原料药国际认证基本概念
什么是CTD?
ICH指导原则中记述的CTD
– – – –
M4: CTD构成 M4Q: CTD质量 M4S: CTD安全性 M4E: CTD有效性 "这个指导原则的目的不是想说明要求做哪些研 究,而仅是给那些已获得的数据指出一个合适的格 式"
关于CTD构成的指导原则记述如下:
–
CTD的构成
由五个模块构成
ICH
International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 人用药物注册技术要求国际协调会议的缩写
4
Warning Letter
ASM
Active Substance Manufacturer 活性物资制造企业(原料药制造企业)的缩 写 多用于欧洲
ASMF
Active Substance Master File 活性物资(原料药)管理档案的缩写 原欧洲DMF中针对原料药的部分,现在可以 独立应用
2
CEP
Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia 欧洲药典适应证书(COS)的另一种英文缩 写法
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模块1 模块2 模块3 模块4 模块5
地区特异性文件 CTD文件综述 与药品质量有关的数据 临床前研究报告 临床研究报告
Байду номын сангаас
6
统一格式的目的
节省时间和资源,利注册评审和沟通 在ICH的区域内避免注册文件复杂化
FDA-DMF文件分类
I型-生产地点和厂房措施,人员 II型-中间体,原料药和药品 III型-包装物料 IV型-辅料,着色剂,香料,香精及其他添加 剂 V型-非临床数据资料和临床数据资料
原料药国际认证基本概念
关大鹏 2006年6月
目的
掌握一些基本术语 简单介绍CTD的格式
ANDA
Abbreviated New Drug Application的缩写 美国简略新药申请.是FDA规定的仿制药申 请程序
1
API
Active Pharmaceutical ingredient 活性药用成分,即:原料药 等同于Active Substance 在全世界通用 与BPC(Bulk Pharmaceutical Chemical)不同, BPC包括API和辅料
COS
Certificate to the Monographs of the European Pharmacopoeia 欧洲药典适用性证书缩写
DMF
Drug Master File的缩写 药物档案主文件
3
DS
Drug Substance 原料药的缩写 全世界通用,美国稍多
EDMF
European Drug Master File 欧洲药品管理档案的缩写 是欧盟进行药品注册的文件 包括原料药,制剂,药理厖
警告信 当FDA在日常的检查或其他工作中发现企业有 重大不符合GMP等情况时,发给企业的警告
483表
FDA检查员在对现场进行检查时,发现不符合 要求问题的汇总
CTD
Common Technical Document 通用技术文件的缩写 ICH发布的用于药品注册的一种文件格式, 原在ICH区应用,现在在全世界通用
5
什么是通用技术文件?
通用技术文件Common Technical Document(CTD)是指向ICH三个地区药品管理 当局的申报新药时递交的技术资料,需按一种 统一的格式书写,即所有申报文件中的数据需 按相同的顺序排列,总结要按相同方式书写, 支持性数据要遵从共同的质量(Q),安全 (S)和有效(E)的指导原则要求
原料药需要申报
最早的原料药生产企业向FDA申报的DMF文 件属于I型与II型 后来形成了一个全本的格式
7
申报格式
原来按照DMF指导指南的老格式
–
主要是强调各类的管理 主要是强调质量研究与控制
现在大多按照CTD格式
–
8
�
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
原料药国际注册
Issue Date Issue Date 24/10/2012 21/02/2006 17/03/2015 23/01/2008
Status Status VALID WITHDRAWN BY HOLDER VALID WITHDate
Type Type Chemistry
基于保密原则，无任何信息公布 年度数量统计 /Drugs/DevelopmentApprovalProcess/H owDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicAppro valReports/INDActivityReports/default.htm
/scripts/inspsearch/
ORA：Office of Regulatory Affairs
483报告：仅部分可见 /AboutFDA/CentersOffice s/OfficeofGlobalRegulatoryOperationsandPol icy/ORA/ORAElectronicReadingRoom/default .htm
US 药品注册——New Drug Application (NDA)
Approval Letter NDA涉及场地的现场审查
GMP/cGMP
NAI No Action Indicated VAI Voluntary Action Indicated OAI Official Action Indicated /scripts/inspsearch/ 483： /AboutFDA /CentersOffices/OfficeofGlobal RegulatoryOperationsandPolicy /ORA/ORAElectronicReadingRo om/default.htm
国际GMP认证与PIC-S介绍1
[转载]国际GMP认证与PIC/S简介提要：中国药品制剂出口的瓶颈在于国际认证，药品制剂要想进入国际主流市场，首先要过认证关。
本文简要地介绍了国际认证组织之一的国际医药品检查协约计划（PIC/S）及其GMP认证覆盖的国家，介绍PIC/S-GMP，和进行GMP认证之前的《制药工厂基本资料编写指南（Site Master File）》。
