11天然药物的研究开发
《天然药物化学》教学大纲(药物制剂本科)
《天然药物化学》教学大纲Natural Medicinal Chemistry（供四年制药物制剂专业本科使用）前言天然药物化学是运用现代科学理论和技术方法研究天然产物中化学成分的一门学科，是药物制剂专业的一门专业限选课。
天然药物化学的教学目的是通过本课程的学习，使学生掌握天然药物化学的基本理论，研究方法及实验操作技能，了解由天然药物创制新药的方法与途径，培养学生应用天然药物化学的基本知识，分析、解决实际问题的能力，使学生具有从事天然药物的生产和化学研究的能力。
本大纲可与裴月湖教授主编，人民卫生出版社出版的第七版《天然药物化学》教材配套使用，适用于4年制药物制剂专业本科生使用。
本大纲的教学目的分为掌握、熟悉和了解三级要求。
本教学大纲所规定的内容，可通过课堂讲授、自学、课堂讨论等方式进行教学。
大纲教学内容中有下划线部分为要求重点把握的内容。
本课程的总学时数为54学时（为理论教学），记3.0学分。
本课程为院级考试课程，课终考核采用闭卷笔答考试方式为主，其成绩占课程总成绩的60％，平时成绩（包括课堂提问、作业与练习、课堂讨论发言等）占35％，课堂考勤占5%。
教学内容与参考学时分配教学内容理论学时实验学时总论糖和苷苯丙素类化合物醌类化合物黄酮类化合物萜类和挥发油三萜及其苷类甾体及其苷类生物碱海洋天然产物天然药物的研究开发6 6 3 3 6 6 6 6 6 3 3合计54 0总学时54总论目的要求掌握天然药物化学的性质、任务、意义，天然产物有效成分提取分离的一般原理及常用方法。
熟悉主要的生物合成途径及产物。
了解本学科近代研究成就及发展趋势，本学科在药学专业中的地位；天然药物化学与相关学科的关系；生物合成的重要理论意义；层析分离法的分类及其分类原理，各种层析分离的要素、相关因素及应用技术。
教学内容1、天然药物化学的含义及其任务，研究天然药物化学的意义及应用。
2、天然药物化学成分主要的生物合成途径和结构研究的主要程序及采用的主要方法。
《天然药物化学》习题汇总含全部答案版
目录第一章总论一、选择题（一）单项选择题（在每小题的五个备选答案中，选出一个正确答案，并将正确答案的序号填在题干的括号内。
）1．两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的（B ）A. 比重不同B. 分配系数不同C. 分离系数不同D. 萃取常数不同E. 介电常数不同2．原理为氢键吸附的色谱是（ C ）A. 离子交换色谱B. 凝胶滤过色谱C. 聚酰胺色谱D. 硅胶色谱E. 氧化铝色谱3．分馏法分离适用于（ D ）A. 极性大成分B. 极性小成分C. 升华性成分D. 挥发性成分E. 内脂类成分4．聚酰胺薄层色谱，下列展开剂中展开能力最强的是（D ）A. 30%乙醇B. 无水乙醇C. 70%乙醇D. 丙酮E. 水5．可将天然药物水提液中的亲水性成分萃取出来的溶剂是（ D ）A. 乙醚B. 醋酸乙脂C. 丙酮D. 正丁醇E. 乙醇6．红外光谱的单位是（ A ）A. cm-1B. nmC. m/zD. mmE. δ7．在水液中不能被乙醇沉淀的是（ E ）A. 蛋白质B. 多肽C. 多糖D. 酶E. 鞣质8．下列各组溶剂，按极性大小排列，正确的是（ B ）A. 水＞丙酮＞甲醇B. 乙醇＞醋酸乙脂＞乙醚C. 乙醇＞甲醇＞醋酸乙脂D. 丙酮＞乙醇＞甲醇E. 苯＞乙醚＞甲醇9. 与判断化合物纯度无关的是（ C ）A. 熔点的测定B.观察结晶的晶形C. 闻气味D. 测定旋光度E. 选两种以上色谱条件进行检测10. 不属亲脂性有机溶剂的是（ D ）A. 氯仿B. 苯C. 正丁醇D. 丙酮E. 乙醚11. 从天然药物中提取对热不稳定的成分宜选用（ C ）A. 回流提取法B. 煎煮法C. 渗漉法D. 连续回流法E.蒸馏法12. 红外光谱的缩写符号是（ B ）A. UVB. IRC. MSD. NMRE. HI-MS13. 下列类型基团极性最大的是（ E )A. 醛基B. 酮基C. 酯基D. 甲氧基E. 醇羟基14．采用溶剂极性递增的方法进行活性成分提取，下列溶剂排列顺序正确的是（ B）A．C6H6、CHCl3、Me2CO、AcOEt、EtOH、H2OB．