慢性乙型肝炎是否应该无限期抗病毒治疗？
慢性乙型肝炎防治指引2019年版管见全文
慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）管见（全文）中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年12月发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称《指南》）［1］，对规范CHB 的预防、诊断和治疗，帮助临床医师提高专业水平，缩小不同医疗机构和不同医师间医疗实践的差距具有积极作用。
但作为临床合理决策重要依据的《指南》，还有一些内容值得商榷。
本着学术争鸣原则，现结合有关研究结果和国内外相关指南，提出以下管见。
一■关于术语.自然史、临床诊断部分术语、自然史、临床诊断这3部分内容之间交织较多，其名词、定义或诊断依据应注意统一，并符合中文习惯。
1.自然史的分期应符合自然史定义:疾病的自然史是疾病从发生、发展到结局的整个过程［2］。
《指南》根据自然病程与现行习惯将自然史分为4期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。
未将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态包含在内，故不符合自然史”发展到结局的整个过程”。
近年来，鉴于功能性治愈作为乙型肝炎的理想结局已被广泛接受，故可参照2017 年的欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南，将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态列为自然史的一个阶段［3］，可能这样更全面，也有利于进一步做到自然病程分期与临床诊断之间的对接。
2.术语或临床诊断应前后呼应并符合中文习惯："HBeAg阴性CHB"又称"再活动期"。
既然有"再活动期"，按照中文习惯前面就应有“活动期"，而在此"再活动期”之前的却是"免疫清除期"，加上此"免疫清除期"虽有清除病毒的作用，但无病毒清除的结果，故若"HBeAg阴性CHB"为"再活动期"，则按中文习惯"HBeAg阳性CHB"改为"免疫活动期"较好。
核苷（酸）类似物经治过的慢性乙型肝炎人群仍要重视抗病毒治疗
病毒性肝炎┃BINGDUXING GANYAN肝博士 2014年第1期 15情复发或没达到指南要求自行停药的患者，HBV DNA载量升高、肝功能异常了，这时重新启动抗病毒治疗的处理原则是这样的：如果原来治疗时使用的核苷(酸)类似物效果明确，能控制住病毒复制，无耐药现象发生，继续应用原来的药物治疗，每3个月复查，监测治疗过程中药物的作用及其不良反应。
二、核苷（酸）类似物治疗无效或耐药患者的抗病毒治疗的应对策略1.有的患者应用一种核苷（酸）类似物药物，在疗程中HBV DNA载量不下降，肝功能无改善，这是治疗无效果，我们称之为原发无应答。
这时往往需要更换一种强效的核苷类药物继续抗病毒治疗，如果治疗后经化验还是无应答，这需要核苷和核苷酸两类药物联合治疗，大部分患者会出现疗效，如果效果还不甚满意，再考虑联合干扰素的治疗。
2.如果在抗病毒治疗过程中HBV DNA已下降或消失后又上升了，肝功能出现了异常，凭经验乙肝病毒可能发生了耐药，这时应该立即化验耐药相关项目查找依据，同时进行氨基酸序列分析耐药的原因；如果是阿德福韦酯耐药，可直接更换恩替卡韦治疗，如果是核苷类药物产生耐药，最好联合阿德福韦酯治疗；如果在疗程中HBV DNA下降不明显，可应用替诺福韦或加用或改用干扰素治疗。
3.耐药的发生与多种因素有关，包括病毒、患者、药物等。
有一部分患者在刚刚开始抗病毒治疗时会按医生要求，定期关注治疗效果，病情平稳后往往会掉以轻心。
但是在核苷（酸）类似物规范治疗过程中也可能会出现耐药，发生了病情反复。
耐药的发生是一个逐渐的过程。
