药物制剂质量研究 - 副本

绝对校正因子：某物质的色谱响应值与对应的质量或浓度的比值； 相对校正因子：物质A与物质B的绝对校正因子的比值；
质量研究的内容
3.3.1 有关物质方法学验证—HPLC
5）杂质限度 a：首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质， 所订限度不能高于安全性数据所能支持的水平； b：其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动，及药品本身的稳定性。
耐用性
中间精密度
分离度，杂质含量
3天、3人、3机，计 算检测结果的RSD
V，T，pH，λ，比例，色谱柱等； 系统适用性、混 合对照、供试品及自身对照
同耐用性样品。
质量研究的内容
3.3.2 异构体方法学验证
可将“异构体”视为“有关物质”的特殊杂质进行验证，验证方法 可参考有关物质进行。 （1）系统适用性：采用异构体混合对照，或与主峰最接近的异构体混
6、溶出检测方法的选择及验证 HPLC 检测—方法学验证 验证项目 可接受标准 操作及要求
对照品配制浓配液，逐级稀释至10%~120%的浓度 范围内的溶液， 5~7个点；每样进2针，取峰面积平 均值进行计算。 对照品溶液和供试品溶液分别于0、1、2、4、6、 8、12h……取样测定峰面积； 外标法测定6份平行样品的含量，计算RSD。（对照 品双样2+2，供试品2*6） 按模拟处方配制含主药80%、100%、120%三个浓度 各三份样品，分别测定含量，计算回收率及RSD 值。或根据限度设定浓度。 线性和范围 相关系数r≥0.998； 截距≤2.0%； 响应值RSD≤5.0% 溶液稳定性 规定时间内峰面积 RSD≤2.0% 重复性 回收率 6份含量测定结果 RSD ≤2.0%； 回收率为98.0%102.0%； 回收率RSD%≤2.0%
药物制剂的质量研究
药物制剂的质量研究
质量研究的目的—Why
质量研究的过程—How
质量研究的内容—What
相关参考资料
质量研究的目的
1
质量研究的目的
质量研究的目的
安全
有效
质量可控
药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用等生物 学特性，即药物的有效性及安全性； 药品质量的优劣直接影响到药品的安全性及有效性，关系 到用药者的健康与生命安危。
第1类：高溶解度一高渗透性 第2类：低溶解度一高渗透性 第3类：高溶解度一低渗透性 第4类：低溶解度一低渗透性 限度步骤—溶出 限度步骤—胃排空速度 不易制成口服制剂
A、高溶解性：单个制剂能在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解——相当于中国药典的“微溶” B、高渗透性：一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性 的药物，可认为是高渗透性药物。
质量研究的目的
好药
合格
建立药品质量标准
不合格
药物的质量研究与质量标准的制定是药物研发的主药内容之一。在药物的研发过 程中需要对其质量进行系统、深入的研究，制定出科学、合理、可行的质量标准， 并不断进行修订和完善，以控制药物的质量，保证其有效期内安全有效。
质量研究的过程
2
质量研究的过程
质量研究的过程
波长 滤膜吸附
2）UV法（优选） 操作及要求
可接受标准
主成分最大吸收波长 200~400nm 扫描，最大吸收波长 滤液澄清；供试液过 1）考察对照品和供试品的滤膜吸附前后含量的变 滤后含量几无变化； 化；2）考察弃滤液ml数对含量吸附的影响；
专属性
溶剂和辅料 不干扰主峰测定
溶剂、空白辅料、胶囊壳、对照品、供试品等溶液， 分别进样，观察主峰保留时间； 要求：1）对照品与供试品出峰位置一致； 2） 辅料、胶囊壳、溶剂等无干扰
6）是否定入标准 a：在经过制剂加工工艺如果有关物质增加，或经稳定性试验结果制剂比原料药 有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定； b：如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在 原料药项下作控制，制剂不一定再订此项； c：有的原料药本身不够稳定，制剂过程有关物质虽无明显增加， 但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质就非常必要。 d：除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含 量没有增加的杂质，制剂中可不再控制。
2）指导新制剂的研发；
3）在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工 艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 4）提高BE（生物等效性）试验成功率！
质量研究的内容
3、溶出度建立的原则
1）重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶的药物；易溶于水的 药物，溶出度检查不一定订入质量标准。 2）用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中 毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），对于后一种应控制两点溶 出量，第一点不应溶出过多（如：格列齐特片(II),60分钟和180分钟的溶出量 分别不得多于标示量的50%和不得少于表示量的75%） 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）
