No 天然药物的研究开发(1).
天然药物化学研究与新药开发
·265·天然药物化学研究与新药开发周小丽 赵 媛 钱慧琴 新乡医学院三全学院 河南新乡 453003摘 要：纵观人类发展历史可知，人类一直都以天然药物来治病防病。
在自然界天然产物就是生物进化中基于自然选择后留下的一种二次代谢物，并且丰富多样、具有类药性。
在临床医学上用到的药物大多直接或间接源自这些天然产物，并且启迪了药物合成、药物化学、药物设计等领域的思路。
在研究开发新药中，天然药物化学发挥着很重要的作用，并且引起了科学家的广泛重视。
当前，天然产物已然发展成为医治严重疾病的先导物质或药物开发的关键性源泉。
基于此，本文探讨了天然药物化学及有关新药开发内容。
关键词：新药开发 天然药物化学 药物研究在自然学科领域，天然药物化学属于一门极其重要的药学基础学科。
其中主要通过先进的科学方法，来深入研究、探讨中药、天然药物内含的化学成分，主要涉及天然产物成分提取、理化性质、结构鉴定等内容。
自加入WTO以来，我国制药行业也迎来了新的发展机遇，中药与天然药物的专业研发也要求及时迈向新的阶层，并以此来赢得国际市场，所以开发新药的工作便显得尤为重要。
1天然药物化学基础研究概述天然药物化学，主要是基于现代科学理论与方法，来深入研究、分析天然药物中所含有的化学成分。
在研究的过程中，往往会针对天然药物，来探究其中的活性或有药效的成分，分析药物结构、物理化学性质、分离提取技术、鉴定方法等。
同时，就主药物的种类与成分，还会研究化学及生物合成方法等。
天然药物防病治病的原理，主要就是药物中含有有药效的成分。
但在同类天然药物中，一般都会存在结构、性质不一样的诸多种化学成分。
在中药中存在的化学成分也是起到药效的基础，深入研究则是中药实现现代化的核心内容。
除了能够揭示中药药物的作用机理、配伍理论、方剂规律外，还有助于药材质量控制、制剂技术优化、中药质量控制标准制定乃至中药的现代化，进而令中药得以走向世界。
譬如，在中药麻黄中，便包含着左旋麻黄碱等之类的诸多种碱类生物物质、挥发油、树脂、淀粉、纤维素、叶绿素、草酸钙等化学成分；在中药甘草（根、根茎）中，便包含着诸如甘草酸、甘草次酸等之类的诸多种三萜皂苷、淀粉、黄酮类、草酸钙、纤维素等化学成分。
天然药物的研究与开发
H
O
H
H
O
H
H
O
CH 3
CH 3
CH 3
O
H ydroartem isinin
OC H 3
Artem ether 31 tim es
OC OC H 2CH 2CO OH
A rtesu n ate w ater soluble
In 1996 reported that there were 1.5-2.7 million deaths annually and majority were children. 500. million new incidences annually.
如：青蒿素
开发为新药
青蒿素甲醚
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（二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究
① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构
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急性毒性试验 长期毒性试验
⑤ 动物试验 特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
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处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 ⑥ 制剂工业化研究 原料及制剂稳定性研究
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（三）血清药化学和血清药理学 天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸
收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数， 如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药 理作用（血清药理学）可大大降低成本。
但此法可靠性相对较差，此法不太常用。
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（四）生物活性成分研究应注意的问题 1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法
4.根据理化性质或波普数据确定单体化合 物的结构。
5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或 构效关系的研究，进而将其开发成新药。
紫杉醇——现代天然药物研究开发的典范
1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁砍伐。
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内生真菌发酵生产紫杉醇的优势
(1) 生产的可重复性，在工业上可用发酵罐大规模进行 生产，内生真菌生长迅速，易于培养，易于缩短生 产周期，可满足市场的需求，降低紫杉醇的价格； (2) 微生物的发酵生产不需要特别的技术； (3) 微生物育种和选育速度会明显高于植物细胞株； (4) 在药厂利用微生物规模化发酵生产的技术比较成熟， 微生物发酵法生产紫杉醇的转产风险明显小于细胞 培养法与化学合成法； (5) 生物多样性丰富：到目前为止，人们已发现了20多 个属内生真菌可以产生紫杉醇，其寄主也不仅限于 红豆杉属植物，从而提供了丰富的研究对象。
O
O O OH
HO
A
B C
反应步骤多达数十步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义 不适合大规模工业生产
HO BzO
H
D
AcO O
2. 化学半合成
• 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和 10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H） RO • 侧链：化学合成 18
英文名：Paclitaxel, Taxol® 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 M.C. Wani et al. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus breoifolia. Journal of the American Chemical Society 1971, 93, 2325.
