替格瑞洛Champion-Phoenix-III期临床试验结果系列
新型抗凝血药替卡格雷Ⅲ期临床试验结果公布
血 液中血小板 的活性 ， 减少血 栓形成 的风险 。
Ｎ ｃ ｍｅ 制 药 公 司 公 布 其 在 研 新 药 ｙｏ ｄ
Ｒ ｆ ｍｉ ｓ 的 Ｉ 期 临 床 试 验 数 据 ｏｕ ｌ ｔ Ｉ ｌ ａ Ｉ
２０ ０ ９年 ８月 ２ 日 ， ｃｍｅ 公 司 联 合 森 林 实 验 室 ７ Ｎｙｏ ｄ （ｏｅｔ ａ ｏａ ｒ ｓ 在 著 名 的 医 学 杂 志 《 叶 刀 》 发 表 了 Ｆ ｒｓＬ ｂ ｒｔ ｉ ） ｏｅ 柳 上
（Ｄ ４ ， 有 全 新 的 药 理 机 制 ， 要 针 对 Ｃ Ｐ 相 关 的 慢 Ｐ Ｅ ）具 主 ＯＤ
Ｆ Ａ 批 准 氨 己 烯 酸 用 于 治 疗 两 种 难 治 性 癫 性 炎 症 的 治 疗 ，这 将 完 全 不 同 于 以往 的对 症 治 疗 。如 果 获 Ｄ
得 批 准 ， ｏ ｕ ｌｓ将 成 为 一 种 新 型 的 Ｃ Ｐ 治 疗 药 ， 是 Ｒ ｆ ｍｉ ｔ ｌ ａ ＯＤ 也
６９ ， ＝００ ５ ； 但 两 者 对 中 风 的 疗 效 没 有 显 著 差 别 。 ．％ Ｐ ．０ ） 因 此 ， 该 药 在 降 低 心 血 管 事 件 发 生 率 方 面 的 疗 效 要 明 显
其 在 研 口服 药 Ｒ ｆ ｍｉｓ（ 品 名 ： ａ ａ） 四 项 Ｉ 期 临 床 ｏｕ ｌｔ商 ｌ ａ Ｄ ｘｓ的 Ｉ Ｉ 试 验 的 结 果 。试 验 数据 表 明 ， 该 药 可 有 效 改 善 中 重 度 慢 性 阻塞 性 肺 病 （ Ｏ Ｄ） 者 的肺 功 能 ， 制 Ｃ Ｄ 加 重 ， 与 Ｃ Ｐ 患 抑 ＯＰ 且 支气管 扩张剂标准疗 法联用 的效果也较 为理想。 Ｃ Ｐ 是 一 种 以气 流 受 限 为 特 征 的 进 行 性 肺 部 疾 病 ， ＯＤ 患 病 率 和 死 亡 率 较 高 ， 而 慢 性 炎 症 在 该 病 的 进 程 中扮 演 着 重 要 角 色 。Ｒ ｆ ｍｉ ｓ作 为 一 种 新 型 磷 酸 二 酯 酶 ． 制 剂 ｏ ｕ ｌｔ ｌ ａ ４抑
P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂之邯郸勺丸创作P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。
P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上经常使用的心血管病抗栓治疗方案。
目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和平安性又有何差别？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不成逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。
因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。
氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包含：消除半衰期较长，个体差别较大，部分患者服用该药后未发生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。
目前，已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。
普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产品后，才会不成逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。
研究显示，与氯吡格雷的尺度剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。
同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。
替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类分歧，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。
抗高磷血症的枸橼酸铁丸剂Zerenex的Ⅲ期临床试验获阳性结果
ｔ ｉ ｕ ｅ ｓ 分别 产 自仓 鼠细 胞 浆 、 细 胞 系 和胡 ａ ｇ ｃｒ ｅ ｌｌ ａ 人
萝 卜 细胞 系 。
内缺乏这 种 酶 而发 病 。上述 ３种 产 品均 为 Ｇ Ｄ， Ｃ 属
