2020 ASCO_KEYNOTE-177_1L MSI-H结直肠癌_Debrief
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
2020CSCO结直肠癌指南
2020CSCO结直肠癌指南结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康。
2020CSCO 结直肠癌指南的发布，为临床医生的诊疗工作提供了重要的参考依据，也为患者带来了更多的希望。
首先，让我们来了解一下结直肠癌的发病情况。
在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率都居高不下。
随着生活方式的改变、饮食结构的调整以及人口老龄化等因素的影响，其发病趋势仍在不断上升。
在我国，结直肠癌的发病率也逐年递增，特别是在城市地区，已经成为了威胁居民健康的主要恶性肿瘤之一。
2020CSCO 结直肠癌指南对于疾病的诊断部分进行了详细的阐述。
诊断方法包括结肠镜检查、影像学检查（如 CT、MRI 等）、病理活检等。
其中，结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察到肠道内的病变情况，并进行活检以明确诊断。
影像学检查则有助于了解肿瘤的大小、位置、侵犯范围以及是否存在转移等情况，为后续的治疗方案制定提供重要依据。
在治疗方面，指南根据患者的具体情况进行了分类和推荐。
对于早期结直肠癌患者，手术治疗是主要的治疗手段。
手术方式包括传统的开腹手术和微创手术，如腹腔镜手术和机器人手术等。
微创手术具有创伤小、恢复快等优点，已经成为了越来越多患者的选择。
对于局部进展期结直肠癌患者，通常需要在手术前进行新辅助治疗，以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高手术的切除率和治愈率。
新辅助治疗的方案包括化疗、放疗等。
术后，患者还需要根据病理结果进行辅助治疗，以降低复发和转移的风险。
晚期结直肠癌患者的治疗则更为复杂和多样化。
化疗仍然是主要的治疗方法之一，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
此外，靶向治疗和免疫治疗的出现，为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。
靶向治疗药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，可以针对肿瘤细胞的特定靶点发挥作用，提高治疗效果。
免疫治疗药物如 PD-1/PDL1 抑制剂等，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
在治疗过程中，患者的随访和监测也非常重要。
2020CSCO结直肠癌指南
2020CSCO结直肠癌指南结直肠癌是一种常见且严重威胁人类健康的恶性肿瘤。
2020 年，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的结直肠癌指南为临床诊疗提供了重要的指导和依据。
这份指南涵盖了从预防、诊断到治疗的各个环节，对于提高结直肠癌的诊治水平，改善患者的预后具有重要意义。
在预防方面，2020CSCO 结直肠癌指南强调了健康生活方式的重要性。
均衡的饮食、适量的运动、戒烟限酒以及控制体重等措施都有助于降低结直肠癌的发病风险。
尤其是增加膳食纤维的摄入，减少红肉和加工肉类的食用，对预防结直肠癌有着积极的作用。
此外，定期进行结肠镜检查是早期发现结直肠癌及癌前病变的有效手段。
对于高危人群，如家族中有结直肠癌患者、患有溃疡性结肠炎等炎症性肠病的人群，指南建议更频繁地进行筛查。
诊断是结直肠癌治疗的关键第一步。
CSCO 指南推荐了多种诊断方法，包括结肠镜检查、病理活检、影像学检查（如 CT、MRI 等）以及肿瘤标志物检测。
结肠镜检查不仅可以直接观察肠道内的病变情况，还能获取组织样本进行病理诊断，明确肿瘤的性质和类型。
影像学检查则有助于评估肿瘤的大小、位置、浸润深度以及是否有转移等情况，为后续的治疗方案制定提供重要依据。
肿瘤标志物如 CEA、CA19-9 等的检测虽然不能单独用于诊断结直肠癌，但在监测治疗效果和病情复发方面具有一定的价值。
治疗是 2020CSCO 结直肠癌指南的核心内容。
根据肿瘤的分期和患者的身体状况，治疗方案有所不同。
对于早期结直肠癌，手术切除往往是首选的治疗方法，并且可以达到较好的治疗效果。
而对于中晚期结直肠癌，通常需要采用综合治疗的手段，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等。
化疗在结直肠癌的治疗中占有重要地位。
常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
化疗方案的选择需要根据患者的具体情况进行个体化制定。
例如，对于转移性结直肠癌，FOLFOX 或FOLFIRI 方案是常用的一线化疗方案。
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点
近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。
然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。
2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。
结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。
中国临床肿瘤学会 (CSCO)结直肠癌诊疗指南2020版