我们所应用的核苷（酸）类似物只能抑制病毒的复制，不能够完全的杀死病毒，由于在治疗中病毒发生了变化，我们使用的的药物管不住病毒的复制了，病毒数量就越来越多，开始患者没有症状。
随着不断增多的病毒造成肝细胞大量破坏，肝功能就出现了异常， 等患者出现了症状才调整用药，可能为时已晚，病情会进展致使肝功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡等严重后果。
慢性乙肝病毒感染后转氨酶正常或轻度升高是否抗病毒治疗
0 引言
近年， 随着社会环境污染的加剧以及人们生活方式的改 变， 慢性乙型肝炎病毒感染 （HepatitisBvirus， HBV）的 发 病 率呈增高趋势， 其已成为我国重点预防的疾病之一。 目前， 公 认为抗病毒是治疗本病的主要手段， 但对转氨酶正常或低于 正常水平2 倍以下的 HBV 感染患者是否进行抗病毒治疗的 报道不一 [1]。 本文就对 HBV 感染患者的临床特点及抗病毒治 疗方案进行分析总结。
进行抗病毒、 抗肝纤维化、 抗炎症、 改善肝功能等治疗， 但抗 病毒是治疗本病的关键。 无症状性 HBV 感染期： 多见于非活动性 HBV 感染携带 者， 少部分 HBV 感染携带者的 HBsAg 自行消失， 但有15%25% 的 HBV 感染者可逆转为 HBeAg 阳性， 此时常伴有血清 ALT 水平升高， 肝脏炎症改变， 另有部分患者将转为抗 -HBe 阳性， HBVDNA 高水平， 血清 ALT 升高， 经肝脏组织病理学 检查可发现有活动性肝病。 符晓莉 [4] 等文献报道， 对564 例未 经抗病毒治疗的 HBV 感染者， 采取荧光 PCT 定量法检测患 者血清 HBVDNA 水平， 采取微粒子化学发光法检测 HBeAg、 HBsAg 定量值， 结果发现非活动性 HBsAg 携带者， HBVDNA 高 水 平， HBeAg 阳 性， 血 清 ALT 水 平 升 高。 针对非活动性 HBV 感染者， 除转为 HBeAg 阳性或抗 -HBe 阳性慢性 HBV 感染者外， 一般不需治疗。 针对不同阶段的 HBV 感染者， 若存在以下情形， 应考虑 采取抗病毒治疗， ①经动态观察， HBVDNA 持续呈阳性， 且 血清 ALT 水平升高， 可考虑采取抗病毒治疗； ②血清 ALT 水 平持续正常， 但年龄超过40 岁者， 应密切随访， 定期进行肝组 织活检， 若肝组织学结果显示： 组织学活动性指数 （HAI）＞ 4， 或肝纤维化程度 S2-S3， 则应考虑给予抗病毒治疗； ③经观 察血清 ALT 水平有明显增加或脾脏肿大者， 建立进行肝组织 血检查， 可考虑给予抗病毒治疗 [5]。 笔者认为， 对持续 HBV、 DNA 阳性， 经肝脏生化检测转氨酶正常或低于正常水平值2 倍以下的慢性 HBV 感染者， 只要有肝纤维化的证据， 如实验 室检查显示血小板计数减少， 影像学检查显示脾脏肿大， 可 考虑给予抗病毒治疗。 综上所述， 不同阶段的慢性 HBV 感染者， 其临床特征有 所不同， 但只要具有持续 HBV、 DNA 阳性特征， 且有肝纤维 化的证据， 可采取抗病毒治疗， 以改善其预后。
慢性乙型肝炎防治指南2022年
中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组 织国内有关专家制订了，并分别于2010年、2015 年和2019年进行了更新。
1. 流行病学：
HBV感染呈世界性流行。受到HBV感染发生年龄等因 素的影响，不同地区HBV感染的流行强度差异较大。
2019年据WHO报道 全球HBV流行情况
HBsAg 流行率
HBV至少有9种（A型至I型）基因型和 1种未定基因型（J型）。我国以B基因 型和C基因型为主。HBV基因型与疾病 进展和干扰素α治疗应答有关。HBV突 变率较高，逆转录酶区的突变多与核 苷（酸）类似物［NAs］耐药有关， 前S/S区、基本核心启动子区、前C/C 区的部分突变可能与发生急性肝功能 衰竭和HCC有关。
2022年版
消化内科
2023-03-22
背景
