原癌基因
原癌基因和抑癌基因
参考《细胞生物学》等资料，说明如下：
1、正常细胞中本来就存在原癌基因和抑癌基因，二者均正常表达。
原癌基因的产物在正常细胞中调节细胞周期，控制细胞的生长和分裂进程。
抑癌基因的产物是阻止细胞不正常的增殖。
2、细胞癌变是因为原癌基因和抑癌基因发生突变的结果，其中抑癌基因的突变是隐性的，原癌基因的突变是显性的。
3、癌细胞的发生不是单一基因突变的结果，而是每个细胞至少需要5-6个基因积累突变的结果（从概率上来讲，两种基因都有突变的可能性大），这个积累需要一定的时间，所以癌症患者一般是中老年人，癌症是一种老年病。
4、但是如果长期接触致癌因子，癌症患者也可能出现低龄化，比如30多岁癌症患者已经出现。
5、如果是生殖细胞中原癌基因或抑癌基因发生突变，就会使体内所有的休细胞的相应基因都发生变异；在这种情况下，癌变发生所需要的基因突变数的积累时间就会减少，携带这种基因突变的家族成员更容易患癌症。
Src、raf、ras等
Src1.Src为原癌基因，其表达产物为酪氨酸蛋白激酶类。
Rho1.Rho即Ras homologue，Ras同源物，Rho为一种分子量为20-30kD 的小分子鸟苷酸结合蛋白(小的GTP酶)。
Rho激酶（ROCK）,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效应分子，在人体内广泛表达。
2.Rho/Rho激酶信号通路是人体内普通存在的一条信号转导通路，它参与调控细胞形态维持、细胞黏附与迁移、细胞增殖与凋亡、基因转录、平滑肌收缩等多种生物学行为，而又同时介导了多种心脑血管疾病的发生机制。
Ras1.Ras为原癌基因（突变致癌机制）ras基因被激活，其表达产物Ras蛋白发生构型改变，功能也随之改变，与GDP的结合能力减弱，和GTP结合后不需外界生长信号的刺激便自身活化，此时Ras蛋白内在的GTP酶活性降低，或影响了GAP的活性，使Ras蛋白和GTP解离减少，失去了GTP与GDP 的有节制的调节，活化状态的Ras蛋白持续地激活PLC产生第二信使，造成细胞不可控制地增殖，恶变。
同时细胞凋亡减少，细胞间接触抑制增强也加速了这一过程.2.Ras/Raf通路Ras能被复杂的网络激活.首先，被磷酸化激活的受体如PDGFR,EGFR直接结合生长因子受体结合蛋白（Grb2）3.Ras/Raf通路是最明确的信号转导通路.当GTP取代GDP与Ras结合，Ras被激活后，再激活丝苏氨酸激酶级联放大效应，招集细胞浆内Raf1丝苏氨酸激酶至细胞膜上，Raf激酶磷酸化MAPK激（MAPKK),MAPKK激活MAPK.MAPK被激活后，转至细胞核内，直接激活转录因子Raf1.Raf原癌基因，表达产物Raf蛋白，具有ser／Thr蛋白激酶活性。
2.Ras-Raf-MAPK通路PTEN1.PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)，抑癌基因，其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。
原癌,抑癌基因定义
原癌原癌（oncogene）是指在一些异常情况下，本来作为正常组织生长发育的基因，在特定的突变条件下会转变为促进肿瘤发生和发展的基因。
它与抑癌基因一起参与了细胞增殖、凋亡、分化以及DNA修复等诸多生命活动，是癌症的重要分子基础。
本文将对原癌进行全面探讨，解释其定义、功能以及与癌症的关系。
定义原癌，即癌基因，是通常存在于正常基因组中的一组不同类型的基因，其在特定条件下可通过突变活化，并在调控细胞增殖和凋亡等过程中扮演促进癌症发生的角色。
原癌的功能原癌参与调控多个细胞生命活动，包括细胞增殖、凋亡、分化以及DNA修复等。
这些基因通过几种不同的机制发挥其功能，如信号转导、转录调控以及细胞周期的调控。
1.信号转导原癌可以通过激活细胞内信号传导通路来促进细胞增殖。
例如，ERBB2基因编码的酪氨酸激酶受体HER2可激活细胞内MAPK和PI3K/Akt通路，从而促进细胞增殖和生存。
突变导致ERBB2过度表达，会对这些信号通路进行持续激活。
2.转录调控原癌通过调节转录因子的活性来参与细胞增殖和凋亡等过程。
例如，MYC是一个广泛参与肿瘤发生的原癌，它可以调节细胞周期相关基因的转录，促进细胞增殖。
3.细胞周期调控原癌也可以通过调节细胞周期来促进细胞增殖。