并通过介绍台湾如何普及PIC/S-GMP认证，以为我国制药企业提升GMP水平与国际出轨提供借鉴。
PIC/S简介：国际药品监查合作计划（The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 简称PIC/S ）成立于1995年11月，为世界上唯一的由各国GMP检查权责机关组成的国际合作组织，成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协和及GMP检查质量的一致化。
PIC/S现有33个会员分属32个国家，如澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、捷克、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、列支敦士登、马来西亚、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、新加坡、斯洛伐克、西班牙、瑞典、瑞士和英国等等。
该组织在全球享有较高声誉，其内部检查官均来自各成员国的相关专业权威人士，同时身兼参与的官方（监管机构）的代表。
组织内会员国拥有一致的GMP 规范与检查系统，且相互承认检查結果，该组织颁发的GMP证书在PIC/S组织成员国之间相互认可，通过某一成员国的PIC/S-GMP认证也就意味着跨进了32个国家的第一道门槛，所以，是进入国际市场的快捷通道之一。
PIC/S前身则为创立于1970年的「Pharmaceutical Inspection Convention，简称PIC」，PIC的组织章程不同于PIC/S，PIC为一个以国家为会员单位共同签署成立的正式国际组织，该组织直运作到1995年欧盟成立时，PIC受限于欧盟体制而无法与其它想加入的国家签署协议，因而衍生出另一个非正式、更有弹性的国际合作组织——PIC/S。
原料药欧美FDA和COS认证及现场核查03
• 具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望!• 缺乏建立产品储备能力的仿制药公司!• 最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家!• 缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料!• 盟约关系必须建立在信息共享和相互信任的基础上，并能提供早期低成本开发资源!• 与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景!国内外原料药监管现状1、介绍美国与欧盟原料药/制剂的注册文件与GMP现场检查之间的关系2、介绍原料药/制剂注册审批中美国和欧盟GMP现场检查要求3、介绍美国和欧盟GMP现场检查法规与指南45原料药/制剂注册文件与美国和欧盟GMP现场检查要求# 原料药（API）注册文件$ 原料药文件DMF是制剂申请文件的一部分（FDA/DMF)，在美国不能做为独立文件注册，但是在欧盟国家可以通过申请欧洲药典局的CEP证书的方式获得正式注册(EDQM/ASMF/EDMF/CEP)。
46原料药/制剂注册文件与美国和欧盟GMP现场检查要求# 原料药GMP现场检查（美国FDA）美国FDA对DMF资料尚未被制剂厂家注册文件引用的原料药厂家不进行评审和GMP现场检查，但是对DMF资料已被制剂厂家注册文件引用的原料药厂家则进行GMP现场检查（批准前检查PAI，即 PRE-APPROVAL INSPECTION）。
原料药/制剂注册文件与美国和欧盟GMP现场检查要求# 原料药GMP现场检查（欧盟）$ 欧盟通过欧洲药典局对CEP证书上列出的原料药生产厂家实施GMP现场检查(EDQM/INSPECTION)。
CEP证书可以先于GMP现场检查颁发，也可以后于GMP现场检查颁发，取决于EDQM可以安排的GMP现场检查日程状况。
原料药/制剂注册文件与美国和欧盟GMP现场检查要求# 制剂 /药品注册文件$ 向美国FDA递交的制剂/药品注册文件包括仿制药ANDA（ANDA注册指南）、新药NDA(新药注册指南）、临床试验药IND（临床试验药注册指南）。
最新WHO的药品预认证解析
精品资料W H O的药品预认证解析........................................WHO的药品预认证项目(Prequalification Programme)，以下简称为“预认证项目”，是一个由WH0代表联合国来管理和运作的项昏成立于2001年。
该项目设立的目的主要是使非洲国家的患者能够获得抗击艾滋病(HIV／AIDS)、疟疾(Malaria)和肺结核(Tuberculosis)等疾病的药品，并保证这些药品在质量、安全性和有效性方面达到统一的国际标准[1]。
1预认证项目的介绍预认证项目的目标是始终致力于通过与各成员国的国家药品监管机构以及其他伙伴组织的密切合作，把联合国重点要解决的那些治疗广泛流行性疾病的药品提供给最需要的人群[2]。
预认证项目的策略是使用统一标准来衡量药品的质量、安全性和有效性；基于药品生产企业递交的资料信息以及对相应制剂生产场地和临床试验场地的现场检查来综合评估药品的质量、安全性和有效性；委托获得国际认可的药品质量控制实验室承担申报样品的质量复核和验证；加强成员国国家药品监管机构人员、质量控制实验室人员、药晶生产企业人员或者是其他私人公司职员的能力建设来保证药品的良好质量L3J。
预认证项目的核心产品是通过预认证的用于治疗艾滋病、疟疾和肺结核三种疾病的药品以及生殖健康用药的目录。
该目录主要是被包括联合国抗艾滋病组织(UNAIDS)和联合国儿童基金会(UNICEF)在内的联合圉机构使用，指导他们的采购项目。
然而，这个药品目录不论是在国家层面上还是在国际层面上已经成为任何参与药品集中采购的机构或组织使用的一种重要工具，例如：全球基金(Global Fund)在采购药品抗击艾滋病、肺结核和疟疾的时候就支付了大量资金购买那些通过了WH()预认证的药品。
2预认证项目的运作预认证的初衷是试图给联合国的药品采购机构，例如联合国儿童基金会(UNICEF)提供一系列质量合格的备选药品。
