一、概述 (1)二、急性毒性试验的原则要求 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)（三）受试物 (2)（四）实验动物 (2)（五）试验分组 (3)（六）给药途径 (3)（七）给药容量 (3)（八）观察期限 (3)（九）观察指标 (3)（十）结果处理和分析 (3)三、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求 (4)四、参考文献 (6)五、附录 (7)（一）急毒试验的一般研究方法 (7)（二）急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统 (8)六、起草说明 (11)七、著者 (13)一、概述急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物后，一定时间内出现的毒性反应。
急性毒性试验可为新药的研发提供参考信息。
中华人民共和国卫生部于1993年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局于1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。
多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。
但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其毒性作用可能明显增大。
因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。
本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。
本指导原则适用于中药、天然药物的急性毒性试验研究。
中药、天然药物的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖中药、天然药物急性毒性试验研究的全部实际情况，在进行中药、天然药物急性毒性试验研究时，应遵循―具体问题具体分析‖的原则。
苗医验方“四大血”抗炎作用与急性毒性研究
按 “ 四大 血 ”处 方 比例 分别 称取 药材 并 粉 碎成 粗 粉 ，
用 ７ ％ 乙 醇 加 热 回 流 提 取 三 次 ， 回 收 乙 醇 至 无 醇 味 ，继 续 ５
浓缩至干 ，碾 碎过 １０目筛。临用 时用 蒸馏 水加 适 量吐 温 ２
ｈｌ ｒ ｐｐｗ ｅｅ ａ ｉ ｉｃｎ ｙｌ ｅ ，，ｔ ｉｅｅｃ ａ ｓ ｔｔ ａｙｓ ｎｆ ａｔ（Ｐ＜００ 或 Ｐ＜０ ｏ ） ．Ｅ ｃ ｒｕ ｆ ｏ ｇｏ ａ ｄｍａ ｓｓ ｎｆ ａｔ ｗ ｒ ｕ ｗ ｇｉ ｌ ｏ ｈ ｄ ｒｎｅｈｓ ｔ ｉｉｌ ｉ ｉｃｎ ｅ ｆ ａ ｓｃ ｌ ｇ ｉ ．５ ．１ ａｈｇ ｐｏ ｏ ｇ ｎｌ ｉ ｅｇｔ ｅ ｉ ｉｃｎｌ ｌ ｅ ｉ ｇ ｎ ｌ ｘ ａｓ ｎｔ ｔ ｈ ｉｅｅｃ ａ ｓ ｔｔ ａｙｓ ｉｃｎ ｒ ｕａｏ ｗ ｉ ｒ ｓ ｎｆ ａｔ ｗ ｒｎｒ ｕ ｍａｅｐ ｎｉ ｓ，ｔｅｄｆ ｒｎｅｈｓ ｔ ｉｉ ｌ ｉ ｆ ａｔ（Ｐ＜ ．５ 或 Ｐ＜ ａ ｔｎ ｈｗ ｅ ｇｉ ｙｏ ａ ｏ ｏ ｅ ａ ｓｃ ｌ ｇ ｉ ｎ ００
【 中圈分类号１
【 文献标识码 ｌ Ａ
【 文章编号 ｌ１０ ８ １ （０２ ８ ０００ ０ ０７— ５７ ２ １）１ — ０ １ — ３
Ｔ ｅ Ｓ ｕ ｙ ｏ ｔ —ｉ ｆ ｍｍ ａ ｏ ｙ ａ ｄ Ａｃ ｔ ｏ ｉｉｙ ａ ｏ ｔｔ ｅ Ｈｍ ｏ ｇ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔｏ “ ｉ ａ ｕ ’ ｈ ｔ ｄ ｆＡｎ ｉ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ｎ ｕ ｅ ｔ ｘ ｃｔ ｂ ｕ ｈ ｎ ｒ ｓ ｒｐ ｉ ｎ ｓｄ ｘ ｅ’
中 国 民 族 民 间 医 药
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四数九里香不同提取液的急性毒性试验研究
四数九里香不同提取液的急性毒性试验研究黄小秋;杨其波;黄小玉;杨增艳【摘要】目的:研究四数九里香不同提取液的急性毒性.方法:采用改良寇氏法对四数九里香水和75％乙醇提取液的急性毒性进行研究,按最大给药体积40mL/kg灌胃给药后,观察小鼠的活动、饮食、二便、存亡等情况.结果:四数九里香水提取液的LD50值为69.18 g/kg,95％的可信限为63.10 ～75.86 g/kg;75％乙醇提取液LD50值为183.44g/kg,95％的可信限为169.82 ～199.53 g/kg.结论:四数九里香水提取液和75％乙醇提取液均具有一定的药理毒性.【期刊名称】《中国民族民间医药》【年(卷),期】2017(026)021【总页数】3页(P33-35)【关键词】四数九里香;不同提取液;急性毒性【作者】黄小秋;杨其波;黄小玉;杨增艳【作者单位】广西南宁市第八人民医院,广西南宁530001;广西南宁市第八人民医院,广西南宁530001;广西南宁市第八人民医院,广西南宁530001;广西民族医药研究院,广西南宁530001【正文语种】中文【中图分类】R285.5四数九里香Murraya tetramera Huang又称千里香、满山香、过山香、千只眼等，为芸香科九里香属植物，民间常用于感冒发热、支气管炎、哮喘、风湿麻木、筋骨疼痛、跌打瘀血肿痛、皮肤瘙痒、湿疹、毒蛇咬伤、疟疾、胃痛、水肿等[1]。
