B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
医学免疫学-B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
通过免疫调节分子和细胞，保持免疫应答的平衡。
特异性免疫应答的临床应用
免疫疗法
利用特异性免疫应答原理，开发 治疗癌症、自身免疫病等的新方 法。
疫苗开发
通过模拟特异性免疫应答，预防 疾病传播和感染。
诊断检测
利用特异性免疫应答的特点，开 发疾病的诊断和检测方法。
医学免疫学-B淋巴细胞介 导的特异性免疫应答
B淋巴细胞是免疫系统中的一类重要细胞，它们在特异性免疫应答中起着关键 作用。本节将介绍B淋巴细胞的类型、功能以及成熟和激活过程。
B淋巴细胞的类型和功能
浆细胞
分泌抗体，是特异性免疫应答的主要执行者。
调节B细胞
调控免疫应答的强度和持续时间。
记忆B细胞
持久保存抗原信息，能够迅速启动二次感染时 的免疫应答。
1
二次感染
2
再次接触同一抗原，记忆B细胞迅速激活，
大量产生抗体。
初次感染
初次接触抗原，启动特异性免疫应答， 形成记忆B细胞。
长期保护
记忆B细胞持久保存抗原信息，提供长期 保护。
特异性免疫应答的调控机制
1 刺激信号
抗原与受体结合，激活B细胞启动特异性免疫应答。
2 辅助细胞
T细胞和其他免疫细胞提供刺激和调控，增强或抑制特异性免疫应答。
其他亚群
包括未成熟的B细胞和淋巴瘤细胞等。
B淋巴细胞的成熟和激活过程
成熟过程
从骨髓到淋巴器官，经历多个阶 段，如B细胞前体、静止状态和 抗原依赖激活。
激活过程
通过抗原结合、T细胞辅助、其 他刺激等，启动细胞分裂和抗体 合成。
浆细胞生成
B细胞在激活后分化为浆细胞， 大量分泌免疫球蛋白。
B细胞介导的抗体反应
第十三章 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答抗原进入机体后诱导相应的抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体进入体液，发挥免疫效应。
由于抗体存在于体液，故此过程也称为体液免疫应答（humoral immune response）。
B细胞介导的免疫应答依据抗原的不同可分为对T细胞依赖抗原（TD-Ag）的免疫应答和对T细胞非依赖抗原（TI-Ag）的免疫应答。
在应答过程中，前者需要Th细胞的辅助，后者不需要。
第一节B细胞对TD抗原的免疫应答一、B细胞对TD抗原的识别BCR是B细胞识别特异性抗原的受体。
BCR识别抗原对B细胞的激活有两个相关联的作用：BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；B细胞内化BCR所结合的抗原，并对抗原进行加工，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物（peptide-MHCⅡcomplex，pMHC），提呈给抗原特异性Th识别，Th活化后通过表达的CD40L与B细胞表面的CD40结合，又提供B细胞活化的第二信号。
BCR对抗原的识别与TCR识别抗原不同：①BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物类抗原；②BCR能特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露表位的空间构象；③BCR对抗原的识别不需APC的加工和提呈，亦无MHC限制性。
二、B细胞活化需要的信号与T细胞相似，B细胞活化也需要双信号：特异性抗原提供第一信号启动B细胞活化，而共刺激分子提供的第二信号使B细胞完全活化。
B细胞活化后的信号转导途径也与T细胞相似。
（一）B细胞活化的第一信号B细胞活化的第一信号又称抗原刺激信号，由BCR-CD79a/b （BCR-Igα/β）和CD19/CD21/CD81共同传递。
1. BCR-CD79a/b信号BCR与抗原特异性结合后即启动B细胞活化的第一信号。
但由于BCR重链胞质区短，自身不能传递信号，故需经BCR复合物中的CD79a/b将信号转入B细胞内，与CD3类似，CD79a/b胞质区亦存在ITAM。
【免疫学总结】B淋巴细胞介导的体液免疫应答
【免疫学总结】B淋巴细胞介导的体液免疫应答B淋巴细胞介导的体液免疫应答外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为特异性体液免疫应答第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答一、B细胞对TD抗原的识别特点①不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类、小分子化合物②可特异性识别完整抗原的天然构象或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象③识别抗原无需经APC的加工处理，无MHC限制性二、B细胞活化需要的信号（1）第一信号1.