基因组学和蛋白质组学对新药研发的影响
医学药物研发中的靶点鉴定和筛选方法

医学药物研发中的靶点鉴定和筛选方法概述:医学药物研发是一个复杂而庞大的过程,其中的靶点鉴定和筛选方法起着至关重要的作用。
靶点是药物作用所直接影响或调节的分子,确定合适的靶点对于药物研发来说至关重要。
本文将介绍医学药物研发中常用的靶点鉴定和筛选方法。
一、基因组学方法1. 基因组测序技术基因组测序技术提供了全面了解细胞内的基因组信息,可以帮助研究人员识别出与特定疾病相关的突变位点或遗传变异。
通过对患者样本与正常样本进行比较,可以筛选出可能与疾病相关的靶点。
2. RNA干扰技术RNA干扰技术允许科学家通过引入人工制造的小RNA分子来沉默指定基因,以评估目标基因敲除对细胞生理功能和致病机制等方面产生的影响。
这种方法有助于确定潜在药物作用于哪些靶点。
二、蛋白质组学方法1. 蛋白质互作网络分析蛋白质互作网络分析可以揭示蛋白质之间的相互作用关系,从而推断出可能的靶点。
基于蛋白质-蛋白质相互作用数据,科学家可以确定具有重要生物学功能的首要候选靶点。
2. 质谱技术质谱技术可以鉴定和测量复杂混合样品中的各种生物大分子,如蛋白质、代谢物等。
利用这种方法,研究人员可以识别出与特定疾病相关的差异表达的蛋白或代谢产物,进而选择适当的药物干预靶点。
三、化学生物学方法1. 高通量筛选(HTS)高通量筛选是一种通过自动化设备对大量药物候选化合物进行快速测试的方法。
在此过程中,针对目标分子进行大规模药理实验,并且根据结果进行初步筛选和优化。
这个过程被广泛应用于新药发现及开发。
2. 三维结构解析通过三维结构解析可以了解药物与靶点之间的空间相互作用,从而指导药物设计和靶向选择。
这种方法主要使用X射线晶体学、核磁共振(NMR)和电子显微镜等技术,对药物和蛋白质复合物的结构进行解析。
四、动物模型方法1. 基因敲除动物模型通过将目标基因敲除或改变其表达水平,研究人员可以观察到在整个生理系统中的变化,并发现与特定疾病相关的重要靶点。
基因敲除动物模型被广泛应用于基础医学和临床医学研究中。
新药研发趋势了解新药研发的最新技术和策略

新药研发趋势了解新药研发的最新技术和策略新药研发趋势:了解新药研发的最新技术和策略近年来,随着科技的不断发展和医疗领域的进步,新药的研发技术和策略也在不断革新。
新药的研发不仅关乎人类的健康,也涉及到医药工业的发展和市场竞争力。
本文将介绍一些新药研发的最新技术和策略,以及对新药研发趋势的了解。
一、先进的高通量筛选技术在药物研发的初期阶段,高通量筛选技术被广泛应用。
该技术利用自动化设备和机器人来进行高效的化合物筛选,可同时测试成千上万个化合物的活性。
高通量筛选技术大大提高了药物研发的效率和速度,缩短了研发周期。
二、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计是一种将计算机模拟和算法应用于药物研发的技术。
通过对分子结构、化学性质和活性进行计算和模拟,可实现对药物的有效性和安全性进行评估和预测。
计算机辅助药物设计在药物研发过程中发挥了重要的作用,可以帮助科研人员更好地理解和优化药物分子,提高药物的研发成功率。
三、基因组学和蛋白质组学的应用随着基因组和蛋白质组技术的突破,新药研发正日益依赖于对基因和蛋白质的深入理解。
通过分析基因组和蛋白质组的数据,科研人员可以发现疾病的关键基因、蛋白质以及相关的信号通路。
这有助于新药的靶点筛选和药物设计,加速了新药的开发。
四、靶向治疗和个性化药物在过去,药物研发主要是以一种药物适用于所有患者为目标。
然而,随着对基因和蛋白质的进一步研究,人们逐渐意识到不同患者对药物的反应存在差异。
因此,个性化药物治疗和靶向治疗成为新药研发的重要方向。
