利妥昔单抗治疗难治性ITP
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【摘要】@@ 难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗.但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题.近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2010(025)003【总页数】3页(P241-243)【关键词】免疫系统疾病;B淋巴细胞;利妥昔单抗;治疗结果【作者】王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【作者单位】河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051【正文语种】中文【中图分类】R593.2难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗。
但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题。
近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起。
如应用利妥昔单抗(rituximab,RTX)等生物制剂治疗难治性、复发性AD的应用研究多有报道[1-7]。
为观察RTX治疗难治性AD的有效性及安全性,我科应用RTX治疗难治性AD 6例,取得了较好的疗效,其中以2例系统性红斑狼疮疗效最佳,现将结果报告如下。
1例利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力患者的药学监护
１９６.[１０]㊀ＲＨＯＤＥＳＡꎬＥＶＡＮＳＬＥꎬＡＬＨＡＺＺＺＮＩＷꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒｖｉｖｉｎｇｓｅｐｓｉｓｃａｍｐａｉｇｎ:ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｓｅｐｓｉｓａｎｄｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ:２０１６[Ｊ].ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１７ꎬ４３(３):３０４－３７７.[１１]㊀ＤＩＰＩＲＯＪＴꎬＴＡＬＢＥＲＴＲＬꎬＹＥＥＧＣꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ￣ｒａｐｙ:Ａｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｐｐｐｒｏａｃｈ[Ｍ].９ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ.ＮｅｗＹｏｒｋ:ＭｃＧｒａｗ￣Ｈｉｌｌꎬ２０１６:１１１０－１１１２.１例利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力患者的药学监护任刘丽１ꎬ胡云珍２(１.安徽医科大学第一附属医院药剂科ꎬ合肥㊀２３００２２ꎻ２.浙江大学医学院附属第一医院药学部ꎬ杭州㊀３１０００３)摘㊀要㊀目的㊀探讨临床药师在利妥昔单抗治疗重症肌无力患者中开展药学监护的作用ꎮ方法㊀以１例临床病例为切入点ꎬ分析临床药师在利妥昔单抗治疗重症肌无力患者中的药学监护点ꎬ从利妥昔单抗的使用剂量㊁给药方法ꎬ对药物不良反应㊁并发症等方面提出药学建议ꎮ结果㊀通过实施药学监护ꎬ临床药师参与解决患者粒细胞减少㊁变态反应㊁感染等症状的处理ꎮ结论㊀临床药师通过对患者开展全程个体化药学监护ꎬ关注患者用药安全性和有效性ꎬ改善患者预后ꎮ关键词㊀利妥昔单抗ꎻ重症肌无力ꎻ药学监护ꎻ临床药师中图分类号㊀Ｒ９７１㊀㊀文献标识码㊀Ｂ㊀㊀文章编号㊀１００４－０７８１(２０２０)１２－１７４６－０４ＤＯＩ㊀１０.３８７０/ｊ.ｉｓｓｎ.１００４￣０７８１.２０２０.１２.