C6H6、CHCl3、AcOEt 、Me2CO、EtOH、H2OC．H2O、AcOEt、EtOH、Me2CO、CHCl3、C6H6D．CHCl3、AcOEt、C6H6、Me2CO、EtOH、H2OE．H2O、AcOEt、Me2CO、EtOH、C6H6、CHCl315．一般情况下，认为是无效成分或杂质的是（B ）A. 生物碱B. 叶绿素C. 鞣质D. 黄酮E. 皂苷16．影响提取效率最主要因素是（B）A.药材粉碎度B. 温度C. 时间D. 细胞内外浓度差E.药材干湿度17．采用液-液萃取法分离化合物的原则是（B）A. 两相溶剂互溶B. 两相溶剂互不溶C.两相溶剂极性相同D. 两相溶剂极性不同E. 两相溶剂亲脂性有差异18．硅胶吸附柱色谱常用的洗脱方式是（B）A．洗脱剂无变化B．极性梯度洗脱C．碱性梯度洗脱D．酸性梯度洗脱E．洗脱剂的极性由大到小变化19．结构式测定一般不用下列哪种方法（ C ）A．紫外光谱B．红外光谱C．可见光谱D．核磁共振光谱E．质谱20．用核磁共振氢谱确定化合物结构不能给出的信息是（A ）A．碳的数目B．氢的数目C．氢的位置D．氢的化学位移E．氢的偶合常数21．乙醇不能提取出的成分类型是（D ）A．生物碱B．苷C．苷元D．多糖E．鞣质22．原理为分子筛的色谱是（B）A．离子交换色谱B．凝胶过滤色谱C．聚酰胺色谱D．硅胶色谱E．氧化铝色谱23．可用于确定分子量的波谱是（ C ）A．氢谱B．紫外光谱C．质谱D．红外光谱E．碳谱（二）多项选择题1．加入另一种溶剂改变溶液极性，使部分物质沉淀分离的方法有（ABD ）A．水提醇沉法B．醇提水沉法C．酸提碱沉法D．醇提醚沉法E．明胶沉淀法2．调节溶液的pH改变分子的存在状态影响溶解度而实现分离的方法 BCE A．醇提水沉法B．酸提碱沉法C．碱提酸沉法D．醇提丙酮沉法E．等电点沉淀法3．下列溶剂极性由强到弱顺序正确的是（BDE ）A．乙醚＞水＞甲醇B．水＞乙醇＞乙酸乙酯C．水＞石油醚＞丙酮D．甲醇＞氯仿＞石油醚E．水＞正丁醇＞氯仿4．用于天然药物化学成分的分离和精制的方法包括（ACE ）A．聚酰胺色谱B．红外光谱C．硅胶色谱D．质谱E．葡聚糖凝胶色谱5．天然药物化学成分的分离方法有（ABD ）A．重结晶法B．高效液相色谱法C．水蒸气蒸馏法D．离子交换树脂法E．核磁共振光谱法6．应用两相溶剂萃取法对物质进行分离，要求（BC ）A．两种溶剂可任意互溶B．两种溶剂不能任意互溶C．物质在两相溶剂中的分配系数不同D．加入一种溶剂可使物质沉淀析出E．温度不同物质的溶解度发生改变7．用正相柱色谱法分离天然药物化学成分时（BD ）A．只适于分离水溶性成分B．适于分离极性较大成分如苷类等C．适于分离脂溶性化合物如油脂、高级脂肪酸等D．极性小的成分先洗脱出柱E．极性大的成分先洗脱出柱8. 液-液分配柱色谱用的载体主要有（ACEA.硅胶B. 聚酰胺C. 硅藻土D.活性炭E.纤维素粉9. 下列有关硅胶的论述，正确的是（ABDE ）A.与物质的吸附属于物理吸附B. 对极性物质具有较强吸附力C.对非极性物质具有较强吸附力D.一般显酸E. 含水量越多，吸附力越小10．对天然药物的化学成分进行聚酰胺色谱分离是（ADE ）A．通过聚酰胺与化合物形成氢键缔合产生吸附B．水的洗脱能力最强C．丙酮的洗脱能力比甲醇弱D．可用于植物粗提取物的脱鞣质处理E．特别适宜于分离黄酮类化合物11. 透析法适用于分离（BE ）A. 酚酸与羧酸B.多糖与单糖C.油脂与蜡D.挥发油与油脂E.氨基酸与多肽12. 凝胶过滤法适宜分离（ACDA.多肽B.氨基酸C.蛋白质D.多糖E.皂苷13. 离子交换树脂法适宜分离（ABCD ）A.肽类B.氨基酸C.生物碱D.有机酸E.黄酮14. 大孔吸附树脂的分离原理包括（ABD ）A.氢键吸附B.范德华引力C.化学吸附D.分子筛性E. 分配系数差异15．大孔吸附树脂（ACE ）A．是吸附性和分子筛性原理相结合的分离材料B．以乙醇湿法装柱后可直接使用C．可用于苷类成分和糖类成分的分离D．洗脱液可选用丙酮和氯仿等E．可选用不同的洗脱液或不同浓度的同一溶剂洗脱16.提取分离天然药物有效成分时不需加热的方法是（BDEA. 回流法B.渗漉法C.升华法D.透析法E.盐析法17．判断结晶物的纯度包括（ABCDE ）A.