羟醛缩合

第3章羟醛缩合和有关的反应

3.1 引言

开链化合物的立体控制反应在现代有机化学中是一个备受关注的问题，已发展出许多有用的方法用于具有刚性构象的复杂分子（如大环内酯合多环醛抗生素）的立体控制合成。醛醇缩合反应在生物合成中是一种基本的键形成反应，因而受到特别的注意。醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团（及类似基团）的缩合反应，是构建不对称C－C键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。在复杂分子的合成和在光学活性的小分子砌块的制备中，可以找到许多不对称醛醇缩合反应的实例[1].

在复杂的天然产物的合成中，常常会遇到制备具有多个相邻的手性中心的中间体的任务。这类化合物的最有效的合成策略，是那种在连接二个反应片断的同时又建立起毗邻立体中心的策略。

在每一个前述的策略中，希望对于相对的(syn／anti)以及绝对的(R/S)立体化学都能实行控制 . 已有许多研究者报道了非对映选择性(对映选择性)醛醇缩合反应的结果。这些不对称醛醇缩合反应中的主要变化因素是金属抗衡离子、与这些离子键合的配体以及反应条件。下述几种方法可用于对醛醇反应进行不对称控制：

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(1)底物控制：非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成(一般在α-位)．在这种情况下，按照Cram-Felkin-Ahn规则由优势过渡态来决定非对映选择性[2]．

(2)试剂控制：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成．最通用的获得手性烯醇盐的方法是通过手性辅剂以酯、酰胺(噁唑啉)、酰亚胺(噁唑烷酮)或硼烯醇盐的形式结合；手性烯丙基金属试剂通常也与手性配体结合．

(3)双不对称反应：手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成．当醛和试剂显示互补的面优先性(匹配对的情况)时，能够提高立体选择性；反之当它们的面优先性相反(错配对)时，立体选择性降低．

当与合适的配体配位时，许多金属抗衡离于(诸如Li，Mg，Zr，B，AI，Sb，Si，Ti)在不对称醛醇缩合反应中能提供良好的立体选择性．锂或镁形成络台物，它们通过Cram-Felkin-Ahn规则或配位控制加成提供选择性．钛的应用得到了极巧妙的、多样性的好结果，它与手性配体络合提供对映选择性的转化．硼烯醇盐由于其高对映选择性的传递性质而被证明具有广泛的用途．杂双金属催化剂和双核中心催化剂既能活化亲核试剂又能活化亲电试剂，它们贯穿了本章的讨论内容．可以说，只是从20世纪80年代早期开始，本论题才获得显著的进展．在本章中，我们试图介绍金属烯醇盐和有关的烯丙基金属衍生物对碳基化合物的加成反应的一些最重要的进展，如图3.1中的途径A和途径B所示的。

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通常，醛与金属烯醇盐的醛醇缩合反应在产物分子中产生出二个新的手性中心，导致四个可能的立体异构体2a ，2b ，2c 和2d(图

3.2，图

3.3)

以硼参与的醛醇缩合反应为例，羰基化合物从垂直角度接近烯醇盐化合物，反应经历六元环过渡态．二烷基硼的烯醇式具有相对来讲较短的硼-配体键及硼氧键，这是有利于过渡态中1，3竖键的相互作用，也有利于连接醛中的羰基的基团在过渡态中采取假平键状态．因此，从椅型环状过渡态3a—3d(Zimmerman-Traxler模型[3]，见图3.3)，我们可以得出结论，烯醇盐的几何结构可以演变为产物的2，3-立体化学：Z-烯醇倾向于产生syn-产物(Z→syn)，而E-烯醇主要产生anti-产物(E→anti)；产物中3-羟基的绝对构型可由烯醇盐接近羰基的方向决定：即Re→syn，Si→anti．有几个参数对于立体化学控制是极为关键的：(1)烯醇盐中取代基部分的空间大小；(2)选择合适的试剂； (3)烯醇化作用所选用的条件．因此，Masamune[4]设计了二种类型的醛醇缩合试剂，它们在醛醇缩合反应中导致相反的立体化学．在下列结构中，化合物4可用于获得anti-醛醇缩合产物，而化合物5则可用来合成syn-醛醇缩合产物(图3.4)。当醛醇缩合试剂5在n-Bu2BOTf和Et3N存在下与醛反应时，可以高度非对映选择性地产生syn-醛醇缩合产物6(表3.1).

