第九章化学合成治疗药-2013

O F N HN N O OH
• 喹诺酮类抗菌药能穿透细菌的细胞壁，深入细 菌内部作用其DNA，抑制DNA旋转酶，使其DNA的 复制受阻。 • 能造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有强大的 杀菌作用。
R O O OH N
与酶 结合 的部 位
F N HN
核酸合成抑制剂
嘌呤 嘧啶
喹诺酮
DNA双链
DNA 回旋酶
2、抗菌谱窄（抗G（-）菌，对G（+）菌、绿脓杆菌无效）。 活性强度中等。中枢毒性大， 易产生耐药性。体内易被代谢 ，作用时间短（现巳少用）。
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征 ★ 74年吡哌酸治疗由G 引起的泌尿系、肠道、 O 耳道的感染。
N
COOH
(引入哌嗪基—强抗菌） 特点：
HN
N
N
N
C 2H5
启示录中的四 骑士，他们预告 Domagk(1895～ 了世界的末日。 1964) 德国病理解剖 阿尔布雷克特· 杜 学家、细菌学家 勒画于1489年。 1934年发明了化 紧跟着战争、饥 学抗菌药物磺胺，于 荒、死亡奔驰的 1939年获奖。 1950 是最可怕的一个 年又发明了用于治疗 骑士—瘟疫 结核病的化学药物雷 米封。
左氧氟沙星特点 左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂
毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者
第二节、抗结核药物
(Tuberculostatics)
概述
• 结核病是由结核杆菌引起的，全球约17亿，我 国约3.2亿 • 600万结核病人，23万人/年死亡 • 肺结核是浪漫悲剧的主要素材，《波西米亚人 的生平》主人公弗朗辛 ；小仲马的《茶花女》 中女主人公马格丽特 ；《红楼梦》 • ―天才痨病”，德国浪漫主义的代表歌德崇尚肺 结核的病态美 • 美國作家梭罗 ；詩人拜伦；英國詩人雪萊； 《金銀島》的作者史蒂文生；钢琴家萧邦
1，异烟肼 2，利福平
Isoniazid
雷米封
4
5
3 2 1
4-吡啶甲酰肼
6
4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide
1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸
从抗代谢学说出发
-1946年发现对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸 1952年抗结核药物研究重点合成-NH-CH=S基团化合物 -首先得到具有抗结核活性的药物 氨硫脲
★
在其药物分子中再 引入氟原子使其抗 菌谱和药物代谢动 力学性质达到极佳
特点：广谱——抗 G（-） G（+）菌、 绿脓杆菌、耐青霉 素菌（淋球菌）、 支原体、衣原体、 分枝菌及军团菌。
ofloxacin
rufloxacin
ciprofloxacin
enoxacin
pefloxacin
fleroxacin
(—)
正超螺旋DNA Quinolones
(—)
拓扑异构酶IV
×
解环连
1、4-酮-3-羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加
5、C-7引入侧链，抗菌谱广
其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排，
lomefloxacin
第四代喹诺酮类抗菌药物
1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。 增强
了对G＋菌的作用，特别是对厌氧菌的作用，综合临床疗效 达到或超过β-内酰胺类抗生素。杀菌药，抗菌谱广。对G ＋菌和G—菌杀菌力强，特别对G-杆菌抗菌活性高。某些品 种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌 及支原体、衣原体有效。
初步探索，得到了一些苗头化合物。
喹诺酮类抗菌药应用现状
1962年以来, 短短的５０年里, 喹诺酮类药物已发 展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年发展最为迅速的合成抗菌药 喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星, 该产 品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进 入中国市场，1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物 第1位, 成为喹诺酮类药物中的排头兵。
B环：芳环、杂环（含取代基）
结构类型分类
三、 喹诺酮类的理化性质
酸碱两性，溶于酸碱水溶液。pKa在6~8之间。在 所有的pH范围内的脂水分配系数为2.9~7.6。 在酸性下回流 3-COOH可脱羧。 在室温下相对稳定，但在酸性条件下7位的含氮杂 环在水溶液光照下可分解，得到7-哌嗪开环产物。 结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如 钙、镁、铁、锌等形成螯合物。
第一节、喹诺酮类药物
Quinolone Antimicrobial Agents
一、喹诺酮Leabharlann 抗菌药物的发展概述Nalidixic acid
Chloroquine
Piromidic acid