酶替 代治疗 药 ， 在临床 试验 中表 现出相 似 的疗 效 ， 但
它 们 来 源 不 同 ， ｍ ｇ ｃ ｒｓ 、 ｅ ｇｕｅａｅ ０ ｉ ｉｌ ｅａｅ ｖｌ ｌｅｒｓ 【和 ｕ ａ
而提 高吉西 他滨 的疗 效 。吉 西他滨是 目前 晚期胰 腺
高 歇 病 （ ａ ｅｅ ｉ ａｅ 酶 替 代 治 疗 药 ｔ ｉ ｕ Ｇ ｕ ｈ ｒＳｄｓ ｓ ） ｅ ａｇ — ｌｌ
ｅｒｓ ０ 的上 市 申请 ， 药 为植 物 细 胞 表 达 型 葡 糖 ｅ ｅ／ ａ ． 该
脑苷脂 酶 （ Ｃ ， 已在美 国报批 。 Ｇ Ｄ） 也 若 该 药 获 准 上 市 ， 会 与 Ｇ ｎｙ ｅ公 司 产 品 将 ｅ ｚｍ ｉ ｇｕｅａｅ（ ｅｅｙ ｅ ｍｉ ｃｒｓ Ｃ ｒ ｍ ）和 Ｓ ｉ ｌ ｚ ｈｒ ｅ公 司产 品 ｖｌｇ — ｅ ｌ ａｕ
上用 于相 同适 应证 的同类药 品包括 Ｇ ｎｙ ｅ 司生 ｅｚｍ 公
ｃｒｓ ０ Ｖ ｒ ） 开 竞 争 ， 瑞 公 司 期 待 该 药 于 ｅａｅ ／ ｐｉ 展 ． （ ｖ 辉
２１ ０ １年上半 年 在 全 球 上 市 。Ｉ ｉｌｃｒｓ 市后 一 ｍ ｇ ｅａｅ上 ｕ 直是高歇 病 的黄金标 准治疗 药 ， 是 ２ １ 可 ０ ０年遭 受重 创 ， 生 产 厂 家 因 污 染 事 件 ， 成 产 品 短 缺 。Ｇ Ｄ 其 造 Ｃ
替格瑞洛从机制到临床课件
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
5.5%
7.2%
0.019
6.1%
8.2%
0.01
4.1%
7.9%
0.009
4.7%
9.7%
0.002
ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.
Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283–293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.
替格瑞洛：双重作用机制
替格瑞洛PLATO研究解析演示文稿
第1页，共46页。
优选替格瑞洛PLATO研究解析 ppt
第2页，共46页。
纵观PLATO研究
3
第3页，共46页。
PLATO研究
PLATO研究 验证以下假想…
与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出 血率和总体安全性在临床可接受范围
13
第13页，共46页。
STEMI亚组
流程图
随机入组N= 18624
NSTEM/其他 N=11080
STEMI N=7544
替格瑞洛 N=3752
未服药 N=33
替格瑞洛 N=3719
Circulation. 2010;122:2131-2141
氯吡格雷 N=3792
未服药 N=40
氯吡格雷 N=3752
随机化后时间（月）
3,476 3,501
3,424 3,438
3,331 3,356
2,687 2,726
2,049 2,097
15
1,675 1,679
第15页，共46页。
STEMI亚组有效性终点
替格瑞洛组比氯吡格雷组减少STEMI患者心血管死亡
氯吡格雷
CV
死
替格瑞洛
亡
累
积
发
HR, 0.82 95% CI(0.71 - 0.96) P=0.01
16.2% 14.1%
10.2% 8.4%
非糖尿病患者
替格瑞洛 (n=6999)
氯吡格雷 (n=6952)
非ST抬高型ACS–按血运重建分层
CV
14
死
亡 ，
12
替格瑞洛治疗亚洲人急性冠状动脉综合征的Meta分析
替格瑞洛治疗亚洲人急性冠状动脉综合征的Meta分析贾冬霞;彭君臣;刘思泰【期刊名称】《心肺血管病杂志》【年(卷),期】2022(41)5【摘要】目的:系统评价替格瑞洛治疗亚洲人群急性冠状动脉综合征(ACS)的有效性与安全性。
方法:检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国学术期刊数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM),检索时间限为建库至2021年7月。
纳入关于替格瑞洛治疗亚洲人群ACS的随机对照试验,由两名评价者独立评价研究质量,提取资料,交叉核对后,采用RevMan5.3进行Meta分析。
结果:纳入17项研究共11161例。