WHO提出的“2030年消除病毒性肝 炎作为公共卫生危害”的目标
新发感染率
减少90%
死亡率
减少65%
诊断率
达到90%
治疗率
达到80%
2022年重新制定 《慢性乙型肝炎防治指南》
中国现状:
诊断率
22%
治疗率
15%
为更好地规范CHB的预防、诊断和治疗，并大幅度 提高CHB的诊断率和治疗率，从而减少相关的死亡 率，再次更新本指南。
不规范的血液净化
不规范的有创操作（如注射、 手术及口腔科诊疗操作等）
无防护的性行为
HBV 也可经破损的皮肤或黏膜传播
职业暴露
修足
文身
扎耳环孔 共用剃须刀和牙具
不经呼吸道 和消化道传播
日常学习、工作或生活接触， 如在同一办公室工作（包括 共用计算机等）、握手、拥 抱、同住一宿舍、同一餐厅 用餐和共用厕所等无z血液 暴露的接触，不会传染HBV。
慢性乙型肝炎育龄妇女及孕妇的抗病毒治疗指征与时机的选择
万方数据
中华肝脏病杂志２０１５年１１月第２３卷第１ｌ期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖ０１．２３，Ｎｏ．１ｌ
・８０７・
三、育龄期女性孕期抗病毒药物的应用 抗病毒治疗在育龄期妇女的应用是目前肝病专 家讨论和关注的热点话题，迄今已有较多循证医学 证据证实妊娠期给予口服抗ＨＢＶ药物的有效性和安 全性。２０１２年亚太、欧洲肝炎防治指南和２０１０年中 国肝炎防治指南都进行了相关推荐。干扰素有增殖 抑制作用，属妊娠ｘ级药物，禁止在妊娠期使用， 应用者需停药半年后方可怀孕。可用于妊娠妇女的 ＦＤＡ认证的妊娠Ｂ级抗病毒药物有替比夫定（ＬｄＴ） 和替诺福韦（ＴＤＦ），鉴于拉米夫定（ＬＡＭ）在临 床应用中的安全性数据不断增加【ｌ。２０】，美国ＮＩＨ将 ＬＡＭ升为妊娠Ｂ级的药物，即妊娠期可选择的药物 有ＬｄＴ、ＴＤＦ、ＬＡＭ【２１‘２２】。核苷类抗病毒药物可以抑 制ＨＢＶ ＤＮＡ复制，降低体内ＨＢＶ含量，同时可使 ＨＢｅＡｇ下降促进ＨＢｅＡｇ血清转换，减少肝脏坏死 炎症的活动并使转氨酶水平恢复至正常，延缓或阻 止肝硬化的发生。但对妊娠期抗病毒治疗也存在一 些讨论和争议：（１）慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗 中妊娠该如何处理；（２）ＨＢＶ感染者妊娠过程中出 现肝炎活动的治疗；（３）高病毒孕妇为阻断母婴传 播妊娠晚期应用核苷类药物的临床价值和意义；（４） 药物如何选择，哪些药物更安全。本文就妊娠期抗 病毒药物的用药指征、用药时间及疗程、停药问题 及随访观察讨论如下（图１）： １．高病毒载量免疫耐受的患者：随着孕妇的 ＨＢＶ ＤＮＡ水平越高，围产期传播发生率增加，当 ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０ ７拷贝／ｍｌ孕妇的新生儿经联合免疫后 仍有１０％～１５％的失败率，对这组高病毒载量肝脏 生物化学指标正常的孕妇，用药指征是为了阻断母
乙肝抗病毒治疗2024
乙肝抗病毒治疗2024乙肝抗病毒是治疗的关键，但治疗从来就不是一蹴而就的，而是在坚持中逐渐获得阶梯式的进步，最终实现治疗目标。
无论是干扰素还是核苷（酸）类药物，都是一个漫长的治疗过程，尤其是核苷（酸）类药物没有固定疗程，少则3年、5年，长则8年、10年，甚至终身用药。
但无论如何，只要治疗就会有效果，每向上一个阶梯都是一个进步，希望总是在坚持中实现。
第一阶梯基础的胜利之光第一阶梯便是通过抗病毒治疗稳定肝功能，改善肝脏的组织学，减轻肝脏炎症反应，这是最基本的治疗要求，是基础的胜利之光。
如果单纯保肝降酶、利胆治疗，但不抗病毒治疗，虽在短时间内也可改善肝功能，但绝非长久之计，肝脏炎症容易反复。
在肝脏的反复炎症中会不断有纤维化形成，纤维化多了破坏了肝脏的正常结构便形成了肝硬化。
肝纤维化和肝硬化的发病机制是一样的，从肝纤维化到肝硬化就是一个从量变到质变的过程。
另外，肝细胞的变性坏死，需要再生，在肝细胞再生的过程中难免会出现细胞的异常分化，这就是异型增生，异型增生的风险就是发生肝细胞癌。
