口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

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FDA指导原则翻译稿-口服缓释制剂体内

口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 体外/体内相关性分类 (2)A. A级 (2)B. B级 (3)C. C级 (3)D. 多重C级 (3)IV. 一般考虑 (3)V. A级体外/体内相关性的创建和评价 (5)A. 创建相关性 (5)B. 相关性的预测能力的评价 (6)VI. C级体外/体内相关性的创建和评价 (9)VII. IVIVC模型的应用 (9)A. 药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免 (10)B. 制定溶出度质量标准 (14)有关名词定义口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则I. 前言本指南的目的是为制药申请者提供有关建议，帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释（ER）制剂的体外/体内相关性（IVIVC）结论，此建议适用于新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）或抗生素药物申请（AADA）。

本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC模型的创建及其可预测性的评价方法；（2）依据IVIVC模型制定溶出度质量标准；（3）在初期批准阶段或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将IVIVC模型作为体内生物等效性试验的替代指标。

II. 背景药学专家已对IVIVC模型概念（特别是针对缓控释制剂ER药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测ER产品生物利用度是一个探索良久的目标。

根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下：•1987年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“CR制剂研讨会报告：问题与争议”（1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对ER制剂做出一致的、有效的IVIVC，只是鼓励将IVIVC模型作为将来的目标。

口服缓、控释制剂的体内外相关性评价(四)

口服缓、控释制剂的体内外相关性评价（四）
尽管文献中对体内外参数的相关性进行了描述，但也有报道指出有些药物的体内外参数间并不能建立相关性。

原因之一是有些研究并无建立体内外相关性的目的，另一方面，即使体内外参数确实存在这样的相关性，但这只是某些特定条件下的相关，不可能在任何情况下都成立，那么可能研究条件就不是其建立相关性的合理条件。

而且，有些努力的对象为临床疗效存在变异制剂的体内外相关性，当然这是有意义的，但并不是所
有这些努力都是获得体内外相关性的严密方法，有些不合理的方法也会造成体内外相关的失败。

其中大多数，尤其是早期的相关性，是临床观察的结果，由实践而得。

所以可以说，人们并没有下意识地通过改变处方或药物结构以改变药物的溶出度而进一步改变生物利用度，从而建立良好的体内外相关性。

目前，人们已经意识到对溶出度及其影响因素的理解，在口服固体制剂的处方设计、质量控制及治疗有效性评价中具有十分重要的作用，而且某一药物的生物活性与其在给药后到达体循环的速度密切相关。

早在1955年，Parrott和其同事就指出药物从微粒中释放及进入体循环的过程由微粒的溶出度决定，1969年，Poole补充为通过调整制剂的溶出度可影响药物在体内的血药浓度。

因此，溶出度可能成为决定药物临床疗效强弱甚至成为决定药物是否具有临床疗效的关键因素。

药物制剂体内外相关性的评价方法

药物制剂体内外相关性的评价方法摘要】近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。

根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。

【关键词】体内外相关性(IVIVC) Wagner-Nelson Loo-Rieglman 反卷积分法【中图分类号】R311 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。

药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。

通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。

本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。

1 IVIVC模型1.1 A级模型1.1.1 隔室依赖算法——单室模型对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数：其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。

以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。

1.1.2 隔室依赖算法——两室模型若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数：Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到：其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。

中药口服缓控释制剂的研究进展

中药口服缓控释制剂的研究进展张林海【摘要】目的：通过对中药口服缓控释制剂进行综合论述，为我国中药缓控释制剂的研究与发展提供参考经验。

方法：全面收集掌握近十年以来世界范围内中药口服缓控释制剂的研究资料与结果，从中药缓控释制剂的类型、体内释放评价、体外释放评价以及体内外相关性等方面进行研究。

结论：目前，世界范围内的中药口服缓控释制剂的研究主要侧重点在于制剂加工生产工艺和体外释药性等方面，中药口服缓控释制剂的生物利用度、体内释药特性和药动学过程等生物药剂学方面的研究涉及比较少，中药口服缓控释制剂的设计原理和质量评价体系方面的研究基本上还没有起步。

