盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索片处方工艺研究
盐酸氨溴索片处方工艺研究
胡玉庆;李宝
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2009(022)003
【摘要】研究盐酸氨溴索片的处方组成及制备工艺.方法:以合格颗粒所占比例、休止角、片硬度、脆碎度、溶出度、粉尘情况为指标进行处方筛选,并与上市产品进行四种溶出介质中溶出曲线对比,最终确定处方.结果:确定盐酸氨溴索片处方为:乳糖170克,淀粉91克,胶态二氧化硅6克,硬脂酸镁3克.结论:所制备的盐酸氨溴索片与进口产品在四种溶出介质中溶出曲线一致,制备工艺简单可行,质量可靠.
【总页数】3页(P317-319)
【作者】胡玉庆;李宝
【作者单位】黑龙江省智诚医药科技有限公司,哈尔滨,150060;哈尔滨康信药物技术开发有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
【相关文献】
1.盐酸氨溴索片处方工艺研究 [J], 田绽蕾
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盐酸氨溴索口腔崩解片制备工艺研究
种较新的剂型 ， 口腔 中快 速崩解 ， 于 随吞咽动作人消 化道 ，
在 口腔 内应无粘膜 吸收 ， 内行 为应与普通片剂一致 。 目 体 Ｊ
慢性呼吸道疾病 Ｊ 国外临床上还发现氨溴 索在亚硝脲类 治 ，
表 ２ Ｓ ｖｇ法 Ｌ （ ）正 交试 验 设 计 方 案 及结 果 ｅａ ９３
ｄ ｓｎｅ ｒ ｔ ｇ ａ ｅ ｔ ， ｒ ｏ ｏ ａ ｘ ｅｉ ｎａ ｅ ｉｎ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ｎ ｎ ｉｅ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉｎ ｍｅｈ ｄ ｗ ｒ ｓ ｄ Ｒｅ ｕ ｔ Ｔ ｅ ｂ ｓ ｐ ｅ ｅ ｉ － ｉｉｔｇ ａｉ ｇ ｎ ｓ ｏｔ ｇ ｎ ｌ ｐ ｒ ｎ ｈ ｅ ｍｅ ｔｌ ｓｇ ｒ ｓ ｒ ｉ ｓａ ｄ ｄｒ ｃ ｍｐ ｅ ｓｏ ｔ ｏ ｅ ｅｕ ｅ ． ｓ ｌ ｄ ｐｏ ｃ ｓ ｈ ｅｔ ｒｓｒ ｐ
疗 恶性 肿 瘤 患 者 所 致 的肺 毒 性 早 期 临 床检 测 和 预 防 中具 有 延
缓肺口腔崩 解 片 （ ｒ ｌ ｄｓ ｔ ａｎ ｂ ｔ） 为 Ｏ ａｙ ｉｎ ｇ ｔ ｇ ａｌ ｓ作 ｌ ｉｅ ｉ ｔ ｅ ｒ
一
为祛痰的首选 药物 …。盐酸 氨溴索 可刺激肺 泡 Ⅱ型上皮 细 胞合成和分泌 内源性肺表面 活性 物质 。广 泛用于各种急 、
ＲＥＮ ｉｘ ａ． Ｕ ｅ ｇ ． Ｃａ — ｉ ＺＨ Ｃｈ ｎ Ｈ０Ｕ ｎ ．ａ Ｙｏ ｇ ｔｉ 一
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盐酸氨溴索的生产工艺流程
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在进行盐酸氨溴索的生产之前，需要进行一系列准备工作。
盐酸氨溴索原料
- 1 - 盐酸氨溴索原料 盐酸氨溴索是一种常用的氨基糖核酸抑制剂，用于抑制核酸的合成。它被广泛用于DNA测序、RNA干扰实验、核酸修饰等多种生物学实验中。 盐酸氨溴索的分子式为C6H14N2O8，其中含有四个氧原子、六个氢原子和两个氮原子。它的分子量为194.18 daltons，晶体状几何构型为正四方晶体状。盐酸氨溴索的性质很活泼，有时候一些研究者认为它有不和谐的特质，例如在弱碱性溶液中它易溶解，但是在强碱性溶液中它却不易溶解。 盐酸氨溴索的原料可以分为有机原料和无机原料两大类。有机原料主要有氯化钙、硫化钠、银铝粉和硫酸铝等。无机原料有水、盐酸、磷酸、碳酸钠、硝酸、硫酸盐等。这些原料的化学反应有时会产生较多的游离离子，进而影响氨溴索的溶解度和活性。此外，也可以采用温度、催化剂等其他方法来提高盐酸氨溴索的溶解度和活性。 盐酸氨溴索原料可以通过不同的方法来制备，形成的物质有所不同。常见的合成方式有“碳酸钠重结晶”和“硫酸钠重结晶”法。碳酸钠重结晶法是将碳酸钠溶液中的氯化钙溶解，用硫酸铝粉把氯化钙溶解出来，结晶形成盐酸氨溴索，然后用水洗去残留的溶剂。而硫酸钠重结晶法则是先将硫酸钠溶液中的氯化铝溶解，用硫酸钾将氯化铝溶解出来，再将氯化钙加入，用银铝粉还原处理，结晶形成盐酸氨溴索，最后用水洗去残留的溶剂。 出产盐酸氨溴索的工厂主要有国内的江苏化工厂、北京化工厂 - 2 -