所以，稳定肝功能，改善组织学，防止肝硬化，降低肝癌的发生这便是抗病毒的重要性之所在。
第二阶梯清除蒺藜之进步第二阶梯是长期有效地控制病毒复制，使病毒低于可检测水平以下，以此降低由病毒介导的免疫反应。
目前推荐一线的核苷（酸）类药物，恩替卡韦、替诺福韦等均有强效的抗病毒作用，在服用2～3个月后，95%以上的患者血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（Hepatitis B virus-Deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）可低于1000copes/ml 的检测下限。
聚乙二醇干扰素抗病毒作用缓慢但持久，研究表明经48～52周的治疗有25%～40%的患者可获得持续的病毒学应答（sustained virological response，SVR）。
SVR是指，在干扰素停药后24周，患者的肝功正常，血清HBV-DNA仍低于1000copes/ml 的检测下限。
慢性乙肝须坚持抗病毒治疗
乙肝病 毒在
中华医学会 ２ ０ 年发布 的 《 ０５ 慢 ≤８ 个月的患者有一半以上 （ ５ ） ５％
体 内是不断变化 的 ，随意停药 易使 性 乙型肝炎 防治指南 》对此作 了详 出现 复发 。 药物作 用的病毒位点发生 改变 ，产 细 陈述 ，以抗 病 毒 药 物 中 的核 苷 生耐 药 ，使 药物疗效 下降或失去作 （ ） 酸 类似物治疗为例 ：ｅ 原阳性 抗
旰博士 ２ １ 年 第５ ００ 期 ２ ９
一
般 不应 中断治疗 。如果需要对治
疗方 案进行调整 ，也应 在医生 的指
规范抗病毒 治疗至 少一年后 ，实现 导下逐 步有序的进行 ，切忌 自行停
ＨＢ Ａ Ｖ ＤＮ 检测不到及ＡＬ 正常后 ， Ｔ
如何坚持抗病毒治疗 ？
药换药。■
根据患 者 自身情况选 择合适 的 继续巩固治疗 ，经监， ３ 每次至少 ￣ 次（ Ｊ ｉ
障。一旦开始抗 病毒治疗 ，患者应
Ｔ 治疗 目标 无 法 实现 慢性乙肝 及ＡＬ 恢 复正 常后 ，再继 续巩 固治 该做 到严格按 时定量服 药 ，除非发 治疗的最终 目标是 防止或延缓肝 硬 疗 ，经 监测 ２ （ 次至 少 间隔６ 次 每 个 现疗效 不足或发生严 重不 良反应 ， 化 、肝癌的发生 。随意停药或 中断 月） ，仍保持不 变者可 以在医生的指 治疗 ，会造成病毒 的大量复制 ，而 导 下考 虑停 药 ；ｅ 原 阴性 患者 ， 抗 增加肝硬化 、肝癌的发生风险。
毒作用 ，必须 维持体 内有足 够高的 济能力应该能够负担至少２ ３ 的治 ｅ ～年 抗体 ）的患者停药后易发生反弹 ， 药物浓度 ，一旦停 药 ，体 内没 有足 疗 ；最后 ，停 药后应 仍可维持持 久 ６ 个月 时Ｈ Ｖ Ｄ Ａ阳转 率和ＡＬ 异 Ｂ Ｎ Ｔ
慢性乙肝能治好么？
慢性乙肝能治好么？与急性乙肝病毒感染不同，慢性乙肝患者通常病毒感染时间超过半年，甚至乙肝病毒“与生俱来”的人群也不在少数。
那么，慢性乙肝是否和其他慢性疾病一样，也很难彻底治愈？慢性乙肝能治好么？我国慢性乙肝的治疗可以从一组流行病学调查数据：我国人群中乙肝表面抗原携带率为7.18%，据粗略推算，国内大约有9300万的乙肝感染者。
慢性乙肝的治疗很容易陷入“僵局”，很多求胜心切的患者都会问到：“慢性乙肝能治好么？”。
我国的慢性乙肝患者主要来源于母婴传播，很多患者体内的乙肝病毒是“与生俱来”的，对于感染时间超过半年，尤其是在婴幼儿时期感染病毒的个体，很难实现慢性乙肝的彻底治愈。
乙肝病情一旦转为慢性，则人体的免疫功能将与病毒展开一场旷日持久的“拉锯战”。
病毒在肝脏的肝细胞内进行快速复制，从而导致肝脏细胞的不断坏死，炎症程度不断加重，当病毒复制及炎症水平占据上风时，病情就有可能进一步恶化发展为肝硬化，甚至肝癌。
故，“慢性乙肝能治好么？”这个问题的答案就会随之变得扑朔迷离，部分患者在几年甚至十几年的治疗中，都很难将乙肝病毒的复制水平抑制住，治疗的难度可想而知。