天然药物化学研究与新药开发_史清文
·专论·天然药物化学研究与新药开发史清文＊,李力更,霍长虹,张嫚丽,王于方(河北医科大学药学院天然药物化学教研室,河北石家庄 050017)摘 要:自从有人类历史以来,天然药物一直是人类防病治病的主要来源。
天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物,具有化学多样性、生物多样性和类药性。
临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物,如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。
但是在20世纪80～90年代,由于受高通量筛选和组合化学的影响,天然药物的研究一度进入低谷。
近10年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视,天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。
现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结,并对其前景进行了展望。
关键词:天然药物化学;新药研发;回顾与展望中图分类号:R28;R284 文献标识码:A 文章编号:0253-2670(2010)10-1583-07Study on natural medicinal chemistry and new drug developmentSH I Qing -wen ,LI Li -geng ,H UO Chang -hong ,ZH ANG M an -li ,WANG Yu -fang(Depar tment of Na tura l P roduct Chemisry ,Schoo l of P harmaceutica l Sciences ,Hebei M edica l U nive rsity ,Shijiazhuang 050017,China )A bstract :From prehisto ric time ,humankind has used plants to alleviate and treat diseases .N atural pro ducts are seco ndary metabolites evolutionary selected and prevalidated by nature after millions o f years ,displaying a unique chemical diversity and cor responding diver sity o f the bio logical activities as w ell as drug -like pro perties .A round half o f the drug s currently in clinical use are o f natural product origin ,inclu -ding directly and indirectly ,such as semisy nthesis ,m imic synthesis o r inspired drug design .Despite these successes ,large pharm aceutical com panies have em braced the era of combinatorial chemistry in favo r of hig h -throug hput sy nthesis and screening during 1980-1990′s .No w the drug discov ery industry is facing the considerable challeng es ,so mo re and more attention w as re -focused o n the ro le of na tural product chemistry fo r the new drug research and development (R &D )in the past 10years .Natural pro ducts have beco me o ne of the mo st important resources o f novel lead com pounds e specially fo r the critical diseases .This paper review ed the ro les of natural product chemistry in the new drug R &D ,and discussed the pros -pect o f natural product chemistry .Key words :natural medicinal chemistry ;new drug research and develo pment (R &D );review and pro spect 21世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪,我国制药产业由于研发能力严重滞后等原因,许多制药公司面临生死存亡的关键选择。
天然药物活性成分的研究
❖ 所谓高水平重复，即新药的研发水平很高， 如有效成分新药或有效部位新药，但每个新 药的申报单位有很多家，如丹参总酚酸及其 制剂、红花总黄色素及其制剂、羟基红花黄 色素A及其制剂等，每个新药都有多家申报， 有些甚至有十多家申报；人参中主要有效成 为皂苷类，人参皂苷Rg3是第一个开发成为 一类新药的皂苷，其他单位开发了Rh、Re 等皂苷，目前还有一些其他皂苷正在开发中。
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目前国际上多数创新药物都是通过这一途径发 现的，从国际上申请的专利也可以看出，一 般一个活性化合物，其合成的衍生物都在数 十个，甚至上百个。而在我国，天然产物研 究与合成是基本脱节的，从事天然产物研究 的人员大多不懂合成，从事合成的人员对结 构改造也不感兴趣，这也是我国极少发现新 的化学实体药物的主要原因之一。另外，近 年来的大量研究表明，中药或天然药物的成 分在体内极易产生代谢，从其代谢产物中发 现活性成分，也是创新药物发现的一个重要 途径。
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对分离后的各个部分进行进一步的活性筛选，发现 活性部位；采用色谱方法对活性部位进行化合物的 分离和结构鉴定；对分离的化合物进行活性筛选。 在此筛选过程中，有时会发现某一部位活性很强， 但进一步分离成单体化合物后活性没有提高，甚至 降低的现象，这可能是由于中药的各成分之间存在 着协同作用导致的。这时可以把相应的活性部位研 发成为新药，即有效部位新药。如果发现某一单体 化合物活性很强，具有临床应用前景，就可以把单 体化合物研发成为新药，即有效成分新药。但在活 性成分研究中，大部分情况是分离的化合物具有一 定活性，但活性不太强，或毒性很大，没有临床使 用价值，这类化合物被称为活性先导化合物，可进 人结构改造程序。对于没有活性的化合物，将其贮 存在样品库中，供其他活性筛选。
天然药物活性成分的研究
天然药物资源开发利用的原则与途径
天然药物资源开发利用的原则与途径摘要：本文从领域、层次、保护、效益、研究等方面概述了天然药物资源开发利用的原则，简述了从扩大药用部位、从民族民间药中开发新资源、利用现代技术研究药物开发新药等途径开发利用天然药物资源。
关键词：天然药物，开发利用，原则，保护，研究，途径，新药天然药物：是指来源于动植物及其它生物（如微生物、海洋生物等），具有明确治疗作用的单一成分或多组分药物。
与传统的合成药物相比，往往具有结构新颖、活性高、副作用少的特点，是制药工业中新药研发的重要资源。
天然药物资源范围广范，可以不受什么中医理论的指导，也可以从未在民间应用过，只要是来源于天然产物即可。
1.天然药物资源开发利用的原则1．1 天然药物资源的开发的多领域、多层次发展天然药物资源的开发要遵循多领域、多层次的方向发展，才能发挥资源的要用效益、扩大资源的经济效益。
天然药物的多领域发展包括：①产品开发：以药物开发为中心任务，开发各种药物制品，如保健食品、天然色素、香精等；②全面利用：有效利用天然药物的各种有效成分，提高资源利用率，如药材的根、茎、叶、花、果实等都要尽可能加以利用；③方法手段多样：要利用各种方法手段研制利用资源，如通过提取、加工、精制等工业措施制作药物。