０３０㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ)㊀㊀重症肌无力(ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖｉｓꎬＭＧ)是一种获得性自身免疫性疾病ꎬ主要是由乙酰胆碱受体(ＡＣｈＲ)抗体介导㊁细胞免疫依赖及补体参与㊁累及神经肌肉接头突触后膜而引起神经肌肉接头传递障碍ꎬ最终导致骨骼肌收缩无力[１]ꎮ目前ＭＧ的主要治疗方法包括胆碱酯酶抑制药㊁免疫抑制药㊁免疫球蛋白㊁血浆置换和胸腺切除ꎮ其中免疫抑制药包括糖皮质激素㊁硫唑嘌呤㊁环孢素㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺㊁他克莫司及利妥昔单抗等[２]ꎮ笔者在本文通过对１例利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力患者治疗过程进行药学监护和分析ꎬ以期为此类患者的临床药学工作提供参考ꎮ１㊀病例资料㊀患者ꎬ女ꎬ５３岁ꎬ体质量６５ｋｇꎬ身高１６２ｃｍꎮ因 双侧眼睑下垂伴四肢无力３年ꎬ加重半年余 入院ꎮ患者３年前无明显诱因下出现双侧眼睑下垂ꎬ伴眼球运动障碍ꎬ出现复视ꎬ伴四肢乏力ꎬ当时患者尚能正常行走ꎬ无畏寒乏力ꎬ无言语障碍ꎬ无咀嚼困难ꎬ无胸闷胸痛等不适ꎬ外院就诊影像学检查发现胸腺瘤ꎬ遂行胸腺瘤切除术ꎬ结合患者病史诊断为 重症肌无力 ꎮ患者收稿日期㊀２０１９－０４－１６㊀修回日期㊀２０１９－０５－２４作者简介㊀任刘丽(１９９０－)ꎬ女ꎬ安徽阜阳人ꎬ药师ꎬ硕士ꎬ研究方向:临床药学ꎮＯＲＣＩＤ:００００￣０００２￣７０１４￣３９５０ꎬ电话:０５５１－６２９２２４２２ꎬＥ￣ｍａｉｌ:８１２５３５６０３＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ通信作者㊀胡云珍(１９７９－)ꎬ女ꎬ浙江宁波人ꎬ主任药师ꎬ硕士ꎬ研究方向:临床药学ꎮ电话:０５７１－８７２３３４１１ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｈｕｈｕ４９＠１６３.ｃｏｍꎮ术后出现肌无力危象ꎬ予呼吸机等抢救措施后症状好转ꎬ出院时患者眼睑下垂及四肢乏力较前明显好转ꎬ无明显呼吸困难等不适ꎬ予泼尼松片５０ｍｇꎬｑｄ㊁溴吡斯的明片９０ｍｇꎬｑｉｄ出院治疗ꎮ期间患者仍有眼睑下垂及四肢乏力ꎬ予每月减量泼尼松片５ｍｇꎬ并加用硫唑嘌呤片２５ｍｇꎬｑｄ治疗ꎬ但患者白细胞下降至０.６４ˑ１０９ Ｌ－１ꎬ换用他克莫司胶囊０.５ｍｇꎬｑｄ后患者出现严重腹泻ꎬ换用环孢素胶囊７５ｍｇꎬｂｉｄ后患者症状好转ꎬ持续使用２年后(期间激素减停)患者自诉眼睑无明显下垂ꎬ肢体运动行走无明显障碍ꎬ可步行数公里ꎬ无呼吸困难等不适ꎬ半年前患者环孢素胶囊减量至早晨５０ｍｇ晚上２５ｍｇ后ꎬ再次出现眼睑下垂㊁四肢乏力ꎬ遂就诊ꎬ予加用甲泼尼龙片４０ｍｇꎬｑｄ㊁免疫球蛋白治疗ꎬ并将环孢素胶囊加量至５０ｍｇꎬｂｉｄꎬ患者症状好转ꎮ出院后患者出现四肢乏力ꎬ无明显眼睑下垂ꎬ无呼吸困难ꎬ甲泼尼龙片加量至６０ｍｇꎬｑｄꎬ环孢素胶囊５０ｍｇꎬｂｉｄ后患者四肢乏力症状仍进一步加重ꎬ表现为站立困难㊁双下肢运动困难ꎬ就诊外院经肌肉活检诊断为 类固醇肌病 ꎬ遂予甲泼尼龙片减量至停用ꎬ予环孢素胶囊加量至７５ｍｇꎬｂｉｄꎬ并予辅酶Ｑ１０等治疗后患者肢体肌力较前好转ꎬ可在搀扶下行走ꎬ劳累后呼吸困难ꎬ伴眼睑下垂ꎬ眼球运动困难ꎬ出现复视ꎬ伴抬头㊁咀嚼㊁言语困难ꎬ予使用便携式呼吸机ꎬ患者为求进一步诊治来院ꎬ以 重症肌无力 收住入院ꎮ患者既往慢性乙型肝炎病史ꎬ长期口服恩替卡韦治疗ꎻ自诉长期口服糖皮质激素致胃肠道不适ꎬ有胃溃疡病史ꎮ患者有青霉素过敏史ꎬ为皮试阳性ꎮ入院诊断:①重症肌无力ꎻ②类固醇肌病ꎻ③慢性乙型肝炎(大三阳)ꎻ④右侧股骨头坏死ꎮ２㊀治疗过程㊀患者既往服用多种免疫抑制药ꎬ但均出现较严重的不良反应ꎮ患者目前口服溴吡斯的明片６０ｍｇꎬｔｉｄꎬ环孢素胶囊５０ｍｇꎬｂｉｄꎬ治疗效果不佳ꎮ评估患者情况后ꎬ拟给予利妥昔单抗注射液６００ｍｇꎬ静脉滴注ꎬ每周１次ꎬ４周为１个疗程ꎮ入院后第２天ꎬ第９天ꎬ第３０天给予患者利妥昔单抗注射液６００ｍｇꎬ静脉滴注ꎬ因期间患者出现粒细胞下降㊁发热㊁变态反应等症状ꎬ故未严格按照每周１次给药ꎬ并给予患者对症处理并将环孢素胶囊减量至２５ｍｇꎬｂｉｄꎮ第４４天患者症状较前好转ꎬ要求出院ꎮ患者出院时体温正常ꎬ皮疹消退ꎬ呼吸困难好转ꎬ非平卧可不使用便携式呼吸机ꎬ无复视ꎬ建议患者据门诊复查结果择期行第４次利妥昔单抗治疗ꎮ表１㊀患者住院期间主要治疗药物㊀药物与用法用药时间/ｄ地塞米松注射液５ｍｇꎬ静脉推注异丙嗪针２５ｍｇꎬ肌内注射利妥昔单抗针１００ｍｇ＋地塞米松注射液５ｍｇ＋氯化钠第２天/第９天/㊀注射液２５０ｍＬꎬ静脉滴注㊀第３０天利妥昔单抗针５００ｍｇ＋０.９％氯化钠注射液５００ｍＬꎬ㊀静脉滴注环孢素胶囊１００ｍｇꎬｐｏꎬｂｉｄ第１天 第１４天环孢素胶囊５０ｍｇꎬｐｏꎬｂｉｄ第１４天 第３０天环孢素胶囊２５ｍｇꎬｐｏꎬｂｉｄ第３０天 第４４天溴吡斯的明片６０ｍｇꎬｐｏꎬｔｉｄ第１天 第４４天人免疫球蛋白针２５ｇꎬ静脉滴注ꎬｑｄ第１５天 第１９天头孢呋辛针１.５ｇ＋０.９％氯化钠注射液１００ｍＬꎬ第１４天 第２０㊀静脉滴注ꎬｑ１２ｈ天/第３５天㊀第３７天骨化三醇软胶囊０.