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3.2 底物控制的醛醇缩合反应

3.2.1噁唑烷酮作为手性辅剂参与的醛醇缩合型反应

1964年，Mitsui[5]首次使用手性辅剂获得了不对称醛醇缩合反应立体控制的结果，虽然那时的立体选择性还不高(58％)．在20世纪80年代早期出现了显著的改进，当时Evans[6]和Masamune[7]引入了一系列导致高立体选择性的手性辅剂．在与二烷基硼烯醇盐结

合时，这些手性辅基诱导了高对映选择性的醛醇缩合反应．

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由N-酰基噁唑烷酮(如7和8)(在第2章它们被称为Evans辅剂并被用于羰基的(α-烷基化反应)生成的手性硼烯醇盐由于其易于制备、优异的立体选择性、易于脱除和回收使用而倍受青睐[8]．通常，可通过将N-酰基噁唑烷酮与二正丁基硼三氟甲磺酸盐和三乙胺在CH2Cl2中于-78℃一起处理以制备Z-硼烯醇盐．这样得到的烯醇盐在同样的温度下容易发生醛醇反应，产生syn-醛醇缩合产物，非对映选择性大于99％(图3.5)．在此，硼抗衡离子对立体选择性起着重要的作用．在烯醇化步骤中用三乙胺代替二异丙基乙基胺得到的结果更好．但是将硼换成锂则导致立体选择性下降．有人假设，立体选择性来源于二齿金属(如硼)通过椅型过渡态9与噁唑烷酮的羰基和烯醇氧配位的结果(图3.5)[9]．

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如图3.5所说明的，Evans 酰胺7和8能以相反的立体化学的方式与醛进行醛醇缩合反应.应指出的是，这点和在第2章(2.4.3节)所述的分子内配位所得到的产物在羰基α-位的立体化学相反。将酰胺10和12用于反应时，可得到一对对映体11和13(当11 中R ＝Me 时)(图3.6)[6].

双不对称诱导也可应用于醛醇缩合反应.当手性醛15用含有非手性硼参与的烯醇盐14处理时，以1.75：1的比例得到非对映体混合物；然而，让同样的醛15与由Evans辅剂8衍生的烯醇盐反应时，以极高的立体选择性获得syn-醛醇缩合产物16(属于匹配对，观察到600：1的非对映选择性)．将16转化为Prelog-Djerassi

内酯17就只是一种常规的反应了．即使在错配对的情况下，例如用另一个Evans辅剂7处理醛15(就立体选择性而言，与8比较，7起相反的功用)，仍能以极满意的非对映选择性获得产物18(400：1)．当然，从这两个反应得到的最终产物互为非对映异构体(图

3.7)．

化合物17，是所谓的(+)-Prelog-Djerassi内酯酸，从酒霉素(Methmycin)或幂霉素(narbomycin)降解而得，具有一系列大环内酯抗生素共有的重要的结构特征，并成为发展许多新的立体选择性合成的焦点．化合物17的制备示于图3.8[10]．从8(R=Me)出发，

用醛处理硼烯醇盐，通过不对称醛醇缩合反应在C-2和C-2’以预期的立体化学合成了化合物20；用亲电试剂处理8的锂烯醇盐在

C-5以预期的立体化学生成19．请注意醛醇缩合反应和α-烷基化反应的立体化学彼此正好相反．将19和20偶合得到最终产物17。

通过醛醇缩合反应，下列α-乙烯基-β-羟基亚酰胺21’也用于天然产物的全合成．在所有21参与的醛醇缩合反应的例子中，都能得到98％以上的d．e．值(图3.9)[11]。

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3.2.2 吡咯烷作为手性辅剂

如上述，在各种天然产物如大环内酯、离子载体抗生素和其它乙酰型化合物(acetogenics)中经常出现β-羟基羰基单元，这刺激了这些化合物的立体控制合成方法学的发展，其中最为成功的方法是使用醛醇缩合反应[12]．