通过基因检测和分析,可根据患者的基因型和表型来选择最佳的药物治疗方案,提高治疗效果并减少不良反应。
五、合作与创新现代药物研发已经发展为一个复杂而庞大的项目,需要跨学科、跨机构的合作。
不同领域的专业人才的集结和合作将带来更大的创新和突破。
跨学科团队的合作将有效地整合资源和专业知识,提高新药研发的效率和成功率。
总结起来,新药研发的技术和策略不断演进,越来越多地借助于高通量筛选技术、计算机辅助药物设计、基因组学和蛋白质组学的应用,以及个性化药物治疗和靶向治疗的理念。
基因组学与蛋白质组学的比较这篇文章将比较基因组学和蛋白质组学的不同之处说明它们在研究中的重要性

基因组学与蛋白质组学的比较这篇文章将比较基因组学和蛋白质组学的不同之处说明它们在研究中的重要性基因组学与蛋白质组学的比较基因组学和蛋白质组学作为两个重要的生物学领域,分别研究基因和蛋白质在生物体内的组成、结构和功能。
本文将比较基因组学和蛋白质组学的不同之处,并说明它们在研究中的重要性。
一、研究对象的差异基因组学主要研究基因组,即生物体内所有基因的集合。
基因组包括染色体、DNA分子以及DNA中的基因序列。
而蛋白质组学则关注蛋白质组,即生物体内所有蛋白质的集合。
蛋白质组包括蛋白质分子的种类、量和结构。
二、研究内容的差异1. 基因组学研究基因的信息传递与表达,包括基因的序列分析、基因调控机制等。
蛋白质组学则研究蛋白质的结构、功能和相互作用等。
两者研究内容的差异决定了它们在生物学研究中的独特价值。
2. 基因组学侧重于研究基因的序列和遗传信息,可以帮助我们了解基因与表型之间的关系。
通过基因组学的研究,我们可以预测和鉴定某些基因与特定疾病的关联,为疾病的诊断和治疗提供重要的理论基础。
而蛋白质组学则侧重于研究蛋白质的结构和功能,可以帮助我们了解蛋白质在生物体内的作用机制,进而发现新的药物靶点和治疗方法。
三、实验技术的差异1. 基因组学研究常用的实验技术包括PCR、DNA测序、DNA芯片等,这些技术可以对基因的序列进行分析和检测。
蛋白质组学则常用的实验技术包括质谱分析、蛋白质结晶、蛋白质相互作用等,这些技术可以对蛋白质的结构和功能进行研究。
2. 与基因组学相比,蛋白质组学的实验技术更为复杂和困难。
由于蛋白质的结构和功能具有一定的复杂性,需要通过多个实验方法相结合才能全面了解蛋白质的特性。
四、研究方法的相互补充基因组学和蛋白质组学作为两个相互联系的领域,相互之间的研究方法和结果可以相互补充。
基因组学研究鉴定出的基因可以进一步研究其编码的蛋白质,通过蛋白质组学的研究可以了解蛋白质的结构和功能,进而揭示基因与表型之间的关系。
基因组学在药物研发中的应用

基因组学在药物研发中的应用基因组学是研究基因组结构和功能的学科,它在药物研发领域扮演着重要的角色。
随着技术的不断进步,基因组学的应用范围也在不断扩大,为药物研发带来了革命性的变革。
本文将介绍基因组学在药物研发中的应用,并探讨其对未来医学的影响。
一、个体化治疗基因组学的突破性进展之一就是个体化治疗的实现,即根据患者个体基因组特征制定相应的治疗方案。
通过对患者基因组进行分析,可以了解其患病风险、药物代谢能力以及药物反应性等信息,从而更好地指导临床治疗。
例如,通过基因组检测可以确定患者对某些特定药物的敏感性,避免出现不良反应,提高治疗效果。
二、药物靶点发现基因组学在药物研发中的另一个重要应用是药物靶点发现。
药物靶点是指药物与机体内特定分子之间相互作用的位点,通常是蛋白质。
通过对基因组进行全面分析,可以识别出与特定疾病相关的基因,进而确定药物的靶点。
这有助于加速药物研发过程,提高研发成功率。
三、药物安全性评估基因组学还可用于药物安全性评估。
不同个体对药物的反应存在差异,这部分是由基因组的多态性所决定的。
通过基因组学的技术手段,可以预测个体对药物的毒副作用、药物代谢能力以及药物清除速度等情况,从而提前识别潜在的安全问题,并调整药物剂量或者选择合适的替代药物。