２５μｇꎬ口服ꎬｑｄ第１天 第４４天辅酶Ｑ１０胶囊２０ｍｇꎬ口服ꎬｔｉｄ第１天 第４４天碳酸钙Ｄ３片６００ｍｇꎬ口服ꎬｑｄ第１天 第４４天恩替卡韦分散片０.５ｍｇꎬ口服ꎬｑｎ第１天 第４４天泮托拉唑针４０ｍｇ＋０.９％氯化钠注射液１００ｍＬꎬ第１４天 第２９天㊀静脉滴注ꎬｑｄ奥司他韦胶囊７５ｍｇꎬ口服ꎬｂｉｄ第１５天 第１９天３㊀讨论㊀３.１㊀利妥昔单抗在ＭＧ中的应用㊀利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体ꎬ能特异性地与跨膜抗原ＣＤ２０结合ꎬ为ＭＧ治疗的二线药物ꎬ适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的患者ꎬ特别是针对肌肉特异性受体酪氨酸激酶(ＭｕＳＫ)抗体阳性的患者ꎮ在ＭＧ患者中ＡＣｈＲ抗体和抗ＭｕＳＫ抗体具有高度特异性的ꎬ提示自身免疫受累ꎮ此过程中Ｔ淋巴细胞发挥重要作用ꎬ主要作用是刺激Ｂ细胞产生抗体[３]ꎮＣＤ２０抗原位于前Ｂ和成熟Ｂ淋巴细胞的表面ꎬ利妥昔单抗与Ｂ细胞上的ＣＤ２０抗原结合后ꎬ启动介导Ｂ细胞溶解的免疫反应[４]ꎮ利妥昔单抗治疗ＭＧ的用法用量可参照淋巴瘤的给药方法ꎬ即３７５ｍｇ (ｍ２)－１体表面积ꎬ每周给药１次ꎬ共４周ꎻ或参照类风湿关节炎给药方法１０００ｍｇꎬ２周后重复１次[２]ꎬ１个疗程的利妥昔单抗治疗后ꎬ可维持低Ｂ细胞水平６~９个月ꎮ近年来有些研究证实小剂量利妥昔单抗治疗ＭＧ有效ꎬ但均为小样本试验[５￣７]ꎮ本例患者参照淋巴瘤的用法用量给药ꎬ计算患者的体表面积为１.７２２ｍ２ꎬ理论给药剂量为每次６４５.７５ｍｇꎬ实际给药剂量为每次６００ｍｇꎬ同时利妥昔单抗治疗期间减少环孢素的给药剂量ꎮ利妥昔单抗治疗ＭＧ属超说明书用药ꎬ且价格昂贵ꎬ应用前应充分告知患者及家属疗效及可能存在的风险ꎬ并做好超说明书备案及知情同意工作ꎮ患者利妥昔单抗治疗期间ＣＤ１９＋Ｂ细胞显著下降ꎬ其变化趋势见表２ꎮ患者出院时呼吸困难好转ꎬ非平卧可不使用便携式呼吸机ꎬ无复视ꎬ进食可ꎬ但患者治疗期间出现感染㊁粒细胞降低㊁变态反应等不良反应ꎬ根据患者个体情况ꎬ给予患者３次利妥昔单抗治疗ꎬ建议患者定期复查随诊ꎬ必要时给予第４次治疗ꎮ表２㊀患者利妥昔单抗治疗期间ＣＤ１９＋Ｂ细胞变化㊀住院时间ＣＤ１９＋Ｂ细胞/(个 μＬ－１)㊀第２天１００㊀第１０天２㊀第１５天１住院时间ＣＤ１９＋Ｂ细胞/(个 μＬ－１)第３１天１第４４天１３.２㊀抗感染用药及用药监护㊀患者入院第１３天出现发热ꎬ体温最高３９.１ħꎬＣＲＰ２９.７ｍｇ Ｌ－１ꎬ肺ＣＴ示两肺炎症ꎮ考虑患者免疫功能低下ꎬ给予人免疫球蛋白针２５ｇꎬｑｄ治疗５ｄꎬ并加用头孢呋辛针１.５ｇꎬｑ１２ｈ抗感染治疗ꎮ研究表明ꎬＭＧ患者肺部感染的发生率高ꎬ致病菌主要是革兰阴性菌ꎬ其中患者基础疾病㊁长期应用糖皮质激素或免疫抑制药㊁侵入性操作㊁住院时间等是肺部感染的主要危险因素[８￣１１]ꎮ此外ꎬ利妥昔单抗在一定程度上削弱了细胞免疫ꎬ因此患者对抗各种感染的能力下降ꎮ由于ＭＧ患者病理生理状态特殊ꎬ多种抗菌药物具有神经￣肌肉阻滞作用ꎬ可能会加重症状或发生肌无力危象ꎬ如已有证据表明可加重症状的抗菌药物有氨基苷类㊁喹诺酮类㊁多粘菌素等ꎬ以及可能有影响的大环内酯类和四环素类[２]ꎮＭＧ患者选择抗菌药物应尽量避免上述药物ꎬ宜选用青霉素类或头孢菌素类ꎮ该患者既往有青霉素过敏史(表现为皮试阳性)ꎬ肝肾功能正常ꎬ临床药师建议选用头孢呋辛针１.５ｇꎬｑ１２ｈꎬ可覆盖常见革兰阴性杆菌如肺炎链球菌㊁流感嗜血杆菌和革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌ꎬ同时行痰培养㊁血培养等相关检查明确病原菌及药敏ꎮ患者头孢呋辛皮试阴性ꎬ治疗期间监测患者体温㊁血常规㊁ＣＲＰ等感染指标变化ꎬ关注有无过敏症状㊁胃肠道反应ꎬ定期监测肾功能ꎮ患者痰培养提示正常菌群ꎬ血培养(左侧肢体)示人葡萄球菌ꎬ考虑为污染菌可能ꎬ抗感染治疗后患者体温及感染指标逐渐好转ꎮ见表３ꎮ表３㊀患者住院期间体温变化㊀住院时间/ｄ体温/ħ１３６.５２３６.７３３６.６５３７.２８３６.８１１３７.２１２３８.２１３３９.１住院时间/ｄ体温/ħ１６３６.８２２３７.２２６３６.９３２３６.８３４３８.６３８３６.８４４３６.８３.３㊀不良反应监护㊀３.３.１㊀白细胞及中性粒细胞减少㊀患者第２次利妥昔单抗治疗后出现粒细胞水平下降ꎬ第２０天白细胞计数１.９ˑ１０９ Ｌ－１ꎬ中性粒细胞计数０.３ˑ１０９ Ｌ－１ꎮ患者住院期间白细胞及中性粒细胞计数水平见表４ꎮ利妥昔单抗所致血液系统损伤主要是引起外周血白细胞减少㊁中性粒细胞减少ꎬ部分患者可伴有血小板减少[１２]ꎮ白细胞和(或)中细粒细胞减少可能会增加感染风险或加重已有感染ꎬ但其引起白细胞或中性粒细胞下降一般是可逆的ꎬ在停用和(或)使用升细胞药物后可恢复正常ꎮ因患者同时合并肺部感染及过敏症状ꎬ建议医师第３次利妥昔单抗推迟应用ꎬ暂不给予升白细胞药物治疗ꎬ观察患者粒细胞水平ꎬ若较前改善且患者感染症状好转再考虑利妥昔单抗治疗ꎮ第２９天患者白细胞计数３.