第一活化信号经由Ig/αIgβ传导入胞内BCR被多价抗原交联后，ITAM模体中酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，活化细胞内信号转导的级联反应，经PKC、MAPK、钙调蛋白三条途径激活转录因子，参与并调控B细胞激活、增殖相互基因的表达2.B细胞活化中共受体的作用成熟B细胞表面，CD19、21、81非共价键结合成共受体复合物，提高敏感性（2）第二信号主要由黏附分子对的相互作用所提供，最重要的是CD40/CD40L（3）TB细胞相互作用与B细胞免疫应答一方面，B细胞可作为抗原提呈细胞活化T细胞，另一方面活化的T细胞可以提供B细胞活化的第二信号，并分泌多种IL-4等细胞因子协助B细胞的进一步分化三、B细胞增殖和终末分化需Th细胞的辅助，发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心四、B细胞在生发中心的分化成熟在外周淋巴器官的T细胞区激活的部分B细胞进入初级淋巴小结，分裂增殖，形成生发中心，分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞，母细胞分裂增殖产生的子代细胞体积小，称为生发中心细胞生发中心分为两个区域：明区、暗区，前者FDC（滤泡树突状细胞）较多，后者生发中心母细胞紧密聚集DC的树突表面高表达CD21分子，抗原-抗体复合物通过C3d 与CD21分子结合，附着在FDC树突上，或结合于FDC树突上的Fc受体，聚集在一起，呈串珠状，称串珠样小体生发中心四个事件（1）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟生发中心母C的轻链和重链V基因，可发生高频率的点突变，称体细胞高频突变（2）Ig的类别转换可变区相同而Ig类别变化的过程称Ig的类别转换，或称同种型转换，遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排（3）浆细胞的形成浆细胞是B细胞分化的终末细胞，除了少量线粒体，内含大量粗面内质网，分泌抗体，BCR表达少（4）记忆B细胞的产生特异性表面标志：CD27，不产生抗体，再次遇同一抗原可迅速活化大量产生特异Ig第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答某些抗原，如细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等属TI抗原，能激活初始B细胞而无需Th细胞的辅助㈠B细胞对TI-1抗原发生的应答TI-1抗原又称B细胞丝裂原，成熟或不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM，无记忆性㈡B细胞对TI-2抗原发生的应答TI-2仅能激活成熟B细胞，主要是B-1细胞TI-2抗原通过高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，（但过度交联使成熟B细胞产生耐受）可直接激活B-1细胞，T细胞分泌的细胞因子可明显增强此类B细胞的免疫应答，并发生抗体类型转换，可产生IgM IgG第三节体液免疫应答抗体产生的一般规律特定抗原初次刺激机体所引发的应答称为初次应答；初次应答中形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后，可迅速、高效、持久的应答，即再次应答或回忆应答㈠初次应答特点为潜伏期长，抗体水平低，亲和力低，抗体升高所需时间长，抗体主要为IgM㈡再次应答①潜伏期短②抗体浓度增加快③抗体维持时间长④诱发再次应答所需抗原剂量小⑤再次应答产生高亲和力抗体IgG再次应答的强弱取决于两次抗原刺激的间隔长短，过长或过短反应均弱。
B淋巴细胞及其介导的免疫应答
Co-stimulatory molecules on B cells
B cell precursor
B细胞亚群及功能
Mature B cell
Plasma cell
4.其他表面分子
1）CD20 表达于除浆细胞外的各阶段的B细胞，通 过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖和分化中 起重要的调节作用。CD20是B细胞特异性标志， 是治疗性单抗识别的靶分子。
2）CD22 特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM 模体，是负调节CD19/CD21/CD81共受体的抑 制性受体。
Ig-、Ig-（CD79b、CD79a）: 负责将BCR的特异 识别信号传入细胞内，还参与Ig从胞内向胞膜的转 移。胞质区较长，其上有ITAM基序。
2.参与免疫应答的其它分子
1）B细胞活化辅助受体： CD19/CD21/CD81复合物。 增强B细胞对抗原刺激的敏感性，加强BCR信号
的传递。 CD21(CR2)：补体C3d受体,也是EB病毒的受体。 CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。 CD81：与CD19交联。
B淋巴细胞 及其介导的免疫应答
B淋巴细胞（B细胞）
由哺乳动物骨髓/鸟类法氏囊中的淋巴样 干细胞分化发育而来。
成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小 结内。
占外周淋巴细胞总数的20%。 通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，
还有抗原提呈作用。
B细胞的分化发育
B细胞的分化过程 发生在成年动物的骨髓中，导致B细胞成熟并
阴性选择
生发中心
The stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.