无症状健康人群的筛查：高危人群 （III 级专家推荐）
高危 人群
非进展期腺瘤
2-3年复查 结肠镜
复发 未复发
继续 2-3年复查结肠镜
延长间隔至3-5年
结直肠癌的筛查及遗传学
• 无症状健康人群的结直肠癌筛查
见指南第2.1节
• 遗传性结直肠癌筛检和基因诊断原则
见指南第5节
1/3 的大肠癌具有遗传背景
Familial CRC:
≥1位一级或二级 亲属患大肠癌
Lynch HT, et al. 2013
遗传性结直肠癌指南总体框架
遗传性结直肠癌主要包括：
• Lynch综合症 • FAP (家族性腺瘤性息肉病)
典型的FAP
结直肠内息肉数均在100枚以上，癌变 年龄早，癌变风险几乎为100%
AFAP (轻症FAP)
虽然缺乏循证医学证 据，但是专家组具有 一致共识的
良好的大型回顾性研究、病 得共识，而且存在较大争议（支
例-对照研究，专家组取得 持意见<60%）
基本一致共识，但有小的争
议（支持意见60%~80%）
结直肠癌的MDT诊治原则
—— MDT基本概念
核心：以病人为中心，以专家组为依托
来自两个以上不同学科的一组相对固定的专家 在固定的时间、固定的地方聚在一起
• FAP患者会出现先天性视网膜色素上皮肥大(CHRPE)，在典型的FAP中发生率可达80%。 • 1/3-1/4的FAP患者无家族遗传史，为该个体胚系新发肿瘤。家族史并不是诊断FAP的必要条件。
FAP筛检——II 级专家推荐
结直肠癌 患者
息肉 (≥20枚)
关注家族史
(+) 强烈建议
体格检查
2020ASCO结直肠癌治疗进展(早期疾病篇)
• 转移性结肠直肠癌的风险和受益平衡 （Balancing Risk and Benefit in mCRC）
晚期疾病常规治疗： • #4015 FOLFOXIRI+Bev对比两药化疗+Bev初始治疗不可切除mCRC：5个RCT的患者个体资料的Meta分析
– #4007 PRODIGE 23：局部进展期直肠癌mFOLLAFIRRICNO围X术对比期术治前C疗RT：进行3全个程阳新性辅助研治究疗（，TTNTN）T
– #4008 OPRA研究：直肠腺癌器官保留的初步结果
2020 ASCO 结直肠癌
• 壁报讨论（Poster Discussion）
• 利用生物标志物和临床特征指导辅助治疗（Leveraging Biomarkers and Clinical Characteristics to
– PD#3010 PICCASSO: Pembrolizumab联合CCR5抑制(Maraviroc)治疗难治性MSS型mCRC 的 I期试验
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
– #4001 BEACON 结果更新：Encorafenib联合西妥晚昔期单抗疾±病bin姑im息etin治ib疗治疗：BR3A个F V阳60性0E研m究CRC
– #4002 PANDA研究：帕尼单抗联合FOLFOX或5FU一线治疗RAS-BRAF野生型mCRC老年患者
– #4003 CALGB/SWOG 80702研究: 塞来昔布在Ⅲ期结肠癌FOLFOX标准辅助治疗中的作用
2020年结直肠癌治疗进展盘点(全文版)
2020年结直肠癌治疗进展盘点（全文版）2020年结直肠癌领域的治疗进展，分为围术期治疗篇和晚期疾病全身治疗篇。
前者主要包括直肠癌术前新辅助治疗、局晚结肠癌新辅助治疗、基于新型标志物的结肠癌辅助治疗决策和转移瘤不可切除的晚期结直肠癌无症状原发灶切除的争议与共识；后者主要包括MSI-H晚期结直肠癌一线免疫治疗进展、HER2扩增/BRAF突变型晚期结直肠癌的末线精准治疗进展和MSS型晚期结直肠癌免疫治疗进展。
第一部分围术期治疗篇1、直肠癌的术前新辅助治疗2020年是局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）研究丰收的一年，不论是ASCO还是ESMO年会均有重要研究报告出炉，关注了目前LARC术前治疗最重要的两个话题：如何提高疗效，如何注重器官功能保全。
在治疗策略里涉及到目前该领域最重要的理念-全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT），或非手术治疗观察等待（Watch & Wait，W&W）策略。
这些研究结果将给我们的临床实践带来怎样的影响呢？01. LARC新辅助治疗：TNT大放异彩2020年是TNT治疗模式大放异彩的元年，表1列举了2020年公布的最重要的TNT研究结果，总结来说，TNT获得了如下临床治疗优势：1) 显著增加全身治疗完成度2) 显著提高了肿瘤退缩3) 显著降低了肿瘤相关治疗转移复发事件4) 显著增加cCR比率及W&W概率LARC的治疗进入肿瘤学效果和功能并重的时代，传统“三明治”治疗（术前同步放化疗[CRT]-全直肠系膜切除术[TME]-术后化疗）模式的利弊凸显。
该模式可以显著降低局部复发率，但却没能改善远期生存，其中一个重要原因就是在CRT和TME之后，术后辅助化疗完成度很低（表1中的结果已经一目了然）。
另一方面，尽管CRT较单纯的术前RT提高了肿瘤缓解率，进而提高了保肛率，毕竟传统CRT模式带来的肿瘤完全缓解率一般不超过20%，这对于绝大多数极低位直肠癌的肛门功能保全显然是不够的。
2020CSCO结直肠癌指南
2020CSCO结直肠癌指南结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其常见的症状包括腹泻、便秘、便血等。
早期发现和治疗可以大大提高治疗的成功率和患者的生存期。
因此，结直肠癌的治疗和管理一直备受关注。
在最近发布的2020年“中国临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会治疗、监测与管理指南”中，提出了一些关于结直肠癌的最新诊断和治疗建议。