尽管慢性乙肝很难彻底消灭，但通过系统正规的治疗是完全可以实现乙肝病毒的持久抑制的。
现阶段，慢性乙肝的治疗方法主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝治疗等，而最为有效的就是大家所熟知的抗病毒治疗。
其主要是通过药物的作用，达到抑制病毒的复制，延缓病情的治疗目的。
那么抗病毒治疗乙肝能治好么？虽然抗病毒治疗尚不能直接消灭机体内的乙肝病毒，也无法完全阻断乙肝病毒的复制过程，但如果能够坚持系统有效的抗病毒治疗，可以最大程度的抑制病毒复制，从而掌握慢性乙肝的治疗的主动权。
进入21世纪后，医学水平突飞猛进，新的乙肝抗病毒治疗药物也不断涌现。
随着以润众恩替卡韦分散片为代表的核苷（酸）类药物的问世，国内慢性乙肝的抗病毒治疗揭开了新的篇章。
如果你的病情处于乙型肝炎的活动期，建议大家在专业医生的指导下，及早开展抗病毒治疗。
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慢性乙型肝炎是否应该无限期抗病毒治疗？
乙型肝炎病毒（HBV）感染如果不及时治疗，会导致严重的肝脏疾病，包括肝癌。
据估计，每年有60万人死于乙型肝炎相关的肝病，使乙型肝炎致死率比疟疾更高。
乙肝目前没有治愈的方法，但抗病毒药物已被证明有效地控制病毒复制。
有数据显示，与其他抗病毒治疗药物相比，耐药屏障高的抗病毒治疗药物（例如恩替卡韦和替诺福韦TDF）可降低乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝细胞癌（HCC）复发的风险，特别是病毒载量高的患者。
目前获批用于慢性乙型肝炎感染的抗病毒药物（如替诺福韦、替诺福韦二代），可以有效地减缓肝细胞中的乙肝病毒复制，减轻肝损伤程度。
目前的肝病指南建议，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的慢性乙型肝炎患者进行无限期抗病毒治疗。
但是新数据表明，情况并非总是如此。
斯坦福大学W.Ray Kim博士在首届消化性疾病展望会议上表示：“数据非常令人振奋的。
”
Kim博士说：“有些患者真想放弃治疗，因为他们不想年复一年地服用乙肝药物。
”
根据新的数据，在非肝硬化患者中，如果病毒复制被完全抑制，ALT正常，并且定量乙肝表面抗原（HBsAg）水平较低，那么非肝硬化患者可能“需要考虑”停药。
最新的肝病研究指南指出，除非存在竞争性原理，否则非肝硬化、HBeAg阴性免疫活性慢性乙型肝炎成人患者应无限期地继续接受抗病毒治疗。
指南确实也提出，对于已被证明HBsAg转阴的个体，“可考虑停药”。
“但是，目前还没有足够的证据来明确指导这类患者的治疗决策。
”
最近，德国研究人员发表了FINITE研究的结果，研究说明了非肝
硬化HBeAg阴性患者停用替诺福韦酯替诺福韦（TDF）后的一些长期反应。
在这项前瞻性对照研究中，至144周的治疗随访时，停止TDF治疗的患者62％（n=13）没有用药。
其中4名患者HBsAg转阴，中位HBsAg变化值为-0.59log10IU/mL，而持续TDF治疗的患者的数值为0.21log10IU/mL。
研究人员表示，这一结果显示了停止长期TDF治疗并观察到HBsAg转阴或持续病毒学应答的潜力。
在此之前，中国台湾研究人员的一项回顾性研究显示，HBeAg阴性患者使用恩替卡韦治疗后，患者年龄和HBsAg水平与HBV复发有关。
据研究人员称，这些结果表明，HBsAg水平可用于指导恩替卡韦停药的时间安排。
Kim博士表示，如果HBeAg阴性患者停止抗病毒治疗，应在一年内每3个月检查复发性病毒血症、ALT异常及肝功能失代偿情况。
即使在停药之前，仍然“需要考虑许多因素，包括生物学复发和肝脏失代偿等。
”
另一方面，Kim博士指出，患者也得考虑持续治疗的负担、持续治疗的经济问题（不仅仅是药物费用，还包括长期病情监测）以及患者和医生的偏好。
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