Meta分析结果显示:替格瑞洛组与氯吡格雷组相比脑卒中发生率(OR=0.84,95%CI:0.57~1.26,P=0.41)、支架内血栓行成率(OR=0.71,95%CI:0.46~1.09,P=0.12)、心肌梗死发生率(OR=0.94,95%CI:0.72~1.23,P=0.65)、心动过缓发生率(OR=1.23,95%CI:0.76~1.99,P=0.41)、靶血管再通发生率(OR=0.54,95%CI:0.27~1.11,P=0.10),差异均无统计学意义,但出血发生率(OR=1.36,95%CI:1.15,1.61,P=0.0003)、呼吸困难发生率(OR=1.92,95%CI:1.38~2.66,P<0.0001)替格瑞洛组高于氯吡格雷组,且有统计学差异,死亡发生率(OR=0.53,95%CI:0.39~0.72,P<0.0001)、心绞痛发生率(OR=0.42,95%CI:0.26~0.68,P=0.0004)替格瑞洛组低于氯吡格雷组,且差异有统计学意义。
结论:替格瑞洛治疗亚洲人群ACS虽然出血、呼吸困难发生率高于氯吡格雷组,但心绞痛、死亡发生率较氯吡格雷低,具有较好疗效和安全性。
【总页数】8页(P549-556)【作者】贾冬霞;彭君臣;刘思泰【作者单位】四川绵阳四0四医院全科医学科【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.替格瑞洛与氯吡格雷用于中国急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后疗效与安全性比较的Meta分析2.替格瑞洛对比氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征有效性与安全性的Meta分析3.替格瑞洛应用于急性冠状动脉综合征合并糖尿病患者经皮冠脉介入术后疗效与安全性的Meta分析4.中国急性冠状动脉综合征人群应用替格瑞洛有效性和安全性的Meta分析5.氯吡格雷和替格瑞洛在急性冠状动脉综合征介入治疗后应用安全性Meta分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
替格瑞洛片评估报告
替格瑞洛片评估报告前言血小板活化的复杂机制为急性冠脉综合征(ACS)患者的药物治疗提供了最佳靶标。
当前临床中常用的抗血小板药物，除了阿司匹林之外，还包括噻吩并吡啶类药物，即氯吡格雷和普拉格雷(国内未上市)，但是这类药物在临床使用过程中均存在一些局限性。
作为新一代抗血小板药，替格瑞洛从上市之初就获得广泛的关注。
原研公司阿斯利康也对其投入了极大的精力，不断去拓展和摸索其新的用法用量。
随着替格瑞洛核心专利保护期临近，本品到了最佳开发时间。
本文将对本品从临床和市场两个不同的角度对本品进行分析。
临床部分1.氯吡格雷/替格瑞洛基础信息差异比较2. 临床试验结果概述该章节概述了三项由原研公司开展的研究：ONSET/OFFSET、PLATO和PEGASUS-TIMI54。
2.1 ONSET/OFFSET研究比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板作用的起效和停药后消退广泛特性的研究-ONSET / OFFSET研究：共纳入稳定性冠心病患者123例，均接受ASA治疗，随机分为替格瑞洛(180mg负荷，90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷，75mg/天维持)或安慰剂组，治疗6周。
通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点，结果显示：服药后30分钟，替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41％vs.8％)，与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。
提示替格瑞洛起效更快，这也为替格瑞洛较氯吡格雷更适用于急诊提供了循证医学证据。
2.2 PLATO研究头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究-PLATO(抑制血小板与患者转归)研究：在有或没有ST段抬高的ACS病人中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率(12个月后9.8％vs.11.7％，P<0.001)，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率，而且文献报道指出该试验中氯吡格雷的致命性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10，即替格瑞洛较氯吡格雷更加有效但出血风险更高。
替格瑞洛Champion-Phoenix-III期临床试验结果系列
Antiplatelet Therapy
► Antiplatelet therapy is a critical part of contemporary PCI.