药品国际注册基础知识
a. FDA 简介 FDA即美国食品与药物管理局的英文缩写，全称US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，现有职工约7500人，其中药品局约300人。FDA隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械及诊断品等的管理。
*
FDA管制要求 FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，以便于FDA对产品的全称跟踪与监控。FDA是一执法机基本流程 编写CTD (Common Technical Document，即通用技术文件) 格式DMF文件； 通过一个美国代理(商)，明确其责任，并在药品注册事务上与FDA联系，向FDA递交DMF文件，递交DMF无需任何费用； FDA收到DMF后，立即进行格式审查，如果没有问题，会马上给出一个DMF号； 制剂用户上市申请引用原料药的DMF； 原料药厂家提供3批符合客户标准，商业生产的样品； 制剂用户进行制剂稳定性实验，6个月证明符合要求； 制剂用户向FDA申请对原料药厂家进行检查； FDA检查前DMF缺陷信的整改;
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年度工作 总结汇报
药品国际注册基础知识 药品国际注册的定义： 药品国际注册是指药品出口到国外时必须获得进口国的许可，即获得许可证，按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件，提出申请，递交资料，获得许可证的过程。
汇报时间：12月20日
Annual Work Summary Report
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EDMF的相关内容 a. EDMF简介 欧洲药物管理档案(EDMF，即European Drug Master File)，是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药基本情况的支持性技术文件，又称原料药主文件档案(ASMF，即Active Substance Master File)。
国际GMP认证与PIC-S介绍
[转载]国际GMP认证与PIC/S简介提要：中国药品制剂出口的瓶颈在于国际认证，药品制剂要想进入国际主流市场，首先要过认证关。
本文简要地介绍了国际认证组织之一的国际医药品检查协约计划（PIC/S）及其GMP认证覆盖的国家，介绍PIC/S-GMP，和进行GMP认证之前的《制药工厂基本资料编写指南（Site Master File）》。
并通过介绍台湾如何普及PIC/S-GMP认证，以为我国制药企业提升GMP水平与国际出轨提供借鉴。
PIC/S简介：国际药品监查合作计划（The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 简称PIC/S ）成立于1995年11月，为世界上唯一的由各国GMP检查权责机关组成的国际合作组织，成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协和及GMP检查质量的一致化。
PIC/S现有33个会员分属32个国家，如澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、捷克、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、列支敦士登、马来西亚、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、新加坡、斯洛伐克、西班牙、瑞典、瑞士和英国等等。
该组织在全球享有较高声誉，其内部检查官均来自各成员国的相关专业权威人士，同时身兼参与的官方（监管机构）的代表。
组织内会员国拥有一致的GMP规范与检查系统，且相互承认检查結果，该组织颁发的GMP证书在PIC/S组织成员国之间相互认可，通过某一成员国的PIC/S-GMP认证也就意味着跨进了32个国家的第一道门槛，所以，是进入国际市场的快捷通道之一。
PIC/S前身则为创立于1970年的「Pharmaceutical Inspection Convention，简称PIC」，PIC的组织章程不同于PIC/S，PIC为一个以国家为会员单位共同签署成立的正式国际组织，该组织直运作到1995年欧盟成立时，PIC受限于欧盟体制而无法与其它想加入的国家签署协议，因而衍生出另一个非正式、更有弹性的国际合作组织——PIC/S。
cGMP基础知识之概念
cGMP是英文Current Good Manufacture Practices的简称，即动态药品生产管理规范，也翻译为现行药品生产管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证，为国际领先的药品生产管理标准。
cGMP是目前美欧日等国执行的GMP规范，也被称作“国际GMP规范”，cGMP规范并不等同于我国目前正在实行的GMP规范。
目前我国正在实行的GMP更注重的是硬件设施的改造，而cGMP认证更注重的是软件建设，对软件和人员的要求多。
这是因为，药品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作，因此人员在cGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。
在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。
实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。
实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。
GMP是药品生产的一种全面质量管理制度，是保证药品质量的制药企业的基本制度。