1、诊断早期结直肠癌的诊断主要依赖于肠镜检查，并结合组织活检来确定是否癌变。
此外，CT、MRI和PET-CT等影像技术可以用于确定肿瘤的位置、大小和深度，以及是否存在远处转移。
2、治疗针对不同的病情，结直肠癌的治疗方案也不同。
常规的治疗方式包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。
有时候，这些治疗方式会进行联合治疗。
手术是结直肠癌治疗的首选方法，它可以尽可能地切除肿瘤组织，并防止其转移至别的部位。
手术的方式包括广泛切除和切除淋巴结等，具体的方式可以根据患者的情况而定。
放疗主要用于术前、术后或联合化疗治疗不可手术的肿瘤。
它可以通过辐射杀死癌细胞，阻止肿瘤的进一步发展。
化疗主要通过用药物杀死癌细胞，并防止其生长和扩散。
靶向治疗则是利用通过研究得到的药物等，通过干扰特定的信号通路来阻止癌细胞生长。
3、监测和管理结直肠癌的治疗不仅仅是一次手术或一段化疗，它需要长期的监测和管理。
这包括定期的随访、影像学检查和生物标志物的测定。
随着治疗的进行和患者病情的变化，治疗计划可能需要进行调整。
因此，在治疗期间，医生和患者需要保持紧密联系，及时调整治疗计划，以确保最佳的疗效和生存质量。
总体上，2020CSCO结直肠癌指南为患者的诊断和治疗提供了新的建议和方法。
虽然这些建议和方法并非适用于所有患者，但在一定程度上可以指导临床医生更好地治疗和管理结直肠癌患者，提高患者的生存率和生活质量。
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2020 ASCO抢先看: 恶黑消化领域新进展
June, 2020
部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用
Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4 KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC
结直肠癌
•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例
Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌
•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分
•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发
MMR蛋白功能异常>>>错配修复缺陷>>> MSI序列长度改变
•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2
•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变
Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法
2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高
度微卫星不稳定(Microsatellite
Instability-High, MSI-H)或错配修复缺陷
(Mismatch Repair Deficient, dMMR)的
实体瘤患者。
这是美国FDA批准的首款不
依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行
区分的抗肿瘤疗法
（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和
伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需
接受过一种以上的治疗）
全球首个大型三期随机临床试验评估
帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌
允许交叉
重要! 盲态独立中心影像评估
研究者选择的标准化疗方案: mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗
未经治疗
FOLFOX方案详解
研究者选定给患者什么化疗方案, 然后随机
双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点
显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。
DMC建议209个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.0117，则提示PFS优效性达成。
Treatment Disposition 11患者退出研究
研究一共入组307例患者，153例PD-1单抗组，
全部接受了治疗；154例化疗组，143例接受治
疗，其中FOLFOX 11例，FOLFOX+Bev64例，
FOLFOX+Cet5例，FOLFIRI 16例，
FOLFIRI+Bev36例，FOLFIRI+Cet11例。
BEV 100例(70%)
Cet26例(18%)
Baseline Characteristics
前6个月存在交叉
12月-24月间PFS平缓
Progression-Free Survival
中位OS 16.5 vs. 8.2m
70岁以下更加优异
ECOG 0分更加优异
Progression-Free Survival in Key Subgroups RAS突变更差
Antitumor Response
如何解读?