► In the era of aspirin and unfractionated heparin, intravenous glycoprotein IIb/IIIa inhibition significantly reduced important periprocedural ischemic events, but significantly increased bleeding.
Harrington RA, et al. PURSUIT. NEJM 1998 Desai N and Bhatt DL. Periprocedural Antiplatelet Therapy. JACC Intervention 2010
Cangrelor
► Cangrelor is an intravenous ADP receptor antagonist that is rapidly acting, potent, and reversible, with return of normal platelet function within an hour.
Harvey D. White, D.Sc. Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand
CHAMPION PHOENIX DSMB
Frans Van de Werf, M.D. (Chair) Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, Belgium
Robert A. Harrington, M.D. (Co-Principal Investigator) Department of Medicine, Stanford University, Stanford, CA
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This presentation includes off-label and/or investigational uses of drugs, including clopidogrel and cangrelor.
The CHAMPION PHOENIX trial was funded by The Medicines Company.
► ADP receptor antagonism with oral agents was also shown to reduce ischemic events in PCI and especially ACS.
► However, available oral agents are limited by their relatively long duration of action and bioavailability, which might be a liability: ▪ if given prior to coronary angiography and urgent or emergent CABG is deemed necessary, ▪ in situations where absorption may be problematic, such as with rapid times to PCI, ▪ in patients who are intubated, nauseated, with STEMI, or shock.
Harrington RA, et al. PURSUIT. NEJM 1998 Desai N and Bhatt DL. Periprocedural Antiplatelet Therapy. JACC Intervention 2010
Cangrelor
► Cangrelor is an intravenous ADP receptor antagonist that is rapidly acting, potent, and reversible, with return of normal platelet function within an hour.
Antiplatelet Therapy
► Antiplatelet therapy is a critical part of contemporary PCI.
► In the era of aspirin and unfractionated heparin, intravenous glycoprotein IIb/IIIa inhibition significantly reduced important periprocedural ischemic events, but significantly increased bleeding.
CHAMPION PHOENIX
Deepak L. Bhatt, MD, MPH, Gregg W. Stone, MD, Kenneth W. Mahaffey, MD, C. Michael Gibson, MS, MD, Ph. Gabriel Steg, MD, Christian Hamm, MD, Matthew Price, MD, Sergio Leonardi, MD, Dianne Gallup, MS, Meredith Todd, Simona Skerjanec, PharmD, Harvey D. White, DSc, and Robert A. Harrington, MD, on behalf of
the CHAMPION PHOENIX Investigators
ห้องสมุดไป่ตู้
Disclosures
Dr. Bhatt – Advisory Board: Medscape Cardiology; Board of Directors: Boston VA Research Institute, Society of Chest Pain Centers; Chair: American Heart Association Get With The Guidelines Science Subcommittee; Honoraria: American College of Cardiology (Editor, Clinical Trials, Cardiosource), Duke Clinical Research Institute (clinical trial steering committees), Slack Publications (Chief Medical Editor, Cardiology Today Intervention), WebMD (CME steering committees); Other: Senior Associate Editor, Journal of Invasive Cardiology; Research Grants: Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi Aventis, The Medicines Company; Unfunded Research: FlowCo, PLx Pharma, Takeda.