例如，CDK4基因编码的蛋白激酶可以与细胞周期蛋白D1（cyclin D1）形成复合物，促进细胞周期的进展。
原癌与癌症的关系正常情况下，原癌通过严格的调控机制保持其功能的正常表达水平。
然而，当原癌基因发生突变或异常表达时，会导致异常的细胞增殖和凋亡，从而促进癌症的发生和发展。
1.突变型原癌基因一些原癌基因突变可以导致其功能的过度激活，从而促进癌症的发生。
例如，RAS家族基因突变是多种肿瘤中最常见的突变，其突变导致的蛋白质激活持续性增强，进而刺激细胞的持续增殖和生存。
2.原癌基因异常表达一些原癌基因的异常表达也会导致癌症的发生。
例如，BCR-ABL基因潜在的原癌活性可以导致慢性髓性白血病。
原癌基因如何被激活形成癌基因
原癌基因如何被激活形成癌基因
人体细胞内的癌基因是由原癌基因转化而来的。
据估计，人体的每一个细胞中都有大约1 000个原癌基因，存在于每一个染色体中。
原癌基因可在致癌因素作用下, 通过各种激活途径, 转化为癌基因, 引起细胞癌变。
原癌基因的激活通过以下途径实现：一是病毒癌基因整合到正常人体基因组, 激活原癌基因的表达；二是原癌基因DNA序列中发生一个碱基对改变,使其变为癌基因, 这种方式称基因突变；三是原癌基因随着染色体易位, 由原来基因不活跃区易位到基因活跃区；四是在细胞基因组中“游动”的外源或内源DNA片断, 插入原癌基因附近并将其激活。
原癌基因激活后形成一种异常的DNA序列, 即形成具有致癌性的DNA序列。
癌基因为显性基因, 一旦形成就立即能通过其基因产物显示致癌作用。
癌基因编码的产物为癌蛋白。
癌蛋白与正常蛋白质的氨基酸组分差异不大, 可根据它们在细胞中的定位分为两类: 一类分布在细胞膜和细胞质中；另一类在细胞核中,称细胞核癌蛋白。
人们对前一类癌蛋白的生物特性已进行了大量研究，发现有的癌蛋白作为酶可以活化细胞第一信号系统，使细胞外界信号传递到细胞内；有的癌蛋白作用是破坏细胞周期调控，促使其向肿瘤细胞转化；有的癌蛋白影响细胞内信号系统，干扰DNA合成和细胞分化。
而另一类癌蛋白——细胞核癌蛋白,可能通过激活控制细胞增殖的基因发挥作用。
基因在肿瘤中的表达
基因在肿瘤中的表达
基因在肿瘤中的表达是一个复杂的过程，涉及到多个基因的相互作用和调控。
首先，原癌基因（如EGFR）在肿瘤中常发生过表达，这些基因的过表达与肿瘤细胞的转移、侵袭和预后差有关。
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，但在某种因素作用下过度表达或突变，就成为癌基因。
其次，抑癌基因（如TP53）在肿瘤中则可能发生失活，这些基因的失活与细胞恶性转化导致肿瘤的发生有关。
抑癌基因是一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，它们在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。
此外，癌基因和抑癌基因在表达调控上存在多种方式：
1. 点突变：即单个碱基的改变，这可能导致蛋白质结构的改变，从而影响其功能。
2. 基因扩增：这可能导致基因的数量增加，从而增加其表达水平。
3. 染色体重排：这可能改变基因的顺序或位置，从而影响其表达或功能。
4. 病毒感染：某些病毒可能会插入或激活某些基因，导致其过度表达或异常表达。
除了以上因素，还有一些其他因素可能影响基因在肿瘤中的表达，如细胞内信号转导通路的异常激活或抑制等。
这些因素共同作用，导致肿瘤细胞的生长、增殖和分化异常，最终形成肿瘤。
病理学之八——原癌基因
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三、 原癌基因与心肌肥厚 四、 原癌基因与恶性肿瘤
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② 急性粒细胞白血有 c-myb 扩增。 ③ 皮肤鳞癌有 H-ras、胰腺癌有 K-ras 扩增、胃癌有 N-ras 扩增等。 ④ 食管癌有 c-erbB 扩增。 4 插入诱变 (insertional mutagenesis)
基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整合到原 癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。