3.3 检查
（1）不需要验证：水分、pH、粒度、不溶性微粒、可见异物、脆碎度等 （2）需要验证：有关物质、异构体、含量均匀度、 溶出度、微生物限度、无 菌检查、内毒素等
3.4 含量测定
质量研究的内容
3、方法学验证
参考 通则9101《药品质量标准分析方法验证指导原则》
质量研究的内容
3.3.1 有关物质方法学验证—HPLC
确定质量限度 产品考察 、 工艺研究 方法学验证 检测方法选择 关键中间体质控 是 /否 订入标准
放行标准
QbD
质量目标
终产品
质量研究的内容
3
质量研究的内容
质量研究的内容
1、研究内容及方法
• 外观 • 色、臭、溶解度 •化学 •色谱 •光谱 •杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂） •制剂中其他成分（降解产物、防腐剂） •溶出度、释放度等功能检查的检测方法
质量研究的内容
溶出曲线的比较（ 谢沐风， NO.5—溶出曲线的测定） 1）15min平均累积溶出量达85%以上，可判定相似；
2）目前多数采用非模型依赖的相似因子法。
公式：
n：取样时间点个数； Rt：参比样品在t时刻的溶出度值； Tt：试验批次在t时刻的溶出度值
f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试与参比产品具有等效性。 注意点： a、药物溶出量超过85%的取样点不超过一个；
1）杂质分类：广义（有机杂质、无机杂质、残留溶剂）；狭义（有机杂质）
2）杂质来源 a：工艺杂质（原料的反应物、试剂、中间体、副产物等）； b：降解杂质（温度、湿度、光照、氧化等）； c：制备工艺产生；
3）分析方法：一般同原料分析方法（辅料不干扰）； 多采用HPLC，有时也采用TLC、GC等；
4）杂质计算方式（根据校正因子） a：峰面积归一化法； （看图得结果） b：不加校正因子的主成分自身对照法；0.9≤f≤1.1 c：加校正因子的主成分自身对照法； 0.2 ≤ f ≤ 0.9，或1.1 ≤ f ≤ 5.0 d：外标法（杂质对照品）； f＞5.0 或 f＜0.2
中间精密度 三天、三人、三机， 外标法，对照品（6+2）、供试品（2+2），取6个 含量RSD ≤2.0%； 含量结果进行计算。 耐用性 含量无差异， V，T，pH，λ，比例，色谱柱等； 系统适用性、对 系统适用性符合要求 照6+2、供试品2+2
质量研究的内容
3.3.1 有关物质方法学验证—HPLC
验证项目
溶液稳定性 (24h) 重复性 加样重复性 回收率
可接受标准
杂质个数， 最大单杂%， 总杂质%
操作及要求
1）供试品/ 自身对照/ 杂质对照，峰面积RSD＜2%； 2） 杂质% ≤0.1 0.1~0.2 0.2~0.5 0.5~1.0
RSD% ≤30 ≤20 ≤10 ≤5
杂质个数/ 最大单杂 平行配制6份供试品溶液及各自自身对照溶液； %/总杂质% (杂质要求同稳定性) 加入杂质的重复性 杂质 0.1%~1%， 92~105% 供试品中加入杂质限度溶液，平行配制6份，杂质重 复性RSD符合要求 供试品（浓度？）中加入杂质限度的80%、100%、 120%（平行3份），回收率=测得量/加入量*100%；
【性状】
• 目视 •资料留存
•是否专属
【鉴别】
【检查】
•是否存在干扰
•内毒素、无菌、微生物限度 •其他方法（起码证实方法的专属性）
•有效成分的含量测定
【含量测定（效价）】
•方法准确性 •精密性
质量研究的内容
2、研究对象
（制剂通则：药典四部 0100，38种）
例1：片剂 （性状、鉴别、检查、含量）
有关物质 溶出度（崩解时限）
合；
（2）强降解试验：可不必考虑物料守恒； （3）分离度：异构体与主峰分离度可适当放宽至1.5； （4）校正因子：0.9-1.1
质量研究的内容
3.3.3 溶出方法学验证
1、溶出度：药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶 出的速度及程度。 2、溶出试验目的 药物体内吸收 取决于生理条件下的溶出、释放及在胃肠道内的渗透。 体外溶出度试验是对体内溶出行为的一种预测。 1）评价药品批间质量的一致性；
质量研究的内容
4、溶出方法的选择 1）方式：篮法、浆法 2）转速 通常为50、75或100rpm，转篮法以不超过100rpm为宜，浆法以不 超过75rpm为宜。均应采用温和、低速搅拌为宜。 3）温度 37℃±1℃ 4）介质 a、尽量在生理条件下，胃溶性、肠溶性； b、可考虑0.1mol/L盐酸，或pH值3∼8缓冲液；或水； c、可适当加表面活性剂 （吐温、十二烷基硫酸钠等） d、介质体积常用 500、900或1000mL 5）取样点 （单点、两点或多点） 5 、溶出曲线 仿制药质量评价，进行多种介质溶出曲线比较，可提高BE试验成功率。 体外一致，体内多数情况下一致，则BE试验成功率高；体外不一致，体内多数情况不 一致，则BE试验成功率低。 当药物发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲 线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行 为相似。