龚志强等[2]分别采用水蒸气蒸馏、超临界CO2流体萃取及超声波溶剂萃取3种方法对四数九里香挥发油进行成分鉴定及对比研究，牙启康等[3]通过硅胶柱层析和重结晶方法对四数九里香非挥发性成分进行研究，从四数九里香乙醇提取物中首次分离得到5个单体化合物，黄蓓等[4]的现代药理研究表明四数九里香水提取物具有良好的抗炎和镇痛作用，但有关四数九里香的毒性试验研究未见有报道。
研究采用改良寇氏法[5]对四数九里香水提取液和75%乙醇提取液进行急性毒性试验研究，为进一步研究开发该药提供科学依据。
蒙药三味阿拉坦其其格散的急性毒性试验
基金项目：内蒙古自然科学基金面上基金（Ｎｏ．２０１９ＭＳ０８１５６）；内蒙古医科大学蒙药学“一流学科”青年教师创新能力提升项目（Ｎｏ．ｍｙｘｙｌｘｋｋｙ２０１９－０１）。
作者简介：特日格乐（１９９４－），女，蒙古族，硕士，研究方向为蒙医基础理论与临床研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：１３９２２９８６０４＠ｑｑ ｃｏｍ通信作者：萨仁高娃（１９８０－），女，蒙古族，博士，副研究员、硕士研究生导师，研究方向为蒙药药效物质基础和药理作用研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｍｇｓａｒｅｎ＠１６３ ｃｏｍ蒙药三味阿拉坦其其格散的急性毒性试验特日格乐 苏龙嘎 齐和日玛 兴安 包纳日斯 萨仁高娃内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 ０１０１１０【摘 要】 目的：通过观察蒙药方剂三味阿拉坦其其格对小鼠的急性毒性反应和动物死亡情况，对三味阿拉坦其其格进行安全性评价，力求为其临床用药提供安全范围。
方法：按照经典急性毒性实验方法进行，观察小鼠中毒反应及计算出半数致死量（ＬＤ５０），给药后连续观察７ｄ，实验结束后处死小鼠，观察重要器官是否存在病理改变。
结果：蒙药方剂三味阿拉坦其其格ＬＤ５０为１６ ０３ｇ·ｋｇ－１，９５％置信区间（ＣＩ）为１１ ３８～２２ ６０ｇ·ｋｇ－１。
实验过程中小鼠体质量在给药３ｄ后恢复正常，组织病理切片显示，肝脏空泡变性、椭圆形细胞增生病变、脾脏淋巴细胞凋亡等病变可能与药物使用有关。
结论：实验表明蒙药方剂三味阿拉坦其其格具有一定的急性毒性，但在一定剂量范围内使用是安全的。
【关键词】 蒙药方剂三味阿拉坦其其格；小鼠；急性毒性实验【中图分类号】Ｒ２８５ １ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１００７－８５１７（２０２０）１０－００３６－０５ＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｙＴｅｓｔｏｆＭｏｎｇｏｌｉａｎＭｅｄｉｃｉｎｅＡｌａｔａｎｑｉｑｉｇｅ－３Ｔｅｒｉｇｅｌｅ Ｓｕｌｏｎｇｇａ Ｑｉｈｅｒｉｍａ Ｘｉｎｇａｎ ＢＡＯＮａｒｉｓｉ ＳａｒｅｎｇａｏｗａＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｏｈｈｏｔ０１０１１０，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＢｙｏｂｓｅｒｖｉｎｇｔｈｅａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄａｎｉｍａｌｄｅａｔｈｏｆＭｏｎｇｏｌｉａｎｍｅｄｉｃｉｎｅＡｌａｔａｎｑｉｑｉｇｅ－３ｔｏｍｉｃｅ，ｔｏｅｖａｌｕ ａｔｅｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆＡｌａｔａｎｑｉｑｉｇｅ－３ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｓａｆｅｒａｎｇｅｆｏｒｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄ，ｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｔｏｘｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｅａｎｄｃａｌｃｕｌａｔｅｔｈｅＭｅｄｉａｎｌｅｔｈａｌｄｏｓｅ（ＬＤ５０）．Ａｆｔｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄｆｏｒ７ｄａｙｓｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ．Ａｆｔｅｒｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ｔｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅｋｉｌｌｅｄａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｉｍｐｏｒｔａｎｔｏｒｇａｎｓｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＭｏｎｇｏｌｉａｎｍｅｄｉｃｉｎｅＡｌａｔａｎｑｉｑｉｇｅ－３’ｓＬＤ５０ｗａｓ１６．