第7章消化系统药

O N CH3 S
H N
H N CH3 NO2
雷尼替丁
第二个上市的H2受体拮抗剂 又名：甲硝呋胍 具有高效、速效、长效的特点。
优点：
1.高效（比西咪替丁强5-8倍），速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。
理化性质：
本品极易潮解，吸潮后颜色变深，应遮光、密 封、在阴凉干燥处保存。 本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋 酸铅试纸显黑色。（含硫化合物的鉴别反应）
作用面广 作用最强 作用专一
• 质子泵抑制剂的发展史:
• 20世纪60年代发现质子泵的作用，为抗酸药 提供了新的靶点； • 以抗病毒药吡啶硫代乙酰胺为先导，发现苯 并咪唑衍生物替莫拉唑； • 集中研究苯并咪唑衍生物，得到奥美拉唑。 • 随后兰索拉唑和泮托拉唑等相继上市。
质子泵抑制剂发展示意图
H N CH3O N
抑制攻击因子
抗酸剂 胃酸分泌抑制剂 抗微生物药物 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 抗胆碱药 抗胃泌素药
加强防御因子
粘膜保护药
• 抗溃疡药的作用的机制：
1.组胺H2-受体拮抗剂阻断组胺与H2-受体 结合，抑制胃酸的作用远远大于抗胆碱药、 抗胃泌素药
2.质子泵抑制剂抑制H+/K+-ATP酶的活性， 可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。
结构特点与理化性质
二甲氨基甲基呋喃环
含硫四原子链 硝基乙脒
Βιβλιοθήκη BaiduH3C
O N CH3 S
H N HN
NO2 ，HCl CH3
E型有活性 Z型无活性
鉴别：用小火缓缓加热，产生硫化氢 气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。
• 案例
近日，张女士由于胃溃疡复发，到附近诊所买了一瓶 甲硝呋胍胶囊，回去之后打开服用，发现胶囊与以前在医 院购买的有异，胶囊壳很软，拧开胶囊壳后发现内部呈深 黄色糊状，由于当时张女士匆忙，未仔细察看药品有效期， 此时观察发现为过期药品。同时张女士发现药品包装密封 性不好。 • 问题：
本品 + H2SO4 → 紫黑色 → 绿色荧光，碱化后荧光消失
多潘立酮 Domperidone
3
1
H N 2 O N N O
H N
N
5 Cl
1
又名吗丁啉 本品为苯并咪唑衍生物，为外周多巴胺受体拮抗剂
优点： （1）对胃肠道多巴胺D2选择性高； （2）极性较大，不能通过血脑屏障，对脑内多 巴胺受体几乎无拮抗作用，无锥体外系副反应； 缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后， 副作用消失。
分类
中枢性镇吐药
氯丙嗪、奋乃静等等
组胺受体拮抗剂
茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等
多巴胺或5－HT3受体拮抗剂
甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司琼等
其他类
东莨菪碱、维生素B6等。
1
O 4
5
N
2 1
N
3
N
昂丹司琼 Ondansetron
9
又名奥丹西隆、枢复宁
第一个用于治疗放、化疗手术的5-HT3受体拮抗剂
结构与性质
苯并咪唑
H N
联结的亚磺酰基 吡啶环
O S CH2 N CH3 OCH3 CH3
CH3O
N
亚砜上的硫有手性 具有光学活性 药用其外消旋体
具有弱酸、弱碱性 溶于碱，在水溶液、强酸中不稳定 制成肠溶胶囊药用
1.比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速 度快、不良反应少。 2.自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市 场中跃居首位。 3.长期服药易引起胃酸缺乏副作用。 • 不宜长期连续使用 • –长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制。 • 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌
莫沙必利 Mosapride
莫沙必利从结构上对西沙必利进行了优化，克服了
西沙必利的心脏副作用，是强效、选择性的5-HT4 受体激动剂。
本品含叔胺和芳香第一胺结构，具有碱性，可用重
氮化偶合反应鉴别。
止吐药
• 通过不同环节抑制呕吐，用于胃肠道疾病、 晕动症、外科手术后、放射治疗及某些药 物治疗引起的恶心、呕吐等。
H N HN
H3C
N N S
S
NO2 CH3
尼扎替丁
H3C
拼合原理
(三)构效关系