GMP与cGMP比较我国目前执行的GMP规范，是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件比如生产设备的要求，标准比较低。
而美国、欧洲和日本等国家执行的GMP（即CGMP），也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软件方面，比如规范操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件等。
从美国现行的GMP认证规范与我国的GMP认证规范的目录比较，就能看出两者的区别和要求侧重点的不同（见文后）：从目录的比较可以看出，对药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员，美国GMP要比中国GMP简单，章节少。
但对这三个要素的内在要求上差别却很大，我国GMP对硬件要求多，美国GMP对软件和人员的要求多。
这是因为，药品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作，因此，人员在美国GMP管理中的角色比厂房设备更为重要。
通读中国和美国的GMP具体内容，可以发现一个有趣的现象：在中国GMP里，对人员的任职资格（学历水平）做了详细规定，但是对任职人员的职责却很少约束；而在美国的GMP 里，对人员的资格（受培训水平）规定简洁明了，对人员的职责规定则严格细致，这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。
GMP认证、FDA认证、COS认证简介
GMP认证、FDA认证、COS认证简介一、背景介绍：1、药品生命周期的相关法规：药品从研发、生产到销售通常需要通过多种认证：在研发阶段，药品需要通过GLP（药品非临床质量管理规范）认证和GCP（药品临床试验管理规范）认证；生产阶段需要通过GMP（药品生产质量管理规范）认证；经销商（如连锁药店）还要通过GSP（药品经营质量管理规范）认证，医疗机构则要通过GUP（药品使用质量管理规范）认证。
GLP、GCP、GMP、GSP、GUP由政府制定，并定期对药品生产企业或销售企业进行审核。
无论是中国、美国还是欧盟，均会依照本国情况制定GLP、GCP、GMP、GSP、GUP。
2、GMP（药品生产质量管理规范）GMP即药品生产管理规范，是对企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出强制性要求，以确保产品高质量的有效工具。
中国、美国、欧盟均有自己的GMP标准。
中国的GMP由卫生部颁布实施，美国由FDA（食品药品监督管理局）颁布实施，欧盟则由欧盟委员会颁布实施。
药品生产企业通常也会制定自己的GMP，一般企业GMP较国家GMP更为严格。
二、美国GMP、欧盟GMP、中国GMP比较1、GMP的主要内容：各国GMP主要内容相近，包括：机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等各方面的要求。
在硬件方面要有符合要求的环境、厂房、设备；在软件方面要有可靠的生产工艺、严格的制度、完善的验证管理。
借以达到一个共同的目的：防止不同药物或其成份之间发生混淆；防止由其它药物或其它物质带来的污染和交叉污染；防止差错与计量传递和信息传递失真；防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生；防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生；以及保证药品生产和销售全过程的可追溯性。
2、美国GMP和中国GMP的比较美国的GMP称为cGMP（动态药品生产管理规范），c是current的简写，可翻译为动态的、与时俱进的。
药品国际注册认证介绍
FDA 认证介绍根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA 申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案（DMF）。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA 对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF 文件共有五种类型：I 型，生产地点和厂房设施、人员；II 型，中间体、原料药和药品；III 型，包装物料；IV 型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA 申报的DMF 文件属于II 型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF 文件原件在FDA 收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA 就会发通知函并颁发给一个DMF 登记号。
原料药申请FDA 批准的基本程序：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA 批准的品种。
2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。
3．编写申请文件，原料药为DMF 文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA 递交，取得DMF 文件登记号。
4．FDA 收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。
5．工厂按美国cGMP 的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。
6．应美国制剂生产厂家（即该原料药品的终端用户）的申请, FDA 派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF 文件进行检查，FDA 官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA 报告检查结果。