晶形B.色泽C.熔点和熔距D.在多种展开剂系统中检定只有一个斑点E.是前面四项均需要的18.检查化合物纯度的方法有（ABCDE ）A.熔点测定B. 薄层色谱法C.纸色谱法D.气相色谱法E.高效液相色谱法19.分子式的测定可采用下列方法（ACD ）A．元素定量分析配合分子量测定B．Klyne经验公式计算C．同位素峰度比法D．高分辨质谱法E．13C-NMR法20．天然药物化学成分结构研究采用的主要方法有（BDE）（）（）（）（）A．高效液相色谱法B．质谱法C．气相色谱法D．紫外光谱法E．核磁共振法21．测定和确定化合物结构的方法包括（ABE ）A．确定单体B．物理常数测定C．确定极性大小D．测定荧光性质和溶解性E．解析各种光谱22. 目前可用于确定化合物分子式的方法有（ABC ）A.元素定量分析配合分子量测定B.同位素峰位法C. HI-MS法D. EI-MS法E. CI-MS法23. MS在化合物分子结构测定中的应用是（ACD ）（）（）（）（）A.测定分子量B.确定官能团C.推算分子式D.推测结构式E.推断分子构象24．质谱（MS）可提供的结构信息有（ABD ）A．确定分子量B．求算分子式C．区别芳环取代D．根据裂解的碎片峰推测结构E．提供分子中氢的类型、数目25．各种质谱方法中，依据其离子源不同可分为（ADEA．电子轰击电离B．加热电离C．酸碱电离D．场解析电离E．快速原子轰击电离26．氢核磁共振谱（1H-NMR）在分子结构测定中的应用是（BC ）A．确定分子量B．提供分子中氢的类型、数目C．推断分子中氢的相邻原子或原子团的信息D．判断是否存在共轭体系E．通过加人诊断试剂推断取代基类型、数目等27．天然药物化学的研究内容主要包括天然药物中化学成分的（ACE ）A．结构类型B．性质与剂型的关系C．提取分离方法D．活性筛选E．结构鉴定二、名词解释1. pH梯度萃取法：是指在分离过程中，逐渐改变溶剂的pH酸碱度来萃取有效成分或去除杂质的方法。
天然药物化学研究与新药开发
·265·天然药物化学研究与新药开发周小丽 赵 媛 钱慧琴 新乡医学院三全学院 河南新乡 453003摘 要：纵观人类发展历史可知，人类一直都以天然药物来治病防病。
在自然界天然产物就是生物进化中基于自然选择后留下的一种二次代谢物，并且丰富多样、具有类药性。
在临床医学上用到的药物大多直接或间接源自这些天然产物，并且启迪了药物合成、药物化学、药物设计等领域的思路。
在研究开发新药中，天然药物化学发挥着很重要的作用，并且引起了科学家的广泛重视。
当前，天然产物已然发展成为医治严重疾病的先导物质或药物开发的关键性源泉。
基于此，本文探讨了天然药物化学及有关新药开发内容。
关键词：新药开发 天然药物化学 药物研究在自然学科领域，天然药物化学属于一门极其重要的药学基础学科。
其中主要通过先进的科学方法，来深入研究、探讨中药、天然药物内含的化学成分，主要涉及天然产物成分提取、理化性质、结构鉴定等内容。
自加入WTO以来，我国制药行业也迎来了新的发展机遇，中药与天然药物的专业研发也要求及时迈向新的阶层，并以此来赢得国际市场，所以开发新药的工作便显得尤为重要。
1天然药物化学基础研究概述天然药物化学，主要是基于现代科学理论与方法，来深入研究、分析天然药物中所含有的化学成分。
在研究的过程中，往往会针对天然药物，来探究其中的活性或有药效的成分，分析药物结构、物理化学性质、分离提取技术、鉴定方法等。
同时，就主药物的种类与成分，还会研究化学及生物合成方法等。
天然药物防病治病的原理，主要就是药物中含有有药效的成分。
但在同类天然药物中，一般都会存在结构、性质不一样的诸多种化学成分。
在中药中存在的化学成分也是起到药效的基础，深入研究则是中药实现现代化的核心内容。
除了能够揭示中药药物的作用机理、配伍理论、方剂规律外，还有助于药材质量控制、制剂技术优化、中药质量控制标准制定乃至中药的现代化，进而令中药得以走向世界。
譬如，在中药麻黄中，便包含着左旋麻黄碱等之类的诸多种碱类生物物质、挥发油、树脂、淀粉、纤维素、叶绿素、草酸钙等化学成分；在中药甘草（根、根茎）中，便包含着诸如甘草酸、甘草次酸等之类的诸多种三萜皂苷、淀粉、黄酮类、草酸钙、纤维素等化学成分。