０３ｇ·ｋｇ－１ａｎｄ９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ（ＣＩ）ｗａｓ１１．３８－２２．６０ｇ·ｋｇ－１．Ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ｔｈｅｂｏｄｙｍａｓｓｏｆｍｉｃｅｒｅｔｕｒｎｅｄｔｏｎｏｒｍａｌａｆｔｅｒｔｈｒｅｅｄａｙｓｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｅｃｔｉｏｎｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｌｉｖｅｒｖａｃｕｏｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｖａｌｃｅｌｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ｓｐｌｅｅｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｏｔｈｅｒｌｅ ｓｉｏｎｓｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｕｓｅｏｆｄｒｕｇｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｈｏｗｓｔｈａｔｔｈｅＭｏｎｇｏｌｉａｎｍｅｄｉｃｉｎｅＡｌａｔａｎｇｑｉｇｅ－３ｈａｓｃｅｒｔａｉｎａ ｃｕｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｂｕｔｉｔｉｓｓａｆｅｔｏｕｓｅｉｎａｃｅｒｔａｉｎｄｏｓｅｒａｎｇｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｌａｔａｎｑｉｑｉｇｅ－３；Ｍｉｃｅ；ＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｙ 蒙药经典方剂三味阿拉坦其其格散，别名三味木鳖散、日来那木吉乐。
参茸五子丸的急性毒性试验研究
是否有中毒反应并记录小鼠死亡数目。结果：观察期间动物生长正常，未见任何中毒现象，未见死亡；14d后处死小鼠，
各器官均正常。结论：小鼠的最大给药量为92. 0g生药/kg。小鼠给予参茸五子丸灌胃的最大耐受剂量大于92. 0g生药/kg。 【关键词】 参茸五子丸；急性毒性试验；小鼠；半数致死量；最大给药量
中国民族民间医药 2020 年 3 月第 29 卷第 5 期 Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy ,2020, Vol. 29, No. 5
・9・
参茸五子丸的急性毒性试验研究
焦玉I黄德红'杨艳芳2胡思荣'张荔'
1.湖北省襄阳市中医医院，湖北 襄阳441000 ； 2.湖北中医药大学药学院，湖北 武汉430065
【中图分类号】R285.5
【文献标志码】A
【文章编号】1007 - 8517 （ 2020 ） 5 - 0009 - 04
Study on Acute Toxicity Test of Shenrong Wuzi Pill
JIAO Yu1 HUANG Dehong1 YANG Yanfang2 HU Sirong1 ZHANG Li' 1. Xiangyang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xiangyang 441000, China ； 2. Pharmaceutical College, Hubei University of Traditional Chinese Medicine, Wuhan 430065 , China
【摘 要】 目的：对参茸五子丸进行急性毒性试验，评价参茸五子丸的安全性，为临床应用提供依据。方法：40只
复方苦参酊剂急性毒性试验研究
复方苦参酊剂急性毒性试验研究刘玉明;陈伟;王庆蓉;刘慧民;沈先荣;李珂娴;罗群;蒋定文;刘琼;侯登勇;何颖【摘要】目的：观察复方苦参酊剂对大鼠皮肤的急性毒性反应。
方法取60只大鼠，按体重随机分为6组，将受试药物涂于各组动物完整皮肤和破损创面皮肤，观察各组大鼠急性毒性反应。
结果与对照组相比，用药后各组大鼠的正常皮肤和破损皮肤均未产生急性毒性反应。
结论复方苦参酊剂对大鼠无急性毒性反应，是一种安全性较好的外用制剂。