大连医科大学免疫学PPT人卫7版13B细胞介导的特异性免疫应答
(1)B1细胞 : CD5+ TI 抗原 IgM, SIgA
(2) B2细胞: CD5TD抗原 IgG
TI-1和TI-2抗原
（一） B细胞对TI-1抗原的应答
TI-1抗原
12
B1 细胞
（1）BCR （2）丝裂原受体
（二）B细胞对TI-2抗原的应答
高度重复的表位，B1 细胞的mIg广泛交联， 激活B1细胞。
（三）细胞因子的作用
Y
B
信号 1
信号 2
Th
细胞因子 IL-4 IL-5 IL-6 IFN-γ
TGF-β
B
B
B
B
BB B
PC
B
B
B BB B
B
增殖和分化
Th细胞分泌细胞因子的作用
（四）T、B细胞的相互作用
（四）T、B细胞的相互作用
（四）T、B细胞的相互作用
（六）浆细胞的形成
（七）记忆B细胞（Memory B Cells， Bm）的产生
一、初次应答
所需抗原量多、抗体潜伏期长、抗体效价低、 维持时间短、与抗原亲和力低、以IgM为主；
二、再次应答
所需抗原量少、抗体潜伏期短、抗体效价高、 维持时间长、与抗原亲和力高、以IgG为主。
第四节 B细胞介导的体液免疫应答效应
1 .调理作用 2 .补体激活 3. ADCC 4. 中和毒素
Figure 1-24 part 2 of 3
TI-2 抗原
1
B1 细胞
TI 抗原诱导的体液免疫应答
初次应答
再次应答
抗 100000
原
特 10000
异
性 1000
抗
13 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答体液免疫应答Humoralimmuneresponse 抗体进入机体后诱导相应的抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体进入体液，发挥免疫效应的过程生发中心中心母细胞中心细胞明区暗区Germinal centerCentroblastCentrocyteLight zoneDark zone要由增殖的B细胞组成，约10%为抗原特异性T细胞。
为B细胞提供一个合适的发育微环境,也是B细胞对TD抗原应答的主要场所。
生发中心在抗原刺激后1周左右形成，其中的B细胞每6-8小时分裂一次，3-4天即可产生10000个细胞，这些分裂性极强，但不表达mIg的B细胞即为~中心母细胞分裂增殖产生的子代细胞，其分裂速度减慢或停止且体积较小，但表达mIg中心细胞在此聚集不甚紧密，与众多的FDC接触，中心细胞在FDC和Tfh细胞协同作用下继续分化中心母细胞在此紧密集聚，FDC很少滤泡树突状细胞FollicularDC,FDC不具备抗原提呈能力，但高表达Fc受体和补体受体，结合抗原-抗体复合物或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠样小体供B细胞识别或内吞，可将抗原浓缩、滞留在细胞表面并维持数周到数年，持续向B细胞提供抗原信号串珠样小体iccosome FDC的树突表面高表达CD21分子，抗原-抗体所形成的免疫复合物通过Cd3与CD21分子结合，附着在FDC树突上，或结合于FDC树突上的Fc受体，聚集在一起，成串珠样，称为~B细胞可以内化串珠样小体，加工后把抗原提呈给Th细胞体细胞高频突变Somatichypermutation在抗原诱导和Th 的辅助下，中心母细胞的轻链和重链V基因可发生~，每次细胞分裂，IgV 区基因中大约有1/1000碱基对突变，而一般体细胞突变频率是1/10^10-1/10^7，对构成抗体多样性和BCR多样性具有重要意义抗原亲和力成熟Affinitymaturation在初次应答时，大量抗原的出现，可使表达不同亲和力BCR的各种B细胞克隆被选择和激活，而这些B细胞克隆大多产生低亲和力的抗体。
医学免疫学 第11讲 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答(第13章)
(第13章,P特异性体液免疫应答主要由B细胞介导。
▽首先是B细胞的BCR对抗原的特异性识别及 结合，启动B细胞激活信号， ▽再加上共同刺激信号的作用，诱导细胞激活、 增殖、并分化成浆细胞(产生抗体)或记忆细胞。 ▽抗体→存在于体液中→体液免疫应答。
(2)Th分泌细胞因子
活化的Th2细胞:IL-2、4、6等， 诱导B细胞分化和Ig的产生。
B7 CD28
BL CD40 CD40L
Th
三、B细胞的增殖和终末分化
Th细胞辅助B细胞活 化、增殖和分化
B细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位