四、药物疗效预测基因组学的另一个重要应用是药物疗效预测。
通过分析基因组,可以了解个体对特定药物的疗效预测,进而指导临床治疗。
这有助于避免无效的药物治疗,减少资源浪费,提高疗效。
五、新药研发基因组学为新药研发提供了新的思路和方法。
通过对疾病相关基因的深入研究,可以发现新的治疗靶点,寻找新的药物候选物。
此外,基因组学还可以在药物分子设计上提供有价值的信息,优化药物的物理化学性质,增强药物的稳定性和活性。
综上所述,基因组学在药物研发中的应用给医学带来了革命性的变革。
个体化治疗、药物靶点发现、药物安全性评估、药物疗效预测以及新药研发都得益于基因组学的突破性进展。
基因组学和蛋白质组学研究的进展

基因组学和蛋白质组学研究的进展1. 引言近年来,随着生物技术的飞速发展,基因组学和蛋白质组学研究取得了巨大的进展。
本文将介绍基因组学和蛋白质组学的基本概念,并详细探讨它们在生命科学领域中的新进展。
2. 基因组学2.1 基因组学的定义基因组学是研究生物体基因组中所有基因的组成和功能的学科。
基因组由DNA分子组成,是生物体遗传信息的总和。
2.2 基因组测序技术基因组测序技术是基因组学研究的重要工具。
过去几十年来,随着测序技术的不断改进,人类基因组和其他生物体的基因组被成功测序,并开启了全基因组研究的新时代。
2.3 基因组学的应用基因组学的应用广泛涉及生命科学的各个领域,其中包括:- 疾病研究:基因组学为研究疾病的发病机制和基因突变提供了重要线索;- 药物研发:基因组学可以加速药物研发过程,帮助发现新的治疗靶点;- 人类进化研究:基因组学可以揭示人类进化的起源和演化历程。
3. 蛋白质组学3.1 蛋白质组学的概念蛋白质组学是研究生物体蛋白质组中所有蛋白质的组成和功能的学科。
蛋白质是生物体的关键组分,负责多种生物学过程。
3.2 蛋白质组学的技术蛋白质组学技术的发展为研究蛋白质组提供了有效手段。
包括: - 蛋白质质谱技术:通过质谱仪测定蛋白质分子的质量和结构,揭示蛋白质的功能和相互作用;- 蛋白质芯片技术:通过芯片上的蛋白质阵列,高通量地检测蛋白质的表达和相互作用。
3.3 蛋白质组学的应用蛋白质组学在生命科学中有着广泛的应用:- 细胞信号传导:蛋白质组学帮助研究信号转导通路中的关键蛋白质和相互作用;- 药物研发:蛋白质组学可以发现新的药物靶点,并加速药物研发过程;- 疾病诊断:蛋白质组学可以鉴定生物标志物,帮助早期诊断和治疗疾病。
4. 基因组学与蛋白质组学的结合4.1 蛋白质组学在基因组学中的应用蛋白质组学在基因组学研究中发挥着重要作用。
通过蛋白质组学技术的应用,可以验证基因组学的预测结果,揭示基因与蛋白质之间的关系。
生物信息学在生物制药中的应用

生物信息学在生物制药中的应用引言生物信息学是将信息科学和生物学相结合的一门学科,通过分析和解释生物数据,为生物学研究提供重要的支持。
生物信息学的发展为生物制药行业带来了许多潜在应用。
本文将探讨生物信息学在生物制药中的应用,并分为以下几个方面进行讨论。
一、基因组学与药物研发基因组学是对生物体中的基因进行全面、系统地研究的学科。
生物信息学在基因组学中的应用主要是通过生物信息学技术分析基因组序列和结构,从而识别出与药物研发相关的基因靶点。
通过基因组学的研究,生物制药公司能够更准确地预测候选药物的效果,从而提高新药的研发效率。
二、蛋白质组学与药物研发蛋白质组学是对生物体内蛋白质的全面研究,包括其种类、结构和功能等方面。
生物信息学在蛋白质组学中的应用主要是通过生物信息学技术分析蛋白质序列和结构,从而识别出与药物研发相关的蛋白质靶点。
蛋白质质谱技术和蛋白质结构预测是蛋白质组学中常用的生物信息学技术,能够为生物制药公司提供新药设计的重要依据。