（集团）、上海化工厂（集团）、广州化工厂等，以及海外的德国普雷斯、法国欧斯康、加拿大辉瑞、美国赛诺菲等。各大厂家在制备盐酸氨溴索这一核酸抑制剂上有着独特的工艺和技术，可以提供高品质的产品给市场需求。 盐酸氨溴索是一种重要的化学分子，它作为核酸抑制剂有着重要的应用，特别是在生物学研究中越来越广泛地被使用。因此，有必要介绍其生产原料及制备工艺，确保生产出质量稳定、活性强、被广泛应用的盐酸氨溴索产品。
盐酸氨溴索合成研究进展
盐酸氨溴索合成研究进展
沙玲;李振华
【期刊名称】《杭州化工》
【年(卷),期】2015(45)2
【摘要】盐酸氨溴索是祛痰药溴己新的活性代谢物,作为新一代黏痰溶解剂,它主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗.作为最常用的祛痰药之一,盐酸氨溴索具有毒性低、疗效肯定、不良反应小等优点,在临床上具有广泛的应用前景.本文综述了盐酸氨溴索的合成方法,并对它们的优缺点进行了详细的比较分析,以为今后的研究提供方向.
【总页数】4页(P19-22)
【作者】沙玲;李振华
【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江杭州310014;浙江工业大学药学院,浙江杭州310014
【正文语种】中文
【相关文献】
1.盐酸氨溴索对吸烟大鼠肺内转化生长因子-β1和γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶表达的影响 [J], 郭燕蓉;许建英;薛美平
2.一种合成盐酸氨溴索的新方法 [J], 熊庆生;王剑;范恩海;徐婷
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祛痰新药氨溴索的合成方法研究
收稿日期:2000203228
祛痰新药氨溴索的合成方法研究雷光清 刘晓珍 穆报春 何小伟(中国人民解放军药物化学研究所,北京102205)
摘 要 以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经溴化、肼解、碱性条件下分解成醛并同时亚胺基化,
最后还原等五步反应,得到目标化合物氨溴索,总收率为35.7%.实验结果表明:该路线具有原料价廉易得,反应条件温和,产物易纯化,收率高等优点,适合工业化生产.
关键词 氨溴索;溴己新;合成
氨溴索(ambroxol,1)化学名为反式242(22氨基23,52二溴苯甲基)2氨基环己醇盐酸盐由德国BoehringerIngelheim公司于1984年首先开发上市,现已在世界许多国家批准使用的一种效果良好的祛痰新药.由于它具有毒副作用较低,良好的祛痰、止咳作用,并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点〔1,2〕,深受患者欢迎.1 合成路线文献调研发现,国外报道氨溴索的合成方法较多〔3,4〕,概括起来主要有两种,一种是以取代卤苄或酰卤与反式242氨基环己醇发生酰化反应,而后用昂贵的LiAlH4还原〔2,4〕.另一种是以取代苯甲醛与反式242氨基环己醇发生缩合反应,然后用NaBH4或Pd2C氢化还原〔3,4〕.本实验参照第二种合成路线,并对实验条件进行了改进:选择邻氨基苯甲酸甲酯(2)为起始原料,经溴化后几乎定量地得到3,52二溴222氨基苯甲酸甲酯(3),用85%的肼的水溶液进行肼解,得到约88.7%的取代酰肼(4),将酰肼(4)进行甲磺酰化定量地得到化合物(5).在合成化合物(6)的过程中,按文献报道的实验条件进行实验,仅得到10%左右的化合物(6).经反复实验,发现碱性条件的改变对收率有很大的影响,当OH-浓度超过反应物3～5倍时,收率为最高(60%).将化合物(6)在甲醇中经硼氢化钠还原后,再在丙酮中用浓
盐酸成盐,得到纯度极高的氨溴索盐酸盐(1).该路线具有原料价廉易得,反应条件温和,产物易纯化,收率高等优点,适合工业化生产.其合成路线见图1.