载 体 效 应
▽Th对B细胞的辅助作用发生在淋巴结中的T细胞区 和生发中心；
三、体液免疫应答的一般规律
机体受抗原刺激后，产生特异性抗体的过程分 为四个时期，即潜伏期、对数期、平台期和下 降期。这几个时期所呈现的特征与机体是初次 或再次接触抗原而有所区别。
1.初次应答(primary response)：
(1)定义：机体初次接受抗原(TD抗原)刺激，需经 过一定的潜伏期，才在血清中出现特异性抗体，且 抗体产量低，在体内维持的时间短、消失快的现象， 称为初次应答。
B7 CD28
BL CD40 CD40L Th
BCR and co-receptor complex
Th、B细胞的相互作用---Th细胞对B细胞的辅助
(1)Th提供BL共刺激信号(第二信号)
CD40L--CD40 活化T细胞(主要为Th2细胞)的CD40L与B细胞表面组成 性表达的CD40相互作用，向B细胞传递第二活化信号。
(2)特点：潜伏期长(几天~几周)，抗体升高所需时 间长，抗体产量较少，维持时间较短(几天~几周), 抗体主要为IgM，亲和力较低。
医学免疫学第十三章 B淋巴细胞介导的特异性免疫
浙中医 微免教研室 刘文洪
2
BCR对抗原的识别与TCR识别抗原不同:
① BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、 多糖类、脂类和小分子化合物类抗原; ② BcR能特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗 原降解所暴露表位的空间构象; ③ BCR对抗原的识别不需APC的加工和提呈，亦无 MHC限制性。
2. 对数期此期血清抗体量呈指数增长，抗原剂量及抗原性质是决定抗体 量增长速度的重要因素
3. 平台期此期血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的水平到达平台 期所需的时间和平台的高度及其维持时间，依抗原不同而异，有的平 台期只有数天有的长至数周。
4. 下降期由于抗体被降解或与抗原结合而被清除，血清中抗体浓度慢慢 下降，此期可持续几天至几周。
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浙中医 微免教研室 刘文洪
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(三) 细胞因子的作用
活化B细胞表达多种细胞因子受体，在活化T细胞分泌的细 胞因子(如IL-4,IL-5,IL-21)作用下大量增殖。细胞因子诱导 的B细胞增殖是B细胞形成生发中心和继续分化的基础。
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(四) T、B细胞的相互作用
B细胞对TD抗原的应答需要T细胞辅助，这种辅 助主要表现在两个方面:
作用产生，其中最重要的是CD40/CD40L- CD40 组成性表达在B细胞、单核细胞和DC表面;
CD40L则表达在活化的Th细胞表面:CD40L 与CD40相互作用，向B细胞传递活化的第二信号。 与T细胞类似，如果只有第一信号没有第二信号，B 细胞不仅不能活化，反而会进人失能的耐受状态。
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首先IgM-Cu转换为连接Cy , Cα或Cs，因而分泌 的抗体类别转换为IgG , IgA或IgE
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第一章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
❖免疫术语
体细胞高频突变〔somatic hypermutation〕：在抗原诱导和Th辅助下，中心母细胞的轻链和重链V基因发生高频率点突变。
导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性，并可导致Ig亲和力成熟。
Ig的类别转换〔class switching〕：在免疫应答中，B细胞受抗原刺激和T细胞辅助活化增殖后，首先分泌的IgM可转换成IgG、IgA或IgE，而抗体重链的V区保持不变。
这种可变区相同而Ig类别发生改变的过程称为～或同种型转换〔isotype switching〕。
❖B淋巴细胞对TD-Ag的免疫应答过程
B细胞对TD抗原的识别特点：