三、基于分子建模的药物设计分子建模是指通过计算机模拟和计算方法,预测和优化化合物的结构和性质。
生物信息学在基于分子建模的药物设计中发挥着重要的作用。
通过利用蛋白-配体相互作用的模拟技术,生物制药公司能够快速筛选出具有潜在药效的化合物,并优化其结构,提高其药效和选择性。
四、化学与生物信息学的融合化学与生物信息学的融合是生物制药领域的一个重要趋势。
通过将化学和生物信息学的方法相结合,可以提高新药的发现速度和研发效率。
化学信息学的方法可以用于计算化合物的药效、毒性等性质,从而优化药物分子的设计。
将生物信息学技术与化合物数据库相结合,可以大大加快新药的发现过程。
五、数据挖掘与药物发现生物制药公司积累了大量的生物学和化学数据,如基因表达数据、化合物活性数据等。
数据挖掘是通过计算机技术从大量数据中提取潜在的规律和信息。
生物信息学在数据挖掘中的应用主要是通过分析和挖掘这些数据,找到与药物发现相关的模式和特征。
生物信息学在药物研发中的应用

生物信息学在药物研发中的应用生物信息学是将信息技术与生物学相结合的一门学科,它在药物研发领域发挥着重要的作用。
通过生物信息学的应用,科学家们可以更加高效地进行药物研发、筛选和优化,为药物设计和开发提供了新的思路和方法。
本文将从三个方面探讨生物信息学在药物研发中的应用。
一、分子模拟与虚拟筛选分子模拟是生物信息学在药物研发中的重要应用之一。
通过计算机模拟,科学家们可以对药物分子与靶点蛋白的相互作用进行预测,从而加速药物研发的过程。
分子模拟可以模拟药物分子在生物体内的行为,帮助科学家们了解药物的吸收、分布、代谢和排泄等关键环节。
此外,分子模拟还可以预测药物的毒性,并进行虚拟筛选,从大量的候选药物中选取具有潜在药效的分子进行进一步研究。
虚拟筛选是一种基于计算机算法进行药物筛选的方法。
通过虚拟筛选,科学家们可以在大量的候选药物中迅速发现具有活性的分子。
虚拟筛选可以根据已知的药物-靶点相互作用数据库,通过比对分子的结构和性质来预测候选分子与靶点的结合力和选择性。
这种方法大大加快了药物研发的速度和效率,同时降低了成本。
二、基因组学与靶点鉴定基因组学是研究生物体基因组结构和功能的学科。
在药物研发中,基因组学可以用于识别和鉴定药物靶点,从而指导药物的设计和开发。
通过对基因组数据的分析,科学家们可以发现与疾病相关的基因和蛋白质,进而确定潜在的药物靶点。
在基因组学中,关键的方法是基因表达谱分析。
通过测定疾病组织与正常组织中基因的表达水平差异,可以发现与疾病相关的基因,为药物研发提供新的目标。
此外,基因组学还可以应用于药物副作用的预测和评估,通过分析患者的基因组数据,可以预测个体对特定药物的敏感性和耐药性,从而实现个体化用药。
三、蛋白质结构预测与药物设计蛋白质是生物体内功能最为重要的分子,药物设计往往需要针对特定的蛋白质进行。
然而,实验确定蛋白质结构的过程费时费力,且不适用于所有蛋白质。
因此,生物信息学在蛋白质结构预测和药物设计方面发挥着重要的作用。
基因组学和转录组学技术在药物研发中的应用

基因组学和转录组学技术在药物研发中的应用引言:基因组学和转录组学技术的发展为药物研发带来了巨大的机遇。
通过深入了解基因组和转录组的结构和功能,研究人员能够更好地理解疾病机制并发现新的药物靶点,从而加速药物开发过程。
本文将探讨基因组学和转录组学技术在药物研发中的应用,并展望未来的发展方向。
一、基因组学在药物研发中的应用1. 新药靶点的发现基因组学技术通过全基因组测序和分析,可以发现潜在的新药靶点。
通过比较疾病样本与正常样本的基因组,可以发现与疾病相关的基因变异。
这些基因变异可能导致蛋白质功能异常,从而促成疾病的发生和发展。
通过深入了解这些基因变异对疾病的影响,研究人员可以筛选出适合作为新药靶点的基因,并进一步研究其调控网络和相互作用机制。