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盐酸氨溴索合成工艺研究Ξ
何永志,刘东志
(天津大学化工学院,天津 300072)
摘 要 目的:改进盐酸氨溴索合成工艺。
方法:对关键步骤的工艺条件进行改进。
结果:纯度符合药品标准,总收率达30%。
结论:工艺合理,条件易于控制,是工业化生产的合理路线。
关键词 盐酸氨溴索,合成,结构分析
中图分类号:R621.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2004)022*******
Studies on the syn thesis of am broxol hydrochlor ide
H e Yongzh i,L iu Dongzh i
(Co llege of Chem ical Engineering,T ianjin U niversity,T ianjin300072,Ch ina)
ABSTRACT O bject To i m p rove on the synthesis of am broxo l hydroch lo ride.M ethods T he reacti on conditi on of the key step in the synthesis of am broxo l hydroch lo ride w as i m p roved.R esults T he purity of p roduct m eets the requirem ents. T he overall yield w as30%.Conclusi on T he synthetic m ethod w as si m p le and can be used in industry easily.
KEY WOR D S am broxo l hydroch lo ride;synthesis;structural analysis
在急、慢性支气管炎等呼吸道疾患中,常产生大量痰液,易阻塞呼吸道,造成呼吸困难,尤其小儿和老人经常出现排痰困难,往往继发肺部感染,所以祛痰药的应用十分必要。
近几年国外广泛应用的盐酸氨溴索(am b roxo l hydroch lo ride)是目前临床上作用最强的祛痰药,国外对其疗效十分肯定。
上世纪80年代初首先在德国上市,以后又在日本、欧洲许多国家纷纷上市。
盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物,作用强于溴己新,其作用机理为裂解痰中酸性黏多糖纤维,减少黏痰,稀释痰液,并提高支气管黏膜上皮纤毛运动频率及运送能力,使痰易于咳出。
国内已有进口制剂,但尚无国产原料及制剂,为了填补国内空白,方便患者用药,我们研制了盐酸氨溴索的原料及胶囊。
文献报道的盐酸氨溴索的合成方法较多[1,2],国内也有在这些路线基础上的合成工艺的报道[3,4]。
各方法的主要差别在于苯环部分和反式2对氨基环己醇的连接方法不同,可归纳为如下两条基本合成路线:方法1:从22氨基23,52二溴溴苄或22乙酰胺基2 3,52二溴溴苄出发,先与反式2对氨基环己醇或乙酸反式2对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢成氨基或羟基被乙酰化了的氨溴索,最后经酸水解成盐酸氨溴索。
方法2:从22氨基23,52二溴苯甲醛或苯甲酸乙酯出发,先与反式2对氨基环己醇或反式2对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺,再经氢化还原和酸化成盐酸氨溴索。
这条路线较为繁琐,尤其是氢化一步多采用硼氢化钠或催化氢化还原。
我们主要对国内报道的上述两条工艺路线进行了研究,发现方法1所用工艺虽然原料易得、工艺条件相对要求较低,但在制备溴苄和缩合步骤上均不够稳定,且总产率仅为10%左右。
而方法2所用工艺虽然使用硼氢化钠使成本增高、催化氢化工艺条件要求较严格,但工艺稳定,且总产率可达30%左右,我们对此工艺进行了进一步研究,并对缩合步骤所用的溶剂作了改进。
合成工艺流程,见图1。
1 仪器与试剂
熔点用毛细管法测定(温度计未校正);红外光谱用PE红外光谱仪测定,核磁共振(H1)用A RX2300型核磁共振仪测定,质谱用H P5988型质谱仪测定。
所用试剂为分析纯或化学纯。
N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼,参照文献4制备。