７ˑ１０９ Ｌ－１ꎬ中性粒细胞计数１.６ˑ１０９ Ｌ－１ꎬ较前略有升高ꎬ于第３０天给予患者第３次利妥昔单抗化疗ꎬ密切监测患者粒细胞变化ꎮ３.３.２㊀变态反应㊀患者第１次输注利妥昔单抗２~３ｄ后ꎬ双手掌及颈部可见多个环形红斑风团ꎬ瘙痒明显ꎮ给予对症抗过敏治疗后症状有好转ꎬ在第２ꎬ３次应用利妥昔单抗后ꎬ仍出现上述症状ꎮ变态反应是静脉滴注利妥昔单抗最常见的输注相关综合征ꎮ因利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体ꎬ含有异种蛋白ꎬ可导致Ｉ型超敏反应ꎬ其发生机制可能是由于炎性递质ꎬ如肿瘤坏死因子和干扰素等介导[１３]ꎮ首次输注利妥昔单抗发生率高达７７％ꎬ且变态反应的发生与滴注速度过快相关[１４]ꎮ为了避免出现变态反应ꎬ临床药师建议医生在静脉滴注利妥昔单抗前给予患者肌内注射异丙嗪㊁静脉推注地塞米松预防ꎮ医生给予医嘱利妥昔单抗针１００ｍｇ与地塞米松注射液５ｍｇ混合配制于２５０ｍＬ氯化钠注射液ꎬ虽两者无配伍禁忌ꎬ但不建议在生物制品利妥昔单抗注射液中加用任何其他制剂ꎮ同时告知护士ꎬ利妥昔单抗的起始滴速为５０ｍｇ ｈ－１ꎬ如无不适ꎬ每３０分钟增加滴速５０ｍｇ ｈ－１ꎬ直至最大滴注速度４００ｍｇ ｈ－１ꎮ若输注过程中出现输液相关不良反应如皮疹㊁瘙痒㊁低血压㊁寒战㊁发热等应减慢滴速或停止输注ꎮ表４㊀患者住院期间白细胞及中性粒细胞计数变化趋势ˑ１０９ Ｌ－１住院时间/ｄ白细胞计数中性粒细胞计数１６.９３.５９５.３３.０１３７.９５.７２０１.９０.３２４２.５０.６２７３.１１.２２９２.９１.１住院时间/ｄ白细胞计数中性粒细胞计数３１３.７１.６３３３.５２.４３４４.９２.４３７５.８３.９３９４.８１.９４４３.４１.４３.３.３㊀乙肝病毒激活㊀利妥昔单抗可导致Ｂ细胞溶解ꎬ从而使乙肝病毒(ＨＢＶ)激活ꎮ有报道显示利妥昔单抗应用可致乙型肝炎再激活ꎬ包括爆发性肝炎ꎮ利妥昔单抗致乙型肝炎再活动多出现于停药后ꎬ其可能的机制为患者接受利妥昔单抗治疗后ꎬ免疫功能受到抑制ꎬ体内ＨＢＶ在肝细胞中大量复制ꎬ停药后ꎬ宿主Ｂ细胞数量及功能逐渐恢复ꎬ免疫激活ꎬ清除ＨＢＶꎬ同时破坏了感染ＨＢＶ的肝细胞ꎬ致肝脏炎症活动ꎬ甚至肝衰竭[１５]ꎮ文献报道使用利妥昔单抗后导致乙型肝炎再活动的发生率估计为２２％~５５％ꎬ３０％~３８％出现乙型肝炎再活动的患者死亡[１６]ꎮ所以建议在开始利妥昔单抗治疗前ꎬ对所有患者ꎬ均应进行ＨＢＶ的筛查ꎮ乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内ꎬ应密切监测活动性ＨＢＶ感染的临床体征和实验室指标ꎮ推荐乙肝患者在使用利妥昔单抗前进行抗病毒治疗ꎮ患者既往慢性乙型病毒性肝炎病史ꎬ入院查乙肝表面抗原:阳性ꎬ入院后建议继续给予口服恩替卡韦片０.５ｍｇꎬｐｏꎬｑｎꎬ抗乙肝治疗ꎮ因进食影响恩替卡韦的吸收ꎬ建议患者空腹服用ꎬ可于晚餐后２ｈ服用ꎬ同时嘱咐患者出院后仍应规律服用抗乙肝病毒药物ꎬ并定期复查ＨＢＶ相关检查ꎮ３.３.４㊀其他药学监护㊀利妥昔单抗可维持低Ｂ细胞水平３~６个月ꎬ建议患者定期监测淋巴细胞亚群计数ꎮ文献报道[１７￣１８]ꎬ利妥昔单抗可致反复呼吸道感染㊁流感样症状ꎬ少数患者可引起免疫球蛋白持续降低㊁阵发性心房颤动等ꎬ嘱咐患者注意保暖ꎬ适当运动ꎬ避免感冒ꎬ同时定期进行免疫球蛋白亚群㊁心电图等相关检查ꎮＭＧ病程较长ꎬ难治易复发ꎬ需要长期药物治疗ꎬ嘱咐患者出院后严格遵医嘱服药ꎬ不可擅自减药㊁停药ꎬ避免使用加重ＭＧ的药物ꎬ如氟喹诺酮类㊁氨基苷类等抗菌药物ꎮ本例患者为多种免疫抑制药治疗存在明显不良反应且合并乙型肝炎的患者ꎬ入院后给予利妥昔单抗治疗ꎬ治疗过程中患者出现感染㊁变态反应㊁粒细胞下降等不良反应ꎬ临床药师与医师㊁护士及患者有效地沟通㊁密切配合ꎬ深入临床ꎬ对临床用药进行合理干预与指导ꎬ及时发现㊁解决㊁预防潜在的或实际存在的药物相关问题ꎮ积极参与患者治疗的全过程ꎬ通过检索相关疾病诊治指南及药物治疗手册ꎬ在治疗方案制定及实施上协助医师ꎮ在治疗过程中ꎬ针对药物引起的不良反应制定有效的药学监护计划ꎬ并及时发现㊁解决相关问题ꎬ保证患者用药的有效性和安全性ꎮ参考文献[１]㊀中华医学会神经病学分会神经免疫学组ꎬ中国免疫学会神经免疫学分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南２０１５[Ｊ].中华神经科杂志ꎬ２０１５ꎬ４８(１１):９３４－９４０. 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难治性免疫性血小板减少性紫癜患者应用小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗的临床效果探讨