2011级使用--天然药物化学思考题(考试必考)
九、甾体及其苷类
1．天然甾类化合物共同的结构特征是什么？ 2．天然甾类化合物常见的结构类型有哪些，它们各自的结构特征是什么，常见 的色反应有哪些？ 3．强心苷的定义是什么？有哪些显著的生理活性。 4．强心苷的结构特征是什么？按结构差别，可将其分为几类，各自的特征是什 么？ 5．强心苷主要分布于哪些植物？迄今为止，动物中发现有强心苷类成份吗？ 6. 强心苷元与糖的连接有何特点，按糖的连接方式，可将强心苷分成几种类型？ 7．强心苷的糖基部分有什么特别之处，请举出几种在其它苷中所没有的单糖。 8．有一强心苷（结构如下），在下列几种水解条件下各自的水解产物是什么？
O
① 0.05 mol/L 的盐酸 ② 5%的盐酸 ③ Mannich 水解
CH3 OO
CH3 OO
CH3 O
O
OO
O OH
8
9．如何用 UV, IR, MS 区分甲、乙型强心苷。 10．强心苷常见的颜色反应有哪些，它们的反应特征是什么？ 11．甾体皂苷元的基本结构是什么，可分为几种类型，各自的结构有何特点？ 12．甾体皂苷的糖基部分与三萜皂苷的糖基部分有何区别？ 13．如何用色反应区分甾体皂苷和三萜皂苷。 14．用胆甾醇沉淀皂苷，对胆甾醇的结构有何要求？ 15．如何用 IR 区分甾体皂苷中 C25 的构型？
a. 95% EtOH b. CHCl3 c. 酸性水 d. 碱性水 9．常用的生物碱沉淀剂有哪些？用生物碱沉淀剂检查药材中是否含有生物碱 时，有哪些成份会干扰反应，怎样排除？ 10．生物碱的基核结构如何进行分类？其中哪些基核结构的生物碱在天然界数 量最多、分布较广、生理活性显著？ 11．写出下列生物碱的化学结构、结构类型及其生物活性： Ephedrine Lycorine Cocaine Colchicine Caffeine Berberine Reserpine Quinine Ergotamine
天然药物的研究与开发
H
O
H
H
O
H
H
O
CH 3
CH 3
CH 3
O
H ydroartem isinin
OC H 3
Artem ether 31 tim es
OC OC H 2CH 2CO OH
A rtesu n ate w ater soluble
In 1996 reported that there were 1.5-2.7 million deaths annually and majority were children. 500. million new incidences annually.
如：青蒿素
开发为新药
青蒿素甲醚
.
（二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究
① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构
.
急性毒性试验 长期毒性试验
⑤ 动物试验 特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
.
处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 ⑥ 制剂工业化研究 原料及制剂稳定性研究
.
.
（三）血清药化学和血清药理学 天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸
收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数， 如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药 理作用（血清药理学）可大大降低成本。
但此法可靠性相对较差，此法不太常用。
.
（四）生物活性成分研究应注意的问题 1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法
4.根据理化性质或波普数据确定单体化合 物的结构。
5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或 构效关系的研究，进而将其开发成新药。
天然药物活性成分的研究