2. 个体化药物治疗基因组学技术为个体化药物治疗提供了重要的依据。
通过基因组测序,研究人员可以了解患者的遗传信息,发现药物代谢相关基因的变异,从而预测个体对药物的反应和耐受性。
在药物研发过程中,个体化药物治疗可以帮助筛选合适的目标人群,并优化药物剂量和给药方案,提高疗效,减少不良反应。
二、转录组学在药物研发中的应用1. 新药靶点的鉴定转录组学技术通过测定基因的表达水平,可以发现新的药物靶点。
通过对不同组织、不同时间点以及不同疾病状态下的基因表达进行比较,可以发现与疾病相关的差异表达基因。
这些差异表达基因可能参与了疾病的发生和发展,因此可以作为新的药物靶点。
同时,通过转录组学技术还可以揭示药物与靶点之间的相互作用,从而优化药物设计。
2. 药物的副作用预测转录组学技术可以揭示药物的副作用机制,从而预测和评估药物的安全性。
通过对药物处理后的细胞或组织进行转录组测序,可以发现药物对基因表达的调控效应。
一些药物可能通过调节关键基因的表达来实现疗效,但同时也可能引起其他非预期的副作用。
通过转录组学技术,可以对这些副作用进行预测和评估,从而优化药物的研发和安全性评估。
三、基因组学和转录组学技术的挑战与未来发展方向1. 数据分析与解释基因组学和转录组学技术产生的数据量庞大,对数据分析和解释的要求很高。
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B、写综述形式的学术论文(学术论文格式,字数不限,正文字体小四),做成word文件(50分)。
要求:按照自己的思路组织成文件,严禁抄袭。
写明班级学号,打印纸质版交给老师。
1、对检索课题“磷酸对草莓生长和开花的影响”检索中文信息。
提示:磷酸的化学物质名称是“Phosphonic acid ”普通商业名称是“ethephon”,2、基因组学和蛋白质组学对新药研发的影响3、红霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究4、HPLC法测定复方谷氨酰胺肠溶胶囊中L-谷氨酰胺的释放度姓名:朱艳红班级: 11生科师范学号: 11223074学科教师:张来军基因组学和蛋白质组学对新药研发的影响琼州学院生物科学与技术学院 11生科师范2班朱艳红 11223074摘要20世纪末伴随着人类基因组计划的实施,相继产生了基因组学和蛋白质组学,基因组学和蛋白质组学的迅速发展,对药学科学产生着深远的影响。
文章在简介蛋白质组学基本概念、核心技术的基础上,综述了基因组学和蛋白质组学对新药研发带来的影响。
关键词:基因组学;蛋白质组学;药物研发The impact of genomics and proteomics on the research anddevelopment of innovative drugabstractWith the implementation of the 20th century,Genomics and proteomics had emerged one after the other. Driven by Soaring development of the omits,pharmaceutical industry presents a new vision,all human life faces a promising future. On the basis of proteomics Introduction to basic concepts, core technology, reviewed the genomics and proteomics research on the impact of new drugs.Keywords:Genomics; proteomics; drug