难治性免疫性血小板减少性紫癜患者应用小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗的临床效果探讨1. 引言1.1 背景难治性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种常见的出血性疾病，其特征是血小板数量减少导致出血倾向。
虽然大多数患者可以通过常规治疗如皮质类固醇和免疫抑制剂获得缓解，但约30%的患者会经历慢性和难治性的病程。
利妥昔单抗是一种人源化的单克隆抗体，已被证实对难治性ITP患者具有显著疗效。
一些患者可能对利妥昔单抗治疗无效或产生耐药性。
IL-11是一种促血小板生成的细胞因子，与利妥昔单抗具有协同作用。
小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗可能对难治性ITP患者产生更好的临床疗效。
本研究旨在探讨小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗在难治性ITP患者中的临床效果，为改善这一疾病的治疗提供新的方法和思路。
通过这一研究，我们希望为医生提供更多治疗难治性ITP的选择，并提高患者的生活质量和预后。
1.2 目的本研究的目的是探讨难治性免疫性血小板减少性紫癜患者应用小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗的临床效果，评估其对患者血小板减少的缓解情况，以及对患者免疫功能的影响。
利妥昔单抗和IL-11作为免疫调节剂在治疗免疫介导性血小板减少性紫癜中有一定的疗效，但其具体联合治疗的临床效果及其机制尚不清楚。
本研究旨在通过临床观察和实验研究，探讨小剂量利妥昔单抗联合IL-11治疗在难治性免疫性血小板减少性紫癜患者中的应用可行性和临床效果，为临床诊疗提供新的思路和方向。
通过本研究的实施，旨在为改善患者的治疗效果，提高生活质量，降低并发症发生率，并为该病的临床治疗提供更为有效的方法和策略。
1.3 研究意义免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种常见的自身免疫性血液病，其特征是血小板数量减少，易出现皮下和黏膜出血症状。
在部分患者中，传统治疗方法无法有效控制症状，导致难治性免疫性血小板减少性紫癜的发展。
针对这部分患者，寻找更有效的治疗方案显得尤为重要。
利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究
利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究[摘要]目的通过观察利妥昔单抗(100mg/次)治疗儿童免疫性血小板减少症（ITP）的临床疗效和不良反应，探讨治疗儿童ITP的有效方案。
方法选择既往使用糖皮质激素和免疫球蛋白及部分其他免疫抑制剂治疗无效或病情反复的住院的22例患儿进行利妥昔单抗治疗。
在父母同意后予利妥昔单抗100mg/次，每周1次，共2-4次（d1,8,15,21），甲泼尼龙1-2mg/kg，每周1次，共2-4次，另一通道利妥昔单抗前半小时开始使用，与利妥昔单抗同时结束。
关注患儿出血情况及不良反应，监测外周血小板计数变化，CD20+淋巴细胞计数变化。
结果22例患儿中男13例，女9例，年龄1-11.8岁，病程2月-76月，随访时间12-23个月。
治疗中有9例达初始反应（40.9%），12例持续反应（54.5%），10例完全缓解（45.5%），10例无效（45.5%），总有效率54.5%；1级出血3人，2级出血7人，3级出血5人，经止血对症处理均临床缓解，4级出血1人，并发颅内出血死亡。
治疗后CD20+淋巴细胞计数下降比例65-82%，治疗中共有7位（31.8%）患儿出现不良反应，4例发热患儿中2例确诊为感染，3例出现皮疹，经过治疗症状均缓解。
结论小剂量利妥昔单抗对常规治疗无效的儿童ITP有部分可获得长期缓解，不良反应可耐受，可作为难治性ITP患儿的一种治疗选择。
[关键词]儿童；免疫性血小板减少症；利妥昔单抗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），是小儿最常见的出血性疾病[1]。
迄今为止，儿童ITP的治疗仍以肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白治疗为主，但部分患者对上述治疗无效，且血小板低，出血症状明显，易引起颅内出血而危及生命安全，需反复住院临床干预[2]。