（4-酮-3-羧酸——具抗菌活性 ）
第一代喹诺酮抗菌药物（1962年）的药效学特征 特点：1、结构新颖、合成比较简单
氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药 物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。
二、喹诺酮类药物的结构分类
O
1、结构通式
B A X N
COOH
A、B环稠合而成
A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物
X：C原子或杂原子
N1：有取代基
新结构药物发现日趋困难
• 在最近的20多年中，美国FDA每年批准上市的 抗菌药物下降了56% • 而在过去的12年中（95年～10年）只有24个 新的抗菌药物批准上市： 喹喏酮类：8个；β-内酰胺类：9个； 大环内酯类：3个；其他：4个
全合成：10个 半合成：13个 全天然：1个(达托霉素)
新靶点何时何处能够发现新药？
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
Ehrlich(1854～1915) 德国细菌学家、免疫学 家。1908年获奖。他合 成了上千种化合物， 1910年 从中筛选出 “606”，用于治疗螺旋 体引起的梅毒和锥虫引 起的非洲昏睡病，开创 了化学合成 药物治疗的 时代。化学治疗药的概 念也由此产生。
-
负超螺旋DNA
拓扑异构酶IV 细胞分化
-
子代DNA
作用机制： 抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对 G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。
DNA回旋酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 (—) 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV 的解环连活性→阻碍细菌DNA 复制→细菌死亡 抑制 DNA 回旋酶 切口活性与封口活性
第三代（广谱）：革兰阴性、阳性细菌，铜 氧沙星>氧氟沙星>环丙沙星>诺氟沙星。 绿假单胞菌，某些厌氧菌、支原体。 对厌氧菌有效的：司帕沙星>加替沙星>莫西沙 第四代（广谱）：革兰阴性、阳性细菌、铜 星>左氧沙星。 绿假单胞茵，更多厌氧菌、支原体。
喹诺酮类抗菌药应用现状
1962年美国( Sterling一Winthrop研究Lesher）等发现第一个 喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来, 短短的48年里, 喹诺酮类药物已发展 成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年 发展最为迅速的合成抗菌药。 喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星, 该产品占全部喹 诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场，1997年实 现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排 头兵。 氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素 药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药物的研究开发市场重心 正在向氟喹诺酮类药物转移。
概述
• 1882年，德国人罗伯特•柯赫
在病人的痰液中发现的。
• 结核分枝杆菌
• 抗结核药是可以抑制结核分枝
杆菌，用于治疗和防止该病传
播的药物
1905年，诺贝 尔生理学或医学 奖授予德国伟大 的医生柯赫
２０１１传染病发病情况
• 报告发病数居前五位的病种依次为病毒性肝炎 （１３７万）、肺结核（９５万）、梅毒、阿 米巴痢疾和淋病，占乙类传染病报告发病总数 的95.37%。
对肝有一定毒性，现已少用
将氮原子从苯核外移到苯核上 -得到 异烟醛缩氨硫脲
比较四代喹诺酮类抗菌药
a.抗菌谱 b.抗菌强度 由宽到窄：第四代>第三代>第二代>第一代。 由强到弱：第四代>第三代>第二代>第一代。 第一代（窄谱）：革兰阴性杆菌，主要为大 对G+、G-菌有效的：环丙沙星>氧氟沙星>洛美 肠埃希菌。 沙星>氟洛沙星>培氟沙星>诺氟沙星。 第二代（窄谱）：革兰阴性杆菌(除大肠埃希 菌外，还有肠杆菌、变形杆菌、病痰杆菌等)。 对人型支原体有效的：司帕沙星>加替沙星>左
活性强
口服吸收迅速，体内分布较广 多数药物在尿中能保持较高浓度。 代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。 哌嗪环上3′碳原子上可发生羟基化，再进一步氧 R O O 化成酮。
F N N OH
可引起少儿骨关节病变； HN 消化系统反应（最常见）； 神经系统反应；严重可出现惊厥、中毒性精神病； 偶见溶血性贫血、低血糖、肾毒性。
• 报告死亡数居前5位的病种依次为艾滋病、肺 结核、狂犬病、病毒性肝炎和出血热，占甲乙 类传染病报告死亡总数的95.50%。
抗结核药物根据化学结构分类:
异烟肼 对氨基水杨酸 乙胺丁醇
合成抗结核药
抗结核抗生素
氨基糖苷类 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素
硫酸链霉素 卡那霉素