development目录1引言 (4)2基因组学与蛋白质组学基本概念 (4)2.1基因组学 (4)2.2蛋白质组学 (4)2.3蛋白质组学与基因组学的关系 (5)3基因组学、蛋白质组学对新药研发的影响 (5)3.1药物靶标的发现与识别 (5)3.2药物靶标的确认 (6)3.3筛选和优化先导化合物 (6)3.3.1化学基因组学 (6)3.3.2结构基因组学 (6)3.4药物毒性基于作用机制的评估 (7)4优势与存在问题 (7)5展望 (8)参考文献 (8)1引言伴随着人类基因组计划的实施,基因组学和蛋白质组学于20世纪末相继产生。
蛋白质组学是后基因组时代的最重要研究课题,能够深化对生命现象本质的了解。
基因组学、蛋白质组学研究的迅速发展,对人类各方面都产生了深远影响,特别是给药学科学以极大的支持。
国内外各个研究机构和制药公司都认识到基因组学和蛋白质组学对新药研发的重要意义,纷纷斥巨资开展相关研究。
基因组学、蛋白质组学正逐步成为发现新的药物治疗靶标、鉴定先导物、论证药效、研究代谢规律及毒副作用的有效方法。
这些研究方法将极大地提高药物发现和药物研发的速度和效率,降低新药研发的成本。
虽然通过国际交流合作,我国已经建立一流的组学研究平台,但是与国外相比,组学衍生药物的产业化成果并不显著,组学研究在我国仍未完全突破学术壁垒。
如何借鉴国外成功模式,抓住技术更新的关键时期,加快我国组学衍生药物的产业化进程是当今面临的一个重要问题。
2基因组学与蛋白质组学基本概念2.1基因组学基因组(genome)是在1924年提出,用于描述生物全部基因和染色体组成的概念。
基因组学(genomics)在1986年由美国科学家Thomas Roderick提出,是指对所有基因进行基因组作图(包括遗传图谱、物理图谱和转录本图谱)、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析,并且探索研究特定基因的生物学功能,揭示整套基因及其产物在疾病和健康状态下的作用方式的一门科学[1]。
基因组学含结构基因组学(structural genomics)、和功能基因组学(functionalgenomics)[2]。
前者研究基因的序列、结构和定位,后者研究基因的功能。
人类基因组计划(human genome project,HGP)于1990年10月1日正式实施[10]。
结构基因组学是基因组学最重要的组成部分,结构基因组测序代表基因组学研究的早期阶段,以建立生物体高分辨率遗传、物理和转录图谱为主,被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的人类基因组计划(HGP)就属于这一研究范畴[4]。
经过基因作图、核苷酸序列分析来确定基因的组成和基因的定位。
结构基因组学研究技术主要有:用于核酸测序的微量化技术、高通量DNA测序仪法、单核昔酸测序法等[5]。
功能基因组学研究常被称为后基因组学(postgenomics)研究,是当今基因组学最活跃的研究领域功能基因组学是在基因组学前期研究成果,主要是在结构基因组学研究所获得的信息和产物的基础上,全面、系统地分析基因的功能,力图在基因组整体水平上对基因的活动规律(如生物学功能、基因表达和基因突变)进行阐述。
在不同的领域,出现了具有不同研究方向和研究特点的基因组学科,如环境基因组学、药物基因组学和营养基因组学。
功能基因组学的研究技术主要有:基因芯片、全基因组关联分析(GW AS)、基因敲除(Knockdown),差异显示反转录PCR、分子杂交、基因表达序列分析等[5]。
2.2蛋白质组学蛋白质组(proteome)一词于1994年由Marc Wilkins首次提出。