带有反-2，5-二取代的吡咯烷部分(作为胺组份)的酰胺烯醇盐22，已证明是不对称烷基化反应[13]和酰化反应[14]的优良底物．与成功的烷基化和酰化反应结果不同，在醛醇缩合反应中使用其锂烯醇盐不能得到好的立体选择性(表3.2，项1)．另一方面，从相应的Li烯醇盐和二氯化二(环戊二烯)合法制得的Zr烯醇盐[15]则表现出明显的好的立体选择性(表3.2， 2～5项)．

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研究表明，带有大基团配体的锆原子专一地位于Z-烯醇盐平面的底部半球，醛分子从同侧接近并与Zr原子配位，形成椅型过渡态，导致赤式醛醇的形成(图3.10，图3.11)．

对于Li烯醇盐，在烷基化反应或酰化反应中烷基卤或酰卤的进攻则直接在烯醇盐的顶面发生．具有立体要求的金属中心在调节醛醇

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反应中的重要性是显而易见的．

从所确定的缩合产物的立体化学可知，这个反应的不对称诱导和先前讨论中看到的烷基化反应或酰化反应的立体化学结果是相反的．

在脯氨酸型手性辅剂中也遇到类似的情况．Evans发现，由脯氨醇酰胺衍生的锂烯醇盐在烷基化反应中显示优异的非对映面选择性(第2章，2.4.2节，脯氨酸型手性辅剂)，但在醛醇缩合反应中使用脯氨酸酰胺的锂烯醇盐却不成功．有效果的手性试剂是锆烯醇盐，它可以从相应的锂烯醇盐通过与Cp2ZrCl2的金属交换而得到．例如，在锆烯醇盐参与的醛醇缩合反应中，能够获得极佳的不对称诱导效果，syn/anti选择性达96％~98％，非对映面选择性达50~200:1(图3.12).

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酰化产物25可通过烯醇盐24与酰氯反应制得。有趣的是，用Zn(BH4)2和KBEt3H处理酰化的烯醇盐25可分别得到syn-或anti-26（图3.13，表3.3）[16]。虽然起始步骤是α-酰化反应，但最终产物仍可被看作醛醇缩合产物。

3.2.3 氨基醇作为手性辅剂

以上所介绍得醛醇缩合反应都是在碱性条件下进行的，其中烯醇盐作为反应活性中间体参与反应。在碱性条件下的醛醇缩合反应，其副产物有双聚体，高聚体，以及α，β-不饱和羰基化合物等。与公认的碳阴离子化学相反，Mukaiyama发展了另一种实用的方法，其中烯醇是关键的中间体。他首次证明用TiCl4和硅烷基醇醚作为稳定的烯醇等价物也能进行酸催化的醛醇缩合反应[17]。继而，他又发展了硼三氟甲烷磺酸盐参与的醛醇缩合反应，此反应通过形成甲酰烯醇醚而完成。

Mukaiyama首次报道，硅烷氧基烯烃作为必需的潜在烯醇盐等价物在Lewis酸活化剂存在下与醛反应，这个方法现在称为Mukaiyama醛醇缩合反应（图3.14）。在Lewis酸存在下，通过醛与硅烷基烯酮缩醛（在动力学控制下从丙酸酯生成）反应，在多数情况下可得到anti-醛醇缩合产物[18]。在各种Lewis酸中，TiCl4几乎是最佳选择[17b]。

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在手性硅烷基烯酮缩醛的“Mukaiyama醛醇缩合反应”中，另一种用于控制绝对立体化学的手性辅剂由N-甲基麻黄碱衍生而得[26]。它成功地应用于α-甲基-β-羟基酯（91％～94％ e. e.）[19],[26]、α-甲基-β-羟基醛（91％ e. e.）[20]、α-肼基和α-氨基酸（78％～91％ e.e.）[21]、α-甲基-δ-氧代酯（72％～75％ e. e.）[19b]、顺和反-β-内酰胺（70％～96％ e. e.）[22]、carbapenem抗生素[23]和其它天然产物[24]的对映选择性合成。

当使用由（1R,2S）-N-甲基麻黄碱-O-丙酸酯衍生的手性烯醇E-硅烷基烯酮缩醛时，醛的羰基和麻黄碱的NMe2基均与TiCl4配位，后者通过两个给电子的分子配位，形成顺八面体六配位络合物[25]。构象自由度因而降低，在六配位金属上以高立体选择性方式形成C-C键[26].