从ITP的发病机制来看，有效抑制自身抗体产生是治疗ITP的关键。
B细胞通过产生自身抗体，提呈抗原给T 细胞，分泌细胞因子参与ITP的发病[3]。
小剂量利妥昔单抗在原发免疫性血小板减少症患者中的应用_0
小剂量利妥昔单抗在原发免疫性血小板减少症患者中的应用原发免疫性血小板减少症（ITP）是免疫介导的临床常见疾病，利妥昔单抗是一种单克隆抗体，该抗体与CD20抗原特异性结合，从而引起B细胞溶解。
本文简单介绍了利妥昔单抗的作用机制，主要综述了国内外标准剂量及小剂量利妥昔单抗单药在慢性复发难治性原发免疫性血小板减少症患者中的临床应用的报道，均证实了本药的安全性及有效性。
还介绍了国内一些关于小剂量利妥昔单抗联合激素或血浆治疗ITP的报道，进一步提高了疗效，不良反应可耐受。
利妥昔单抗的应用挑战了脾切除术的标准二线治疗方案的地位。
最后，报道了一些学者进行的关于小剂量利妥昔单抗联合大剂量激素治疗初治原发免疫性血小板减少症患者的研究，亦证实了其安全性及有效性，并对上述治疗方案是否可作为一线治疗方案进行了探讨及展望。
标签：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；美罗华原发免疫性血小板减少症为临床常见疾病，何艳芬等[1]对600例血小板减少症患者进行临床分析发现：原发免疫性血小板减少症占26.33%。
此病是免疫介导的血小板破坏增加和生成障碍，导致外周血循环中血小板数量减少，以出血为常见临床表现。
治疗的目标是提高血小板水平以减少出血的风险。
各种指南均将糖皮质激素推荐为一线治疗方案，早期反应率较高，但仅20%～30%患者可获得长期疗效。
而原发免疫性血小板减少症常表现为慢性病程，脾切除术及一些免疫抑制剂推荐为二线治疗方案。
脾切除术可获得60%～70%的长期疗效，但有些患者存在手术禁忌证或因担心手术相关风险而不愿手术，利妥昔单抗是这一类患者的良好选择。
过去的十多年，国内外很多关于利妥昔单抗应用于原发和继发性免疫性血小板减少症的报道，证实了标准剂量及小剂量作为二线治疗方案的有效性及安全性，并对合适剂量进行了摸索，使小剂量利妥昔单抗在中国的应用更为广泛。
1 利妥昔单抗的作用机制利妥昔单抗是一个通过重组技术产生的针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体。
小剂量美罗华联合冰冻血浆治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的护理
小剂量美罗华联合冰冻血浆治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的护理目的探讨小剂量美罗华联合冰冻血浆治疗难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）的护理要点。
方法对8例难治性特发性血小板减少性紫癜患者采用美罗华联合冰冻血浆的治疗方法，规范用药，控制输液速度，严密观察不良反应措施。
结果8例中1例发热，2例皮疹，1例畏寒寒战，经对症处理后缓解。
结论使用小剂量美罗华联合冰冻血浆治疗时严格掌握其使用方法，给予相应的护理措施，可有效预防治疗中及治疗后出现的不良反应，保证治疗效果。
标签：难治性特发性血小板减少性紫癜；美罗华；护理；冰冻血浆特发性血小板减少性紫癜（idiopayhic thrombocytopenic purpura,ITP）是一种器官特异性自身免疫性疾病，以血小板减少及皮肤黏膜出血为主要表现。
常规的治疗有糖皮质激素、静脉免疫球蛋白及脾切除，如经足量皮质激素和（或）脾切除无效者称难治性特发性血小板减少性紫癜。
美罗华（利妥昔单抗）是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，能够与跨膜CD20抗原特异性结合，有效地清除异常的B细胞克隆，从而妨碍自身抗体的产生，已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。
近年来，国外报道用标准量美罗华治疗ITP 取得了较好疗效，但由于美罗华价格昂贵，限制了部分患者的使用。
近期有报道使用小剂量美罗华治疗难治性ITP取得了与标准计量美罗华类似的效果［1］。
2010年2月~2011年4月，笔者所在科应用小剂量美罗华联合冰冻血浆治疗ITP 患者8例，取得了良好的效果，现报告如下。
1资料与方法11一般资料本组8例，其中男2例女6例，年龄21~58岁，均诊断为特发性血小板减少性紫癜。
治疗前行各种辅助检查，包括心电图、血生化、大小便常规等，无绝对禁忌。
12治疗方法采用罗氏制药公司生产的美罗华（利妥昔单抗）注射液，4周为1个疗程，予美罗华100 mg在第7、14、21、28天静脉滴入。
美罗华使用前输注新鲜冰冻血浆200 ml，同时服用美卓乐24 mg/d。