%Objective To observe the acute toxicity of the compound Kushen Tincture to rats, which might provide scientific foundation for its clinical use. Methods 60 Rats were randomized into 6 groups according to the body weight. Integrated and disrepaired skins in the rats were smeared with compound Kushen Tincture and the acute toxic reaction of the animals were observed and recorded continu-ously fromthe beginning of using the drug. Results The results indicated that this tincture cause no skin acute toxicity. Conclusion The tincture had no acute toxic reaction to rats' skin and the results suggest that this tincture is relatively safe in clini-cal application.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)019【总页数】2页(P5-6)【关键词】急性毒性;大鼠;毒理学;酊剂【作者】刘玉明;陈伟;王庆蓉;刘慧民;沈先荣;李珂娴;罗群;蒋定文;刘琼;侯登勇;何颖【作者单位】中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;福建中医药大学，福建福州 350122;中国人民解放军海军医学研究所，上海200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海200433;中国人民解放军海军医学研究所，上海 200433【正文语种】中文【中图分类】R285.5;R286复方苦参酊剂是海军医学研究所研制的纯中药外用制剂，具有杀菌消炎、清热利湿、消炎止痒、去湿消滞的功效，主要用于治疗手癣、足癣、股癣、脂溢性皮炎、皮肤瘙痒等常见皮肤疾患，组方为苦参、苦瓜、辣椒、延胡索等。
中药的、天然药物急性毒性研究技术指导原则
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号:【Z】G PT 2 -1目录一、概述 (1)二、基本原则 (1)（一）实验管理 (1)（二）具体问题具体分析 (1)（三）试验设计 (2)三、基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）实验动物················································································ (2)（三）试验分组 (2)（四）给药途径 (2)（五）给药容量 (2)（六）观察期限 (3)（七）观察指标 (3)（八）结果处理及分析 (3)四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的要求 (4)五、参考文献 (5)六、附录················································································ (5)附录Ⅰ (5)急性毒性试验一般可测定的几个反应剂量附录Ⅱ (7)急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的组织、器官、系统七、著者 (8)中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应。
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有毒（LD50 25～ 200）
非啮齿类
（发现毒理学研究）
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4
h
5
怎么做？
急性毒性试验的基本要求
※两种动物 ※两种性别 ※两种给药途径
啮齿类 非啮齿类
h
6
两种动物：充分暴露受试物毒性, 若未采 用非啮齿类动物进行急性毒性试验，应 阐明其合理性。
两种给药途径：通常，给药途径应至少 包括临床拟用途径和一种能使原形药物 较完全进入循环的途径（如静脉注射）。 如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此 一种途径即可。
个途径 ※如不能静脉给药可改为其它途径
h
10
怎么做？
剂量
※化学药物最高剂量 静脉给药：2 g/kg 口服给药：2-5 g/kg
※临床拟用剂量的100-300倍
h
11
怎么做？
给药容量：各剂量组应按等容量，不等浓 度的给药原则
最大给药容量：可参考相关的文献
h
12
怎么做？
口服（包括灌胃）给药前通常禁食过夜 （至少小鼠3-4 h），但不禁水，给药后 仍需禁食2-4 h（小鼠1-2 h）
原因： ※胃内容影响给药容积 ※胃内容可能会影响药物的吸收
h
13
怎么做？
观察期限
※一般给药后连续观察14天
※如给药第2周内发生动物死亡或出现新的 毒性反应时，应延长观察期限
h
14
怎么做？
观察终点 ※死亡 ※明显毒性征状
h
15
怎么做？
观察指标
※死亡情况 ※体重等一般情况 ※征状（Sign） ※实验室等检查
h
19
近似致死计量法
※方法： 选取剂量序列表中的某个区段，每个剂 量（也可每隔一个剂量）给一个动物
※结果： 近似致死剂量范围—最高非致死剂量与 最低致死剂量间的范围