因此，需要全面扩充中药口服缓控释制剂的研究内容，加大研究力度，持续拓展研究空间，以提升我国中药口服缓控释制剂的研究与发展水平。

【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】2页(P100-100,101)【关键词】中药口服缓控释制剂;研究进展;探讨【作者】张林海【作者单位】广州市黄埔区中医医院广州 510700【正文语种】中文【中图分类】R283中药口服缓控释制剂的研究进展张林海（广州市黄埔区中医医院广州510700）摘要：目的：通过对中药口服缓控释制剂进行综合论述，为我国中药缓控释制剂的研究与发展提供参考经验。

因此，需要全面扩充中药口服缓控释制剂的研究内容，加大研究力度，持续拓展研究空间，以提升我国中药口服缓控释制剂的研究与发展水平。

口服缓控释制剂新进展

口服缓控释制剂研究新进展摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。

因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。

关键词：口服缓控释制剂材料口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。

缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。

控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。

因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。

口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应;③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。

并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。

1控释新方法口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。

只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。

1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。

口服缓、控释制剂的体内外相关性评价(六)

口服缓、控释制剂的体内外相关性评价（六）
很显然，体内生物利用度试验是评价药物体内溶出行为的最可靠方法。

但是，生物
利用度试验耗时、耗力、耗资，并不具有实际可行性。

而到目前为止，体外溶出度试验被认为是体内生物利用度最灵敏、最可靠的预测方法。

如果能在二者之间建立相关性，那么可用相对简便的体外的溶出度测定来预测药物的体内生物利用度。

体内外参数的相关性具有双方面的意义：首先，可以把体外试验作为制剂的质量控制手段，确保药物具有理想的体内行为；其次，可以把体内外相关性作为获得具有理想体内行为制剂的有力工具。

但是，仅有部分药品可以建立IVIVC，并且只能应用于特定处方，当不同产品尤其是有不同的释药机制时，不能通用。

这两方面目的的实现关键在于释放度试验测定标准的合理制定。

综上所述，进行体内外相关性评价是十分必要的，主要目的为：(1)用于指导与加速产品的开发。

一旦建立了体内外相关性后就可能用体外试验代替体内试验，代替体内研究和有助于支持生物豁免，为生产过程的质量控制创造有利的条件，保证产品体内外性能的一致性。

(2)体内外相关性也可用于处方筛选、生产过程的优化等，以更快地寻找具有理想体内行为如具有缓、控释特性及生物利用度高的制剂。

(3)支持和确证使用溶出方法和规范，提供必要的生产过程控制和质量保证，有利于对制剂配方的微小变化、生产地点的变更等作出合理的管理或裁决。

化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究

827 [作者简介]　高杨,男,硕士,主管药师,主要从事药品审评工作。

联系电话:(010)68585566,E 2mail:gaoy@cde .org .cn 。

・新药申报与审评技术・★指导原则解读系列专题(二十)化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究高　杨,黄　钦,马玉楠(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要]　《口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》中多处提到了体内外相关性,文中试图通过对体内外相关性(I V I V C )的定义、创建、评价和应用等方面的介绍,对I V I V C 可行性的评估以及I V I V C 与生物豁免和释放度质量标准的关系的讨论,帮助研发者理解该指导原则的相关内容。