原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素 A 基因附 近使其 mRNA 水平明显升高，可能参与肝癌的发生。
五、癌基因编码的蛋白及其功能 ㈠ 与生长因子及其受体有关的癌蛋白
1 与生长因子有关的癌蛋白：p28sis-PDGF;p30int-2-FGF 2 与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR;
染色体定位：首数字：染色体号；q：长臂；p：短臂；其后，第一个数字：染色体 区；第二个数字：染 色体带。如c-abl: 9q34,位于第9号染色体长臂、第3区、第4带
二、 原癌基因的分类 ㈠ sis族：编码生长因子，包括sis;int-2等 ㈡ erbB族：编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等 ㈢ src族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)，包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等 ㈣ ras族：编码小蛋白，包括H-ras; K-ras; N-ras;等 ㈤ raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)，包括raf;mos;crk;pim-1等 ㈥ myc族：编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等
kras 突变机理
KRAS突变机理
KRAS是⼀种在⼈类癌症中经常出现突变的原癌基因。
KRAS突变主要在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等癌症类型中观察到，是癌症发⽣和发展的重要驱动因素。
⼀、KRAS突变概述
KRAS基因位于⼈类12号染⾊体上，其编码的蛋⽩是RAS超家族的⼀员，在细胞⽣⻓、分化、凋亡以及肿瘤发⽣等过程中发挥着重要作⽤。
当KRAS基因发⽣突变时，其编码的蛋⽩功能将发⽣改变，导致细胞⽣⻓失控和肿瘤形成。
⼆、KRAS突变机理
1.点突变：这是KRAS突变中最常⻅的⼀种类型，主要发⽣在密码⼦12、13
和61位。
这些点突变导致KRAS蛋⽩的构象改变，使其GTPase酶活性降低，从⽽使KRAS蛋⽩持续处于激活状态，引起细胞⽣⻓和肿瘤形成。
2.基因扩增：KRAS基因的扩增也可能导致其表达⽔平升⾼，从⽽引发细胞恶
性转化。
3.甲基化：KRAS基因的启动⼦区域发⽣甲基化，可能导致其表达⽔平降低，
从⽽增加细胞恶性转化的⻛险。
三、KRAS突变的影响
KRAS突变可以影响细胞的信号转导通路，使细胞对⽣⻓信号的反应变得异常敏感，导致细胞⽣⻓失控和肿瘤形成。
此外，KRAS突变还可以影响细胞凋亡和细胞周期的调节，进⼀步促进肿瘤的发展。
四、总结
KRAS突变在多种癌症中具有重要意义，其机理包括点突变、基因扩增和甲基化等多种⽅式。
了解KRAS突变的机理有助于深⼊理解癌症的发⽣和发展机制，为癌症的诊断和治疗提供新的思路和⽅法。
原位癌基因检测的原理
原位癌基因检测的原理
原位癌基因检测主要是通过染色体原位杂交技术（in situ hybridization，ISH）或染色质免疫荧光染色技术（chromosome immunofluorescence，CIF）等技术，检测肿瘤细胞中与癌症相关的基因或染色体异常。
具体操作步骤包括：
1. 原位杂交检测：将针对目标基因序列的探针标记上荧光物质或放射性同位素，与肿瘤细胞内的DNA分子进行特异性结合，从而对癌细胞中的特定基因或染色体异常进行检测。
常见的原位杂交技术包括荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）、原位PCR和锚式PCR技术等。
2. 染色质免疫荧光染色：在肿瘤细胞内引入某些荧光标记的抗体，该抗体可与目标基因或其翻译产物结合。
通过检测荧光标记来定位染色体上目标基因或基因的局部位置，从而分析癌症相关基因在染色体水平上的异常表达。
通过以上原位检测方法可以获得关于癌细胞中的基因或染色体异常信息，为临床治疗提供重要的分子生物学基础。