天然药物的多层次是指开发利用过程中从原料生产到产品生产的不同侧重或阶段，一般分为三级。
①一级开发或初级开发：以生产药材为主,将资源经开发和产地加工，形成资源产品；②二级开发：以发展中药制剂和其他制剂产品为主；③三级开发：以开发天然药物化学产品为主。
1.2保护和利用相结合，走可持续发展之路天然药物资源是有限的、动态变化着的自然资源,属于可更新资源, 能借助生长、繁殖而不断自我更新, 维持一定的储量。
如果超出其自然更新能力的限制去利用它, 就会造成动植物数量减少, 分布区缩小, 资源枯竭, 并因此带来极为不利的社会—经济后果。
从某种意义上讲, 合理开发利用药用动植物资源, 根据药用资源在生态环境中的生长规律, 有计划地合理利用、提高资源的再生增殖能力, 也是对资源的保护, 而保护则是为了永续利用。
天然药物的研究开发
其长期供应。
天然药物研究开发的未来发展方向
加强基础研究
未来需要加强天然药物的基础研究， 包括成分分析、作用机制、药效学等 方面的研究。
创新药物研发
通过技术创新和组合，开发出新型的 天然药物，以满足更多疾病的治疗需 求。
个性化治疗
根据患者的具体情况和需求，制定个 性化的天然药物治疗方案。
分类
根据其来源和用途，天然药物可分为 草药、中药、民族药等。
天然药物的历史与文化背景
历史
天然药物的使用历史悠久，可追溯至数千年前的古代文明。在不同的历史时期， 人们通过实践发现了各种具有药用价值的天然物质，用于治疗疾病和保健。
文化背景
天然药物在各种文化和传统医学中占有重要地位。不同地区和国家都有自己的 传统药物体系，如中国的中药、印度的阿育吠陀、欧洲的植物药等。
详细描述
天然药物制剂的生产工艺需要不断优化，以 提高产率、降低成本、减少环境污染等。中 试放大是关键环节，通过中试放大可以将实 验室规模的生产工艺逐步放大到工业化生产， 同时解决实验室阶段未能遇到的问题，为工 业化生产提供可靠的技术参数和工艺参数。
06
天然药物研究开发前景 与挑战
天然药物研究开发现状与趋势
大。
天然药物研究开发面临的挑战
有效性验证
天然药物的成分复杂，作用机 制不明确，因此其有效性验证
是研究开发中的一大挑战。
安全性评估
天然药物中的某些成分可能存 在副作用或毒性，因此需要进 行充分的安全性评估。
知识产权保护
天然药物往往缺乏明确的知识 产权保护措施，导致研究开发 过程中可能面临侵权风险。
资源可持续性
活性成分药效与作用机制研究
天然药物的开发及应用前景
中图分类号
Ｔ４１ Ｑ ６
文献标识码
Ｂ
文章编号
１０ ０ ７—７３ （０ ７ ２ ７ １ ２０ ）０—８ 一 ３ １ ｏ
Ｄｅ ｅｏ ｖ ｌ ｐｍｅ ｎｄ Ａｐ ｉａ ｉ ｎ Ｐｒ ｓ ｃｓ ｏｆＮａｔ ａ ｕｇ ｎｔａ ｐｌｃ ｔｏ ｏ ｐｅ ｔ ｕｒ ｌＤｒ
Ｘｏ ｇｚｎ ｆｎ （ ｉ ｎ ｅｇ ｐｙｓｉ ｃ ｅａｔ ｅｔ ｉｇａ ｎｒ ｌ ｎｖｒｉ ｉｉｇｉｇａ ８ ００ ） ｉｎ ｅ ｇａ ｇ Ｌｆ ａ ｇＧ ｏｒ ｈ ｃ ｎｅｄ ｐｒ ｎ Ｑｎｈ ｉ ｏ ｉ ｓｙｘ ｎ ｑｎｈｉ １０ ８ ｅ ａ ｅ ｍ ｍａ ｕ ｅ ｔ ｎ
药用植 物是 开 发新 药 的 重要 来 源 。１８ ９ ３—１ ９ ９ ４年 间 全球 被批准 的新 药有 ５ ０种 ， 中 ３ ％ 是天 然药 物或 以天 ２ 其 ９
化合物 的基 础 ，是 国际 上 研 究 天然 活性 成 分 的 主要 思 路
和方 法 。
然药物 作前 体开 发 而成 的药 物 。特 别 是在 抗 生素 及 抗 癌
可 见 ， 国天然 药物研 究 已经从 最初 对天 然来 源 活性 化 合 我 物被 动全 盘地接 受 到 积 极 主 动地 改 进 ，研 究 也 在不 断 深
粗 提物 或浸 膏制剂 形 式 ， 为新 药进 入 市场 流通 。第 三 种 作 形 式 系在搞 清有 效成 分或 活性成 分 的基础 上 ， 采用 现 代科 学 方法从 天然 药 物或 中药 中直接 提取 、 分离 出有效 化 合物 单体， 或进 行人 工 合成 ， 做 成 适 当 剂 型人 药 。该 类 药 品 再 已经 构 成 了现代 医药 工 业 产 品 的一 个 重 要 组 成部 分 。一