1.碱性芳杂环 2.易曲挠柔性链 3.含氮平面极性基团
4.柔性的链也可被刚性的芳环结构取代 （例：罗沙替丁）
二、质子泵抑制剂(PPI)
H+／K+－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁 细胞中，该酶催化胃酸分泌的最后一步，质子泵抑 制剂直接抑制H+ ／K+ －ATP酶。可以治疗各种原因 引起的消化性溃疡。
O S CH2
N
CH3 OCH3 CH3
奥美拉唑
H3C OCH2CF 3 CH3 N CH2S O
OCH3
H N N
H3 C N
CH3 CH2S O
H N N OCHF2
兰索拉唑
泮托拉唑
H3CO
O N N H S H3C
N CH3 OCH3
奥美拉唑
苯并咪唑
亚磺酰基
吡啶环
本品是第一个上市的质子泵抑制剂 本品为前药，体外无活性。
主要内容
掌握
学习要求
重点难点
盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构、理 化性质及临床用途。熟练应用该类药物的 结构特点和性质，解决药物的生产、检验、 运输、贮存的相关问题。
熟悉
西咪替丁、甲氧氯普胺、雷贝拉唑、多潘 立酮、盐酸昂丹司琼等的结构特点、理化 性质及临床用途。学会认识这类药物的结 构特点和性质，解决药物的生产、检验、 运输、贮存的相关问题。
促胃肠动力药
早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）
发展：西沙必利、莫沙必利 （5-HT4受体激动剂 ）
O Cl H2N O N H N
甲氧氯普胺 Metoclopramide
又名胃复安，为普鲁卡因胺的衍生物，遇光变成黄色或黄 棕色后，毒性增加。本品为中枢性多巴胺受体拮抗剂，极 性小，主要不良反应为镇静作用等中枢神经系统反应。对 普鲁卡因及普鲁卡因胺过敏者禁用。 1、具有碱性：芳伯胺 （重氮化-偶合反应） 2、显色反应：
1908
合成母体
1932
临床实用
1946 合成高峰
2012
辉煌已过 经典长存
西咪替丁的发现历程
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
典型药物的化学结构 和结构特点。
学习要求 重点难点
第一节
抗溃疡药
消化系统药物
授课内容
拓展链接
第二节
学习小结 学以致用
促胃肠动力药和
止吐药
第一节 抗溃疡药
课堂活动
大家已经学习了基础课程《临床医学概要》，请回忆一下 溃疡的形成原因，并思考针对溃疡成因，临床可能会有哪些 种类的抗溃疡药物呢？
溃疡成因
奥美拉唑： 结构、性质、 前药
促胃肠动力药
发展
典型药物
一代、二代、三代： 结构特点、作用特点
多潘立酮： 结构、性质、用途
止吐药
分类
典型药物
四类
盐酸昂丹司琼： 结构、性质、作用特点
学以致用
单项选择题
1. 属于呋喃类抗溃疡药物的是 B A. 西咪替丁 B. 雷尼替丁 C. 法莫替丁 D. 罗沙替丁 2. 组胺H2受体拮抗剂主要用于 B A. 抗过敏 B. 抗溃疡 C. 抗高血压 D. 抗肿瘤 3. 下列属于质子泵抑制剂的是 C A. 盐酸昂丹司琼B. 法莫替丁 C. 奥美拉唑 D. 多潘立酮 H O H3C N 4. 是下列何种药物的 N S NO
1．甲硝呋胍的通用药名是什么？
3．药品包装密封性不好，该药可能发生什么变化？
2．为何药品会变成深黄色糊状？试分析可能的原因。
NSO2NH2 N S S NH2 NH2
法莫替丁
N H2N C
作用最强、选择性最高、首选
法莫替丁的作用是西咪替丁30~100倍，比雷尼替 丁强6~10倍，称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药
N (H2N)2C N S
CH2
S CH2CH2C
NH2
NSO2NH2 法莫替丁
• 常见基团名称：
立体
肼
立体
脲
立体
胍
立体
脒
获88年生理医学若贝尔奖的三位药理学家， 其中第一个詹姆斯布莱克首先合成西咪替丁
西咪替丁
CH3 HN N S N H CN N NH CH3
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年，在英国率先上市
授课内容
消化系统药物
拓展链接
学习小结 学以致用
熟悉
H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的概念， H2受体拮抗剂的发展、分类和构效关系； 促动力药和止吐药的分类。
学习要求
重点
重点难点
授课内容
消化系统药物
拓展链接
掌握典型药物：盐酸雷尼 替丁、奥美拉唑的化学结 构或结构特点、理化性质 及临床用途。
难点
学习小结 学以致用
抑制攻击因子的药物 抗酸剂
胃酸分泌抑制剂
– 抗胆碱能药物：哌仑西平 – 抗胃泌素药物：丙谷胺 – H2受体拮抗剂：替丁 – 质子泵抑制剂：奥美拉唑