小剂量利妥昔单抗国;联合IL-11治疗难治性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察
Ｍｅｄ
Ｊ（Ｅｎ９１），２００３，１１６：１１－１４．
ａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ
Ｍ，Ｍｉｗａ Ｈ，Ｏｈｋｕｓａ Ｔ，ｅｔ
ｃｕｒｅ
ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ａｆｔｅｒ
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ
Ｐｈａｎｎａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００２，１６：１９２３—１９３２．
疗后ＰＬＴ一＞１００×１０９几且无出血症状；（２）有效：治疗后ＰＬＴ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１４．０３．０１４
ｔ＞３０×１０’／Ｌ，并且至少比基础血小板计数增加２倍，且无出 血症状；（３）无效：治疗后ＰＬＴ＜３０×１０９／Ｌ，或ＰＬＴ增加不到 基础值的２倍或者有出血症状。定义ＣＲ或有效时，至少检
作者单位：３１５０４０宁波大学医学院附属鄞州医院血液科 通信作者：杜小红，Ｅｍａｉｌ：２７１６４４２５６８＠ｑｑ．ＣＯＢ
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位时间为１９ ｄ，ＣＲ中位时间为２５ ｄ，高于利妥昔单抗单药治 疗有效率，且起效时间明显短于单药治疗时间。Ｚａｊａ等睁。应 用小剂量利妥昔单抗治疗２８例难治性ＩＴＰ患者，总有效率 为７５％，达ＣＲ的中位时间为４４ ｄ，达ＰＲ的时间为３１ ｄ，随 访１１（３—１８）个月，３３％复发。 Ｓｔａｓｉ等旧１研究认为利妥昔单抗治疗ＩｒＩＰ存在快速和迟 发２种不同的反应模式。我们的研究也发现，患者血小板升 高有２个阶段：一个发生在治疗早期，患者在治疗２～３周后
［１］Ｋｕｉｐｅｒｓ ＥＪ，Ｋｌｉｎｋｅｎｂｅｒｇ—Ｋｎｏｌ
利妥昔单抗联合丙种球蛋白治疗复发难治性自身免疫性溶血性贫血疗效观察
利妥昔单抗联合丙种球蛋白治疗复发难治性自身免疫性溶血性贫血疗效观察曹海武;赵晓红;陆时运;周仲昊;柳萍;王智【摘要】Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of rituximab combined with gam-ma globulin protein in the treatment of recurrent and refractory autoimmune hemolytic anemia (AIHA). Methods The clinical data of 13 cases of recurrent and refractory autoimmune hemolytic anemia patients, who admitted to Department of Hematology of our hospital from February 2009 to February 2016, were retrospectively analyzed. Seven patients were treated by rituximab with standard dose of 375 mg/m2 on the first day, eighth day, fifteenth day and twenty-second day, and six cases for old ages or poor physical conditions were treated by small dose of 100-200 mg once a week for four weeks. One day before each administration of rituximab, gamma globulin of 10-20 g was administrated. The clinical effects and side effects of patients were evaluated. Results Among the 13 cases, 7 case were complete remission (CR), 4 cases were partial remission (PR), and 2 cases were no remission (NR).The CR rate was 53.8%, and