❖ 所谓高水平重复，即新药的研发水平很高， 如有效成分新药或有效部位新药，但每个新 药的申报单位有很多家，如丹参总酚酸及其 制剂、红花总黄色素及其制剂、羟基红花黄 色素A及其制剂等，每个新药都有多家申报， 有些甚至有十多家申报；人参中主要有效成 为皂苷类，人参皂苷Rg3是第一个开发成为 一类新药的皂苷，其他单位开发了Rh、Re 等皂苷，目前还有一些其他皂苷正在开发中。
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目前国际上多数创新药物都是通过这一途径发 现的，从国际上申请的专利也可以看出，一 般一个活性化合物，其合成的衍生物都在数 十个，甚至上百个。而在我国，天然产物研 究与合成是基本脱节的，从事天然产物研究 的人员大多不懂合成，从事合成的人员对结 构改造也不感兴趣，这也是我国极少发现新 的化学实体药物的主要原因之一。另外，近 年来的大量研究表明，中药或天然药物的成 分在体内极易产生代谢，从其代谢产物中发 现活性成分，也是创新药物发现的一个重要 途径。
21
对分离后的各个部分进行进一步的活性筛选，发现 活性部位；采用色谱方法对活性部位进行化合物的 分离和结构鉴定；对分离的化合物进行活性筛选。 在此筛选过程中，有时会发现某一部位活性很强， 但进一步分离成单体化合物后活性没有提高，甚至 降低的现象，这可能是由于中药的各成分之间存在 着协同作用导致的。这时可以把相应的活性部位研 发成为新药，即有效部位新药。如果发现某一单体 化合物活性很强，具有临床应用前景，就可以把单 体化合物研发成为新药，即有效成分新药。但在活 性成分研究中，大部分情况是分离的化合物具有一 定活性，但活性不太强，或毒性很大，没有临床使 用价值，这类化合物被称为活性先导化合物，可进 人结构改造程序。对于没有活性的化合物，将其贮 存在样品库中，供其他活性筛选。
天然药物活性成分的研究
11.中药天然药物稳定性研究技术指导原则
中药、天然药物稳定性研究技术指导原则目 录一、概述 (1)二、稳定性研究实验设计 (2)（一）样品的批次和规模 (2)（二）包装及放置条件 (2)（三）考察时间点 (2)（四）考察项目 (3)（五）分析方法 (3)三、稳定性研究实验方法 (3)（一）影响因素试验 (3)1、高温试验 (3)2、高湿试验 (4)3、光照试验 (4)（二）加速试验 (4)（三）长期试验 (5)（四）药品上市后的稳定性研究 (5)四、稳定性研究要求与结果评价 (5)（一）稳定性研究要求 (5)1、新药 (5)2、已有国家标准药品 (6)3、其他 (6)（二）稳定性研究结果评价 (7)1、贮存条件的确定 (7)2、包装材料/容器的确定 (7)3、有效期的确定 (7)五、名词解释 (8)六、参考文献 (8)七、著者 (8)八、附录 (8)稳定性研究报告的一般内容一、概述中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。
通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。
稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。
为此起草了中药、天然药物稳定性研究技术指导原则。
根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验是在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。
为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。
并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。
加速试验是在加速条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。
(完整)天然药物化学的研究进展
天然药物化学的研究进展天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科，主要研究天然药物化学成分(生理活性成分或药效成分)的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构鉴定手段等方面的问题。