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vav
信号转导连接蛋白
白血病
fos
转录因子
myb
转录因子
骨肉瘤 结肠癌
bcl-1 cyclinD1
B细胞淋巴瘤
erb-A myc
转录因子 转录因子
急性非淋巴细胞白血病 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病
2、ras家族: 包括3类密切相关的成员,即Hras、K-ras及N-ras。
虽其核苷酸序列的同源性较少，但编码蛋白质 的分子量均为21 kD； 其表达产物多属传递信号的小G蛋白，能结合 GTP，有GTP酶活性，并参与细胞内cAMP水 平的调节。
3、myc家族
4、sis家族 5、erb家族 6、myb家族
sis erb-B
fms
生长因子 受体酪氨酸激酶，EGF受体
受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体
Erwing网瘤
星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃 癌、唾腺癌 髓性白血病
ras
G-蛋白
肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌
src
非受体酪氨酸激酶
鲁斯氏肉瘤
Abl-1 非受体酪氨酸激酶
慢性髓性白血病
raf
MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤
在某些环境或遗传因素的作用下，原癌基 因可以发生结构改变，转变为癌基因。这些结 构改变包括点突变、染色体易位、插入诱变、 基因缺失和基因扩增。有时原癌基因本身的结 构并没有发生改变，但由于调节原癌基因表达 的基因发生改变，也可能使原癌基因出现过度 表达。这些基因水平的改变可能导致细胞生长 刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化 。
④细胞周 期蛋白
⑤细胞凋亡 调控因子
③蛋白激酶及其 它信号转导组分
⑥转录因子
原癌基因产物的功能：大多数原癌基因 编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络 中的成份,细胞生长因子或生长因子受体，其 次是重要的信号转导蛋白，在信号转导途径 中有着重要的作用。
原癌基因 功能
表1 一些原癌基因的功能
相关肿瘤
原癌基因的特点* 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、作用通过其表达产物蛋白质来体现； 4、被激活后，形成癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类
依据其基因结构与功能特点可将大部分 原癌基因分为下几个家族:
1、src家族: src 是最早被发现的癌基因；
其表达产物为酪氨酸蛋白激酶活性，定位于胞膜内 侧或跨膜分布。
原癌基因
protooncogenes
原癌基因（proto-oncogene, proonc）：调控细胞生长和增殖的正常细胞基
因。突变后转化成为致癌的癌基因。
存在于生物正常细胞基因组中，与癌基因 高度同源的DNA序列，其非正常激活可以促 进肿瘤发生。原癌基因对维持细胞正常功能 有重要作用，当其受到致癌因素作用被活化 并发生异常时，可导致细胞癌变，即原癌基 因→细胞癌基因。
（三）原癌基因的扩增
原癌基因通过某些机制在原染色体 上复制出多个拷贝，导致表达产物异 常增多而加速细胞增殖。
（四）原癌基因的易位或重排
癌基因从所在染色体的正常位置上易位 （trnaslocation）至另一染色体的某一 位置上，使其调控环境发生改变，从相对 静止状态转为激活状态。
①生长因子
②生长因子受体 原癌基因产物
原癌基因活化的机制*
(一) 点突变
正常 GTG GGC GCC GGC GGT GTG 肿瘤 GTG GGC GCC Байду номын сангаасTC GGT GTG
甘氨酸
正常 Val Gly Ala Gly Ala Val 肿瘤 Val Gly Ala Val Ala Val
缬氨酸
H-ras基因的点突变
（二）获得启动子与增强子