[关键词]　缓控释;体内外相关;生物豁免;释放度[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)10-0827-05In 2vivo in 2vitro correl a ti on of extended relea se ora l dos age form sG AO Yang,HUANG Q in,MA Yu 2nan(Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,China )[Abstract]　“Guidance f or Phar maceutical Researches on Extended Release O ral Dosage For m s ”refers t o the ex p ressi on “In 2vivo in 2vitro correlati on (I V I V C )”in several lines with fe w exp lanati ons .This article intends t o assist app licants have a better understanding on the guidance by intr oducing the concep ts,devel opments,evaluati ons,and app licati ons of I V I V C,the feasibility of I V I V C and the r ole of I V I V C in bi o 2waiver and diss oluti on s pecificati on .[Key words]　extended release;in 2vivo in 2vitro correlati on;bi o 2waiver;diss oluti on 《口服缓控释制剂药学研究技术指导原则》主要是针对化学药物口服缓控释制剂,对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述,以期为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。

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口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC)1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。

缓控释制剂的定义缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。

缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。

体外评价常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。

在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。

测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。

某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。

体评价药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试验)是指药学等效制剂或可替换药物，在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

体外相关性IVIVC体外相关性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体相应的应答关联起来，用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体特性(血药浓度或药物吸收量)的关系。

IVIVC模型的创建主要是通过体外溶出度检查法来替代人体生物等效性研究，这一目的主要体现在两面：一、在初期批准阶段或批准前后发生某些变更(如制剂、设备、工艺和生产产地变更)时，可用IVIVC模型的相关指标替代体BE 试验；二、依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。

IVIVC模型分类及介绍FDA在1997年发布的“Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations”指南中，将IVIVC 模型分成四个级别：A级：表示体外整个释放度/释放时间过程与整个体反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。

通常此类相关性呈线性特征，在线性相关的条件下，体外溶出度与体输入速率曲线直接重合或通过使用换算因子而重合；非线性相关的情况也可以采用，但并不常见。

B级：根据统计矩原理而创建的IVIVC模型，即对体外溶出时间平均值(MDT vitro)与滞留时间平均值(MRT)或体溶出时间平均值(MDT vivo)进行比较。

与A级相比，B级不属于点对点的相关性，因此，仅依靠B级相关性并不能预测出实际的体血药浓度曲线，因为不同的血药浓度曲线可能有相同的滞留时间平均值；B级的实际应用价值不大。

C级：此模型构建了溶出度参数(如t50%、4小时的溶出百分比)与药代动力学参数(如AUC、C max、T max)之间的单点相关性，这种相关性是一种部分相关性，所得的相关参数不能反映血药浓度一时间曲线形状，也不能反映整个释放过程与整个吸收过程特征；此模型多用于选择制剂和制定质量标准。

多重C级：此模型构建了一个或数个相关药代动力学参数与体外溶出试验中不同时间点的药物溶出量的多点相关性。

多重C级别IVIVC至少包括3个时间点的药物释放特征参数，选择的时间点应能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。

多重C级相关性的获得很可能创建出A级相关性。

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选法；多重C级模型与A级模型作用相当，然而若可建立多重C级相关，A级相关也有可能建立，此时应优先选择A级相关；C级相关一般用于制剂处筛选早期阶段；B级相关一般不适用于药政注册。

A级相关性模型的建立A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选法，因此IVIVC 模型中A级是最常见的。

以A级相关为例，一般的创建步骤为：1.选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处，对于不受释放介质影响的药物，也可选用具有单一释放速率的处；2.获得上述处的体外评价数据和体血浆浓度数据；3.选择合适的反卷积法(如Wagner-Nelson法、数值型反卷积分法)评估每种处和每名受试者的体吸收/释放时间过程。