♦B细胞经由BCR特异性识别抗原，产生B细胞活化的第—信号，作为APC将pMHCⅡ提呈给抗原特异性CD4+T细胞识别。
♦BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。
B细胞活化需要的信号：
和T细胞相似，B细胞的活化也需要双信号和细胞因子的作用。
B细胞活化的第—信号：〔抗原刺激信号〕
♦BCR特异性识别结合抗原表位，启动第—信号，并经由Igα/Igβ传导入胞内；
♦B细胞共受体〔CD19-CD21-CD81复合物〕提高B细胞对抗原刺激的敏感性，强化B细胞活化信号的传导。
B细胞活化的第二信号：〔共刺激信号〕
♦B细胞和活化的Th 细胞外表共刺激分子相互作用向B细胞提供第二信号。
♦其中最重要的是CD40—CD40L，回有ICAM-1—LFA-1
细胞因子促进B细胞形成生发中心和陆续分化：
♦由活化的Th 细胞〔主要是Th2, Tfh〕分泌。
♦分泌多种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-21等促进活化的B细胞增殖、分化。
T、B细胞相互作用：
活化Th细胞辅助B细胞免疫应答，活化B细胞作为APC活化T细
胞。
B细胞的增殖以及终末分化：
B细胞分化的抗原依赖期〔了解〕
B细胞增殖形成生发中心：
暗区〔中心母细胞〕：分裂增殖能力极强，体积大，紧密集合，不
表达mIg；
产生子代细胞即中心细胞;
明区〔中心细胞〕：分裂速度渐慢或停止，体积小，集合不甚紧密在FDC和Tfh细胞的协同作用下陆续分化为浆细胞产生抗体，或分
化为记忆B细胞。
体细胞高频突变和Ig亲和力成熟：
体细胞高频突变——
概念：在抗原诱导和Th辅助下，中心母细胞的轻链和重链V 基因发生高频率点突变。
特点：在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变。
结果：导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性；
并可导致Ig亲和力成熟。
Ig亲和力成熟——
当大量抗原被去除，或再次免疫应答时，表达高亲和力BCR的B 细胞克隆会优先结合抗原并得到扩增，最终产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟。
Ig的类别转换：
概念：在免疫应答中，B细胞受抗原刺激和T细胞辅助活化增殖后，首先分泌的IgM可转换成IgG、IgA或IgE，而抗
体重链的V区保持不变，这种可变区相同而Ig类别发
生改变的过程称为Ig的类别转换或同种型转换。
遗传学根底：同一V区基因和不同重链C基因的重排，转换区〔S区〕
重组。
特点：在抗原诱导下发生；接受Th细胞分泌的细胞因子的直
接调节。
浆细胞的形成：大局部迁入骨髓，长时间连续产生抗体，不能再和抗原起反响。
记忆B细胞的产生：从生发中心进入血液参加再循环，再次应答时可
迅速活化。
❖B细胞和Th细胞间的相互作用
活化Th细胞辅助B细胞免疫应答
①活化Th细胞外表的共刺激分子可提供B细胞活化第二信号
〔CD40L/CD40等〕
②活化Th细胞分泌的细胞因子促进B细胞的活化、增殖和分化
③〔Th2：IL-4、5、6；Tfh：IL-21等〕
活化B细胞作为APC活化T细胞
①B细胞提供T细胞活化的第—信号〔抗原肽-MHCⅡ类分子复合物〕
②活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号〔B7/CD28等〕
一样情形下当大量抗原进入未经免疫的机体后，诱发初次免疫应答时其抗原呈递细胞多由巨噬细胞完成。
经Mφ活化TH细胞后再由活化的TH细胞辅助B细胞产生抗体和形成记忆B细胞。
但当再次免疫应答发生时，抗原呈递细胞则主要由已扩增的B细胞克隆承当。
Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心。
❖再次应答时抗体产生的一样规律〔初次应答和再次应答抗体产生的特点比拟〕
初次应答分为四个阶段：
埋伏期、对数期、平台期、
再次应答：
♦埋伏期短；
♦诱发再次应答所需抗原剂量小；
♦抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；
♦抗体维持时间长；
♦再次应答主要产生高亲和力的IgG，而初次应答中主要产
生低亲和力的IgM。
区别点初次应
答
再次应答
抗原提呈细胞Mφ为
主
B细胞为
主
抗体产生埋伏
期
较长较短
抗体顶峰浓度较低较高
抗体维持时间较短较长
抗体类别IgM为
主
IgG为主抗体亲和力较低较高。