如可在图3.15看到的，钛与醛的氧和烯醇硅烷基醚的氧配位。当醛接近烯醇时，中间体A比B有利，因此获得的主要产物为反式醛醇产物，表3.4列出反应的结果。

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用于催化的Mukaiyama 醛醇加成的配体基本上是从光学活性的二醇[27]、二胺[28]、氨基酸[29]和酒石酸盐[30]衍生的二齿配体．在此又一次证明，手性Ti (IV)络合物诱导的对映选择性反应是最有力的转化手段之一．

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使用由Ti (OPr i )4处理28得到的催化剂29不能得到好的结果，

产率和e ．e ．值都低．其解释是，在下列过渡态中TMS 基团向异丙氧基或醛醇基发生了非选择性转移(图3.16)：

通过用碱性较弱的氧阴离子，即3，5-二叔丁基水杨酸代替异丙氧根阴离子，如此得到的催化剂30，对于乙酸烷酯和烯酮缩醛的不对称醛醇加成表现出极好的效果(图3.17)：

催化剂30易溶于乙醚．在催化剂30的存在下，醛醇缩合反应以高产率(在大多数情况下＞95％)和高对映选择性(在大多数情况下＞90％)进行．水杨酸阴离子被认为在催化剂和硅烷化的醛醇产物之间起TMS基团的转运器的作用，由此促进了催化剂的再生[31]．

3.2.4 酰基磺内酰胺体系作为手性辅剂

除了在不对称烷基化中的应用外，磺内酰胺也可用作不对称醛醇反应的手性辅剂，以良好的选择性获得anti产物．如在图3.18中可以看到的，由手性辅剂R*OH衍生的丙酸酯与LICA的THF溶液反应产生锂烯醇盐，接着与TBDMSCI反应以良好产率得到O-硅烷基烯酮缩醛31，33和35[32]．在与醛的TiCl4络合物反应时，以高非对映选择性和良好产率得到β-羟基羧酸酯产物32，34和36，但如果不经转化为相应的硅烷基醚，则锂烯醇盐直接进行醛醇缩合反应所得的产物没有立体选择性[33].

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在图3.19中，通过用Et 2BOTf 和I-Pr 2NEt 处理N-丙酰基磺酰胺得

到的硼基烯醇盐，在SnCl 4或BF 3·OEt 2存在下与醛不发生反应；然

而，在TiCl 4存在下，醛醛反应进行得很好，以优异的立体选择性

产生anti-产物．当减少TiCl4量时，立体选择性稍有下降。最佳程序是：将醛／TiCl4在CH2Cl2中的混合物于-78℃加至原位制备的硼基烯醇盐的溶液中，于-78℃搅拌0.5~4h，然后加水处理[34]．

总之，N-丙酰磺内酰胺37的原位O-硼基化反应生成硼基烯醇盐38，在TiCl4存在下于-78℃，与脂族、芳族α,β-不饱和醛反应，通常产生结晶的醛醇产物40,在绝大多数情况下能获得非对映体纯的anti-醛醇40．

3.2.5 α-硅烷基酮的醛醇缩合反应

α-硅烷基酮41可用于醛醇缩合反应，并以高d .e. 值和高e .e. 值得到syn-构型的β-羟基酮42．直接用醛醇反应制备β-羟基酮的情况较少，原因是产物的e .e.值低．因此，与Hunig碱，即n-Bu2BOTf的CH2Cl2溶液反应，(R)-41被转化为硼烯醇盐．它在-78℃与醛反应以92％~98％ d .e. 和高于98％e .e. 生成醛醇产

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