同时，天然药物化学还研究有效成分在植物体内随生态环境、生长季节、时间消长以及发育阶段的动态变化，以了解和掌握提高中草药品质的变化规律,为规范化种植(GAP)的研究提供科学依据；研究中草药在加工炮制和贮藏过程中的成分变化,为保证中草药疗效以及中草药及其制剂质量标准的制定和控制提供科学依据;研究有效成分的构效关系，以便利用先导化合物进行结构修饰和改造。
此外，还涉及主要类型化合物的生物合成途径和半合成研究等问题.随着现代分析测试方法、药理学、分子生物学的发展，天然药物化学的研究方法和条件日趋进步，研究领域和深度也得到了长足的发展。
1.天然药物研究概述天然药物是一种广义的概念，实际上包括来自植物、动物、矿物、海洋生物以及微生物等多种物质。
天然药物包括中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。
在我国，天然药物一般都指我国的中药，由于中药中绝大部分都是植物类药物,且古代的称谓是“本草”，所以又称中草药，具有我国自己的特点，与中医共同构成了中国民族文化的瑰宝，是中华民族五千年以来繁衍昌盛的一个重要因素，也是全人类的宝贵遗产.而且，中药多单用，大多数是按照一定的组方配伍应用，构成复方(或方剂).同样的药材，由于组方配伍不同,在疗效及副作用方面都会有所差别，这一点可以说是中药最大的特点。
现在有据可查的中药总数6000余种（实际常用中药仅300余种），但由之构成的中药复方(方剂）数量则大约是它的十余倍[1]。
目前，从天然药物中获取新药已经在全球范围内形成了有组织、有计划的创新行为，来自天然药物活性成分的新药已经在临床上大范围使用，全球药品市场中天然来源的药物制剂已经占临床药物的30％，青蒿素、紫杉醇等已经成为临床不可或缺的一线药物.同时,越来越多的研究工作更注重于天然产物的生物活性研究.1.1生物活性成分研究天然成分的提取、分离、结构鉴定及药理作用的研究在中药化学研究中占较大比重。
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试验规格
工业制备方 法探讨 合成
提取精制 发酵
制剂化探讨
上市销售（GSP)
申请生产许可(GMP)
杂志公开发表 接受公众检验
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）
II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）
申请临床试验(GCP）
临床试验用样品
➢GCP (药品临床试验管理规范Good Clinical Practice ) ➢GLP (药品非临床研究质量管理规范、优良实验室管理规范 Good
25年
盐酸关附甲素(Acehytisine Hydrochloride)
天然药物的开发
方式：
2、已知某种成分的药用已经开发为新药，根 据植物亲缘，寻找新的植疗效明确的经典 方开发成有价值的复方中药，或改变剂型成为 新药
天然药物的开发
碳位 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
糖部分的13C-NMR化学位移
齐墩果酸 34.2 32.7 28.3 17.2 15.7 17.7 26.3
180.1 33.3 23.8
化合物A 34.5 33.0 28.3 17.1 16.1 18.0 26.8
178.8 33.9 24.3
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
创新药物源 头研究阶段
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
毒 急性毒性 亚急性毒性
性 慢性毒性
作用机理
理化学性质、
碳位 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
齐墩果酸 23.6 123.0 144.3 42.3 28.4 23.9 47.2 41.9 46.4 30.9