熔点:238～244o C,产率97%(文献[1]值: 237～243o C)
2 方法与结果
211 缩合 将反式242氨基环己醇盐酸盐(15.2g,0.1 m o l)、无水碳酸钾(64g,0.5m o l)、乙二醇180m l,置入反应瓶中,加热至160o C,搅拌下分批加入N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼(38.7g,0.1m o l),
5
天津药学 T ianjin Phar m acy 2004年4月 第16卷第2期
Ξ收稿日期:2004202225
作者简介:何永志,男(1965-),副教授,博士在读,主要从事天然药物化学、药物合成研究。
加毕立即降温至80o C ,反应2h ,降温至50o C ,加水350m l ,静置,倾出上清液,用四氯乙烯精制,活性炭脱色,得针状结晶。
用甲醇重结晶得黄色针状结晶,干燥。
得27g 产物(熔点:122～124o C ,产率70%)。
图1 盐酸氨溴索合成工艺流程图
212 还原、成盐 将上步产物(17.2g ,0.046m o l )、甲醇80m l ,置入反应瓶中,加热至45o C 使溶解,降温至35～40o C ,在此温度下分批加入硼氢化钠(1.73g ,01046m o l )。
加毕,室温搅拌反应5h ,减压蒸除甲醇,得黄色固体。
用丙酮25m l 溶解,室温搅拌下滴加浓盐酸5m l ,出现淡黄色沉淀,室温搅拌1h ,过滤,丙酮洗,得淡黄色粗品。
用水重结晶,活性炭脱色,得白色盐酸氨溴索结晶(15g ,产率80%),熔点:233～235o C (文献[1]值:233～235o C )。
I R (KB r 压片法,c m -1):1626
(∆N -H ),1475(∆C-H ),1065(ΜC-O )。
1
HNM R (CDC l 3,∆)∶7.59(s ,2H ,苯环4,6位H ),5.73(s ,2H ,Υ2N H 2),4.09
(s ,2H ,Υ2CH 2),3.38(m ,1H ,C 42H ),3.05(m ,1H ,C 12
H ),1.89(dd ,2H ,C 2,62H ),1.53(dd ,2H ,C 3,52H )。
M S (m z ):279,264,114。
与结构相符。
3 讨论
研制过程中,按文献4进引缩合中发现,按其反应
条件反应不完全,薄层层析(TL C )显示有大量上步原料N 2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N ’2甲磺酰肼,产率只能达到50%～60%,延长反应时间未见好转,可能与所用溶剂乙二醇单甲醚的极性不够有关。
由于原料在DM SO 、DM F 中溶解性能良好,我们在这两种溶剂中进行了实验,均未发现新的斑点出现。
最终选用了乙二醇作溶剂,115～120o C ,反应2h ,TL C 显示有新斑点出现,后将反应温度升高到140o C ,TL C 显示产物量增加,将温度升至150～160o C ,反应2h ,几乎看不到原料斑点,反应较完全,但产物很难处理。
又经过进一步摸索,最终确定了160o C 分批投料,然后立即降温至80o C ,反应2h 的条件。
使反应完全,后处理容易,产率可达70%以上。
此外,乙二醇单甲醚为二类易燃溶剂,在较高温度下改用乙二醇,工业生产中更加安全。
在缩合物精制时,尝试了常用溶剂如氯仿、丙酮、甲醇等进行重结晶,但均因回收率低,或终产物纯度达不到标准,最终选用了四氯乙烯。
总之,改进后的工艺较稳定,总收率可达30%,是一条可工业化的合理路线。
参考文献
1 L iebenow W ,Grafe I .
22Am ino 23,52dibromobenzylam ines
.EP 130224,1985201209
2 P rat palacin J ,V alles Palana J M .P rocess fo r the p reparati on of
am broxo l
.Span ES 544291,198******** 于书海,徐继健,杨健,等.盐酸氨溴索的合成.现代应用药学,1996,
13(5):36
4 于书海,田世雄,何文,等.盐酸氨溴索的合成.中国医药工业杂志,
1996,27(10):435
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6天津药学 T ianjin Phar m acy 2004年4月 第16卷第2期。