抗微生物药物 幽门螺杆菌
根治幽门螺杆菌三联疗法
• 抑酸药或（和）铋剂 • 合成抗菌药：甲（替）硝唑 • 抗生素：阿莫西林、克林霉素等
加强防御因子的药物
27
药物化学史上： 合理药物设计 治疗史上： 泰胃美革命 Rational drug design
意义
商业史上：
第一个重磅炸弹
代表药物
H N N N H S CH3 N CN H N CH3
西咪替丁 Cimetidine
• 结构与性质
N N H
硫醚键灼烧 放出H2S 使湿醋酸铅 试纸变黑
S
NH
第七章 消化系统药物
背景介绍
• 消化系统疾病是临床常见多发病，疾病 种类多，用药繁杂。消化系统药物根据 治疗目的可分为抗溃疡药、促动力药、 止吐药和催吐药、助消化药、泻药和止 泻药、肝胆病辅助用药等几大类。
实例：
胃溃疡主要是指胃黏膜被胃消化液 自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织 损伤。典型的溃疡疼痛具有长期性、周 期性和节律性的特点。多好发于在胃角 和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其 发病与季节变化有一定关系。
O
兰索拉唑 Iansoprazol e
O
N N H
N
S H3C
O N N H S H3CO OCH3
O
CF3
N
泮托拉唑 Pantoprazole
HF2C
雷贝拉唑 Rabeprazole
O N N H S H3 C O OCH3 N
对质子泵抑制作用快、强、持久 非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶
NHCH3 NCN
CH3
与氨、硫酸铜试 液配合反应 蓝灰色沉淀 供鉴别
咪唑、胍基
氰基水解
显碱性
胍类
体内代谢
N S H N N H N CN
N N H
S CH3
H N N
H N CN
N H
O
N N H
S CH2OH
H N N
H N CN
与雌激素受体有亲和作用 与其它药物合用时影响其它药物的代谢
H3C
粘膜保护药
一、组胺H2受体拮抗剂
• H2受体拮抗剂的发展史:
从组胺的结构改造出发 不变部分
保
留 咪 环 唑
HN N NH2
可变部分
西咪替丁 法莫替丁
呋喃环替代咪唑环
噻 唑 环
雷尼替丁
引
入
引入哌啶环
罗沙替丁
• 西咪替丁：本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可引 起男子乳腺发育和阳痿，妇女泌乳等副作用。今年来发现 可导致肾衰竭和肝坏死。 • 雷尼替丁：作用比西咪替丁强5-8倍，无西咪替丁的抗雄 激素样作用，不良反应比西咪替丁少。 • 法莫替丁：作用比西咪替丁强30-100倍，比雷尼替丁强610倍，且无西咪替丁的抗雄激素作用。 • 罗沙替丁：作用比西咪替丁强6-8倍，生物利用度达90% 以上。
H2受体拮抗剂分类
第一代
第二代
第三代
噻唑类 咪唑类 西咪替丁 呋喃类 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁
• 结构特点：
芳杂环
H3C NH
四原子链 脒脲基团
CH2 N 西咪替丁 s S CH2CH2NH C NHCH3 NCN
H3C NH2C H3C O CH2 S CH2CH2NH 雷尼替丁
CHNO2 C NHCH3
F O Cl H2N N H OCH3 N O
西沙必利 Cisapride
OCH3
可导致罕见的，但危及生命的室性心律失常
本品2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，
决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价 后，再重新审查，我国也把该品限制在医院使用。
O Cl H2N O CH3 N H N O F
攻击因子 保护因子 粘液 碳酸氢盐 细胞再生 胃粘膜血流 前列腺素 表皮生长因子 免疫应答等
胃酸 胃蛋白酶 胃泌素 酒精 某些食物 药物 (NSAIDs)等
• 消化性溃疡的成因图:
防御因子
粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制
损伤因子
盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤
抗溃疡药分类
学习小结
消化系统药物
抗溃疡药
促 胃肠动力药
止吐药
抗溃疡药
分类
H2受体 拮抗剂
质子泵 抑制剂
抗酸药、 胃酸分泌抑制剂、 胃黏膜保护药、 抗幽门螺杆菌药、 胃肠动力药
结构类型
典型药物
作用机制
典型药物
咪唑类、呋喃类、 噻唑类、 哌啶类药物 结构特点、 作用特点
盐酸雷尼替丁： 结构、性质、用途
抑制胃酸分泌 最后环节 H+/K+-ATP酶