the total clinical effectiveness rate was 84.6%, with the median response time of 55 (21-92) days. The median follow-up time was 15 (3-31) months, and the relapse-free survival rate of 12 months was 90.9%. All patients were well tolerated and the ad-verse reactions were mild. Conclusion Rituximab combined with gamma globulin is an effective treatment for patients with relapsed and refractoryautoimmune hemolytic anemia. For patients with old ages or poor physical conditions, ritux-imab of small doses is safe and effective.%目的：观察利妥昔单抗联合丙种球蛋白治疗复发难治性自身免疫性溶血性贫血的临床疗效及不良反应。
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rhTPO治疗ITP
➢ 另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为 60.3%，显著优于对照组（达那唑）；停药后以达那 唑维持治疗，但血小板计数逐渐回落。
（止血与血栓学，2010）
➢ TPO与细胞表面c-Mpl受体结合，激活JAK/STAT、 Ras / MAKP等一系列信号传导通路，JAK2和 STAT5磷酸化可诱导细胞增殖，MAKP则参与细胞 分化与抗凋亡。
TPO促血小板生成
➢ 重组人血小板生成素（rhTPO）属于第一代TPO相关 分子，具有与TPO完全相同的氨基酸序列和结构，国 内外一系列临床试验表明其对多种因素导致的血小 板减少具有一定疗效。
利妥昔单抗治疗难治性ITP
• 利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型CD20单克隆抗体，通过Fc段特异性 结合B细胞表面的CD20分子，介导补体依赖及抗体依赖的细胞毒 效应促使B细胞凋亡，抑制抗体的产生，相当于一种非切脾的去B 细胞治疗方法
Rituximab的作用机制
清除CD20+B细胞克隆 增加Treg细胞数量，改善其功能
利妥昔单抗治疗难治性ITP
• 国外研究显示标准剂量美罗华治疗ITP有效率在60%左右， 缓解后可长期维持，且复发后再次用药仍可有较高的有效 率。不足之处在于起效较缓慢，中位起效时间为5.5周， 其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险。
• 当前通用的标准剂量为375mg/m2 qw×4，治疗费用相对 高昂。
➢ 安全性优于PEG-rhMGDF，仅个别患者用药后出现一 过性低滴度抗rhTPO抗体，但该抗体不具有中和TPO 活性。
（Annals of Internal Medicine，1997，2000） （血栓与止血学，2005）
rhTPO治疗ITP
➢ 国内一项多中心临床试验以rhTPO 1.0μg/kg×14d治 疗慢性难治性ITP，近期有效率达85.3%，血小板计数 升高较为迅速，不良反应轻微。
Haematologica. 2008;93(6):930-3 Haematologica. 2005;90(2):281-3
Zaja 等采用小剂量rituximab (100 mg ivdrip weekly for 4 weeks)治疗48例 成人 ITP
总有效率 （血小板பைடு நூலகம்数>50x109/L） 完全有效率 （血小板计数> 100 x 109/L） 中位起效时间
60.5% 39.5% 35天
中位随访11月（3-18）
55%(16/29)复发，14例需要进一步治 疗
结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准 剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢
Eur J Haematol. 2010;85(4):329-34
TPO促血小板生成
➢ 血小板生成素（TPO）特异性刺激巨核系祖细胞， 是调节巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板生 成的重要因素。