Radiographic Response in Target Lesions
Pembro一旦起效, 效果非常持久,
提示获益患者可以有非常高的OS
(已经完成两年治疗)!
Duration of Response
Adverse Events (AEs) in All Treated Patients
肠炎肝炎
近60% Cross Over率
KEYNOTE-177研究总结
•全球首个取得阳性结果的三期, 一线MSI-H mCRC临床研究
•帕博利珠单抗疗效完胜化疗, PFS具有临床和统计学意义: 中位PFS 16.5m vs. 8.2m, 疾病进展风险降低40%; 24m PFS率48.3% vs.18.6%
•与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致, 取得疾病缓解的病人缓解持续: ORR 43.8% vs. 33.1%; 中位缓解持续时间未达到vs. 10.6个月; 24个月DOR率83% vs. 35%
•3及以上不良反应为化疗的1/3
•2017年FDA批准帕博利珠单抗三线MSI-H/dMMR突变, 不分瘤种的”全垒打”适应症之后,帕博利珠单抗再次挺入一线, 改变一线MSI-H CRC临床实践.
1.KEYNOTE-177研究是否能够改变临床实践?
是!
2. 如何解释Pembro组29.4% 的人疾病进展? 可能原因有:
•疾病快速进展: 不是所有人使用免疫都能够快速起效
•假进展: 盲组影像评审, 影像科不知道究竟是否是假进展(其他研究提示, MSI-H患者本身有效性高, 假性进展可能更高)
•诊断错误: 没经过中心实验室复核MSI-H/dMMR检测, 导致一部分人假阳性, 不是真正MSI-H
3. 为什么不用PD-1 + 化疗或PD-1 + CTLA-4? 联合是否更好?•目前没有生物标记物告诉我们哪些病人对联合治疗管用
•需要考虑联合治疗的毒性叠加, 为什么要加上化疗?
•FOLFOX + Pembro in MSS CRC没有获益, 只有AE增加
•前6个月化疗组进展也很快
•免疫+免疫–副作用管理更加困难(e.g. 免疫性肠炎)
•对于非常差的疾病, 可以先用1-2 cycles化疗, 然后转用免疫治疗
4. KN177的OS数据如何解读
•假如最终结果表明即便在后线交叉接受了免疫治疗，OS不如一线直接使用免疫治疗，那更加说明免疫治疗应该早期应用，此时患者的免疫功能可能较后线要好，从而影响疗效
•假如最终分析交叉接受免疫治疗的患者OS与研究组的相似，那说明不管早用还是晚用，免疫治疗均能给MSI-H mCRC患者带来肯定的获益，其实这在既往三线治疗中已经看到。
•不管OS结果是否阳性, PFS已经达到阳性结果, 该研究达到主要临床研究重点!
2020 ASCO Landing Message
帕博利珠单抗继续引领免疫肿瘤浪潮, 在消化肿瘤领域继续保持领先优势:
•首个FDA获批的3L胃癌(KN059)
•首个FDA获批的不依照肿瘤来源的抗肿瘤疗法(KN158, KN164)
•首个FDA获批的2L食管癌(KN181) >>> 马上成为中国首个获批的食管癌免疫疗法•首个取得阳性结果的三期1L胃癌研究(KN062)
•首个取得阳性结果的三期1L MSI-H结直肠癌研究(KN177)
•可乐组合1L肝癌研究(KN524)
生命之钥, 引领消化肿瘤
Thank You。