化合物A 24.0 124.0 145.0 43.0 28.8 24.4 48.2 42.3 47.0 31.6
五、结构测定 ㈣结构测定实例
糖部分 甲基甙β-D-glcuA
C1’ 105.3 80.5
104.3 73.8
78.0
76.0
73.7
72.3
77.4
75.6
172.4
175.0
β-D-glc
C1’’ 104.5 76.5
103.7 73.7
78.4
75.5
五、结构测定 ㈣结构测定实例
糖部分的13C-NMR化学位移
糖部分
72.3
Practice for Chinese Crude Drugs, 简称中药材GAP )
实例一 紫杉醇的发现
美 国 化 学 家 1967 年 ， Wall 和 Wani 等 首 先 从 太 平 洋 紫 杉 （ 短 叶 红 豆 杉 ， Taxus. brevifolia）树皮中提取 出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物
72.3
62.9
C1’’’
96.1
74.2
79.2
71.3 78.6 62.9
β-D-glc 70.3 70.3 61.7
(1) 写出苷元的结构式 (2) 写出该化合物的完整结构式。
五、结构测定 ㈣结构测定实例
COOH OO
2
OO
O OO
第一节 概 述
天然药物的开发
方式：
1、文献或民间用药的调研或通过现代药理学 的筛选研究（含体内或体外研究）
1994年：首次全合成。
注册分类
1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制 剂。
2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的 制剂。
3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的 制剂。
4、有效部位开发新药
1997年首次成为世界范围内
第一例以药品身份进入美国 FDA ，Ⅱ、Ⅲ期临床试验的 中药制剂
天然药物的开发
5、先导化合物构效关系的研究
eg:青蒿素的研究—抗恶性疟疾的有效成分 青蒿素在水中和油中都很难溶解，故进行转 化
1965年首先由中国军队的研究人员提取出来
例 青蒿素的构效关系研究
Laboratory Practice )
➢GMP (药品生产质量管理规范 Good Manufacturing Practice ) ➢GSP(药品经营质量管理规范Good Supply Practice ) ➢GUP(医疗机构药剂质量管理规范Good Using Practice ) ➢GAP(中药材生产质量管理规范Good Agricultural
6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
五、结构测定 ㈣结构测定实例
例1.
某 化 合 物 A 为 白 色 粉 末 ， LiebermannBurchard反应阳性，Molish反应阳性。其分子式 为C48H76O19。完全酸水解，TLC检出苷元为齐墩 果酸，糖部分为葡萄糖醛酸及葡萄糖。用 10%KOH-MeOH碱水解后，TLC检出葡萄糖。化 合物A的13C-NMR数据如下：δppm。
五、结构测定 ㈣结构测定实例 苷元部分的13C-NMR化学位移(δppm)
碳位 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
齐墩果酸 38.3 28.0 78.1 39.7 55.9 18.7 33.3 40.1 48.2 37.1
化合物A 39.3 26.5 91.1 40.5 56.5 19.1 33.7 40.7 48.5 37.8
1971年：提取分离，结构确定，活性确认
1975-76年：在多种瘤株上实验有效；
1977年：临床前研究； 1979年：作用机理探明； 1982年：Ⅰ期临床实验； 1985-86年：Ⅱ期临床实验(卵巢癌)；
27年
1986年：紫杉醇侧链的全合成；
1988年：紫杉醇半合成； 1990-93年：侧链合成方法的改进； 1992年：FDA批准；