4.建立体外释放度与体吸收/释放时间过程的相关性。

具有不同释放速率的2种或2种以上处应具有一致的IVIVC相关性特征，即不同的体外释放度特征应具有相应不同的体吸收度特征。

创建IVIVC模型至少使用两种具有不同释放速率的处，但一般建议使用三种或三种以上。

对于体外释放度不受释放条件(如释放介质、转速和pH值)影响的制剂，可考虑作为本法的例外情况处理(即仅使用一种释放速率的处)。

如果由最快或最慢释放速率处得到的相关性与由其他释放速率处得到的相关性不一致，那么在由其他释放速率组成的速率区间段中仍可使用相应的相关性。

模型验证IVIVC模型建立后若不进行验证，则该模型只能用于指导处筛选和产品的质量控制，不能用于预测产品体的释药行为。

评价模型的最终目的是评估根据体外溶出数据预测体生物利用度的误差大小；而评预测模型好坏的最好法就是看其通过体外数据预测体行为的能力如。

预测能力的评价法有部预测能力和外部预测能力：部预测能力是根据每个制剂溶出数据预测各制剂的相应血浆浓度特征(如C max、AUC)，然后对每个制剂的生物利用度预测值与实际检测值进行比较，从而检测预测误差，C max和AUC 的预测误差百分比(%PE)绝对平均值不得超过10%，且各制剂单值的%PE不得超过15%；外部预测能力即预测某种制剂的体特征，该制剂的生物利用度是已知的，然后对比预测值与已知值的误差，C max和AUC的%PE不超过10%时即可确定其具有外部预测能力。

需注意的是，如果部预测能力符合要求，则可不进行外部预测能力；外部预测能力在部预测能力不符合要求或药物为治疗窗窄的药物才进行。

模型药物选择一般认为，药物符合以下条件的建立IVIVC可行性较高：•药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤；•药物在胃肠道或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代；•在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。

在建立IVIVC时还需考虑还应该注意药物的个体差异是否较大或者受疾病状况影响较大的药物。

同时，鉴于体环境的复杂性和药物的独特性，并非不具备以上条件者就不可能建立IVIVC，只是难度相对较大。

目前关于IVIVC的报道中，属于BCS II类占比60%以上，因为BCSII药物的体释放是其吸收的限制步骤；而目前体外溶出技术主要是基于API的溶解特性，而未将渗透性考虑在。

模型作用早在1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会就指出IVIVC建立的两个目的：以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。

BE豁免BE豁免有多种式，有基于BCS分类豁免、有基于处组成等要求可申请豁免，通过建立IVIVC也可申请BE豁免，且其豁免围远大于前两种，如生产场地改变、工艺改变、非控释辅料的改变或剔除、控释辅料的改变、新增规格，具体容及实施操作可参见FDA相关指南。

一般建立了IVIVC的药物，无需再进行多条溶出释放曲线(如Water、pH6.8缓冲液、0.1 N HCl)相似性的比较即可获得豁免。

溶出度质量标准的建立多药典规定的溶出度质量标准似乎并没有什么体或临床的意义，似乎仅为了使自己的产品质量符合要求而制定的。

IVIVC建立后，体外溶出释放度质量标准不仅可以用于批间质量的控制，还使之具有体相关性的意义。

对于A级IVIVC模型而言，溶出度质量标准的建立应符合以下几点：•根据数据的平均值确定质量标准；•在溶出度质量标准中至少应设定三个时间点，以体现溶出过程中的早期、中期和末期的溶出特点。

FDA建立最后一个时间点应选择溶出量达到80%以上的时间；也可参考PMDA中的t30%、t50%、t80%；•采用卷积分或其他适当的建模计算法绘制血药浓度-时间曲线，并确定在试验中，比较采用释放度标准所能允的最快和最慢释放速率的批次分别预测得到的C max和AUC，两者的最大差异是否不超过20%。

后记每一个IVIVC都是个案，因此，在决定创建IVIVC前，应全面并系统的了解药物小分子的理化性质、生物药剂学性质和制剂处设计及其与胃肠道的交互作用是非常重要的，因为这对评估创建IVIVC的可行性、分析体数据用于指导创建工作、设计具有预测性的体外释放度试验、解释预期或未预期试验的结果均非常有意义。

主要参考资料：1. 《中国药典》(2015版)缓释、控释和迟释制剂指导原则；2. 对口服缓控释制剂研发中几个问题的思考；3. 化学药物口服缓控释制剂体外相关性研究4. FDA: Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Correlations及中文版5. 难溶性药物口服吸收体外相关性的研究进展。