h
20
累积剂量法（金字塔法）
※动物 ●种类：非啮齿类 ●数量：8只 ●性别：雌、雄各半 ●分组：分对照、给药2组 ※观察终点：死亡
hபைடு நூலகம்
急性毒性试验 （单次给药毒性试验）
h
1
定义
研究动物一次或在24小时内多次 给予受试物后，一定时间内所产 生的毒性反应。
h
2
目的
※观察药物毒性及其毒性靶器官
※为其它安全性试验的剂量和观察项目的 设计提供信息
※为I期临床起始剂量的设计提供信息
h
3
什么时候进行？
※药物安全性研究中首先进行的试验
※啮齿类
21
累积剂量法
※剂量：
1、3、10、30、100、300、1000、 3000 mg/kg
或10、20、40、80、160、320、640、 1280 mg/kg
※方法：
从低剂量开始，隔日给予下一剂量， 直至动物死亡
h
22
累积剂量法
※结果
●无动物死亡：MLD（minimum lethal dose 最
他方法
h
26
半数致死剂量法（LD50）
经典的急性毒性实验方法
※LD50值的意义 ●用于比较药物毒性大小 ●用于计算TI（治疗指数）LD50/ED50 ●为设置I期临床试验的起始剂量提供依据
h
27
LD50法
※LD50法的不足 ●动物用量大 ●观察重点—死亡 ● LD50值受较多因素的影响，差别可达
h
34
固定剂量法
※预试 ●两剂量间隔至少24小时 ●观察期至少7天
h
35
固定剂量法
※正式实验 ●动物：至少10只，雌、雄各半 ●剂量：根据预试，选择可产生明显毒性但
不引起死亡的剂量
h
36
固定剂量法
※正式实验 ●结果判断
剂量
5
50
存活<100%
高毒
有毒或高毒用
（LD50≤ 25） 5 mg实验
存活100%毒 性明显
小致死剂量）和LD50大于最高剂量
●某一剂量动物全部死亡：MLD和LD50在该剂 量和前一剂量间
●某一剂量动物部分死亡，MLD在该剂量和 前一剂量间，LD50位于首次出现死亡和全 部动物死亡的剂量间
h
23
累积剂量法
※结果 ●如无动物死亡，常以最高剂量给予动物5-
7天，以确定后续的重复给药试验中高剂 量的选择
h
7
动物选择
怎么做？
种类
※对受试物敏感的动物 ※啮齿类和非啮齿类各一种 ※非啮齿类动物种类应与长期毒性试验一
致
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8
怎么做？
动物选择
年龄
※通常选用健康成年动物
小鼠 5-6周龄
大鼠 6-8周龄
犬 6-8月龄
猴 3-4岁
※拟用于儿童的药物可选用幼年动物
h
9
怎么做？
给药途径
※如临床拟用静脉给药则可仅此一种途径 ※一般采用临床给药途径加上静脉给药两
2.44∼8.38倍 ● LD50的意义不如NOAEL和MLD
h
28
LD50法
※动物 ●种类：小鼠 ●体重：18∼22 g/只 ●分组：一般6组 ●每组动物数：10∼20只（每组动物数相等） ●性别：雌、雄各半
h
29
LD50法
※剂量组 ●最高剂量：达到或接近使动物100%死亡 ●最低剂量：达到或接近动物0%死亡 ●中间设3个剂量组 ●另设对照组
h
24
最大给药量法（限度试验）
※适用条件 ●在合理的最大给药浓度和合理的最大给药
容量的条件下仍达不到上述剂量要求 ●更高的剂量所产生的信息不具有更进一步
的价值
h
25
最大给药量法
※方法 ●一般使用10-20只动物 ●连续观察14天 ※结果 ●无动物死亡—MLD大于限度剂量 ●动物死亡<50%--LD50>限度剂量 ●动物死亡>50%需要重新设置限度剂量或改用其
症状(symptom)
h
16
怎么做？
病理指标 ※病理学检查
●所有动物（计划处死、濒死、死亡）都 应进行大体解剖 ●大体解剖发现异常时应进行组织病理学 检查
h
17
近似致死剂量法
※动物 ●种类：非啮齿类 ●数量：一般6只
※观察终点：死亡
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18
近似致死剂量法
※剂量： 根据文献和啮齿类动物急性毒性试验结 果，估计可能出现明显毒性反应到发生 死亡的剂量范围，按50%递增法列出剂量 序列表
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30
LD50法
※剂距：0.60∼0.90，常用0.70 ∼0.8 各组间成等比级数
※给药容量：0.2 mL／10gBW 灌胃最大容量可达0.8 mL/只
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31
LD50法
※观察—观察期14天 ●观察重点：死亡 ●体重 ●征状 ※结果：分性别根据各剂量组的死亡率用
Bliss法计算LD50
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固定计量法
●动物：首选大鼠
●剂量：5、50、500和2000 mg/kg
●观察终点：明显的毒性反应
●实验：
预试
正式实验
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固定剂量法
※预试 ●动物：雌性，每次1只 ●剂量：根据资料选择初试剂量或
存活
500 mg/kg 2000 mg/kg 死亡 50 mg/kg 存活 50和500的中间剂量
死亡 5 mg/kg