是指一个细胞、一个器宫或一种组织中表达的全套蛋白质[6],蛋白质组学(ProteomciS)则是在生命体或细胞的整体水平上研究蛋白质的表达和修饰状态,就是以蛋白质组为研究对象,从整体角度分析细胞内动态变化蛋白质的组成、差异表达修饰状态、定性鉴别、定量检测及相互作用,揭示疾病发生机理和蛋白质功能,并对它们与细胞生命活动规律进行研究的一门后基因组学时代的新兴学科[4]。
蛋白质组学核心技术手段有三个,即蛋白质分离技术、蛋白质鉴定技术和利用蛋白质信息学进行蛋白质结构、功能分析及预测[4]。
2.3蛋白质组学与基因组学的关系蛋白质组学的诞生实质上依赖于基因组测序计划的成功,蛋白质是基因转录和翻译的产物,因此从广义上说,蛋白质组学是功能基因组学研究的一个方面。
蛋白质作为生命活动的最终体现者,蛋白质组学的研究具有无可比拟的优势。
实际上,基因组学和蛋白质组学是分子生物学研究的不同层次,两者之间互相补充、互相促进。
显然,基因组学和蛋白质组学相互协调发展将为生物学家提供最好的帮助[1,7]。
3基因组学、蛋白质组学对新药研发的影响人类药物发现经历了从自然界发现药物,随机筛选发现药物,到以机制为基础和以靶结构为基础的新药发现和开发,这是一个从盲目发现药物到理性设计和筛选的过程,也是对发病机制、药物作用机理无知到逐渐认识的过程。
人类基因组计划的完成以及后续功能基因组学、结构基因组学和蛋白质组学研究的开展,深刻地改变了药物研发的策略,形成新药研究的新模式—从基因功能到药物。
这是人类药物发现史上一次突破性的革命,基因组学和蛋白质组学不仅大大增加了药物靶标的潜在数量,而且对制药工业开发创新药物的能力也产生了直接的影响[1,13]。
3.1药物靶标的发现与识别药物研究是一个不断推陈出新的过程,全球每年推出50种新药,每种新药都是针对某一靶点,即对药物起作用的机体微细部分,谓之药物靶标寻找与人类疾病相关的药物靶点是新药研发的第一个环节[8]。
人类基因组计划为揭示人类疾病机理提供了大量的基因信息,如与人类疾病相关的疾病基因及基因编码的相关蛋白信息,这些与疾病密切相关基因和蛋白都可以作为潜在的药物靶点,用于新药开发[3]。
药物靶标的研究可在两个层面进行:基因和蛋白质。
基因组学和蛋白质组学研究的开展,提供了丰富的基因和蛋白质结构、功能信息,如何将这些信息转换为有效的靶标是目前组学研究的主要挑战之一。
基因组决定潜在的基因或蛋白质的表达,但并不能反映细胞、组织或个体间特异性蛋白的表达、表达的丰度、翻译后修饰以及选择性剪切等信息。
这些信息的获得依赖蛋白质组学的研究。
通常采用2-DE分离和纯化不同状态下组织或细胞中的蛋白混合物并鉴定表达或修饰的蛋白质[1]。
然后利用质谱鉴定电泳凝胶中感兴趣的蛋白质斑点。
这种方法与RNA图谱相比,通量较低。
但是它能更为准确的确定潜在的蛋白质靶标或疾病相关的分子。
目前应用于新药靶点发现的技术有基因组学技术、蛋白质组学技术以及生物信息学技术[3]。
基因组学技术包含差异基因表达、表达序列标签等技术[3]3.2药物靶标的确认应用基因组学和蛋白质组学技术获得潜在的药物靶标。
这些靶标是否能够真正成为研发有效药物的工具还有待验证。
实际上,靶标确证,尤其是排除无效靶标是药物发现过程中早期十分关键的步骤。
目前,几乎取得共识的是,作为药物靶标的基因或蛋白质必须在病变细胞或组织中表达,并且在细胞培养体系中,可以通过调节靶标活性改善相关表现,最终这些效应必须在疾病动物模型中再现。
最后,在证明药物在人体内有效之前,并不能真正确证药物靶标的价值。
此外在确认靶标的同时还可实现对药物先导物初期的筛选,这一过程资源密集并且成功率较低。
药物靶标的发现对创新药物的研究具有决定性的意义,目前已有许多新技术新方法可加快这一阶段的研究,如生物信息学、芯片技术、细胞筛选技术、结构基因组学以及蛋白质组学技术等等[8]。
其中细胞筛选技术是人类基因功能研究的枢纽,其他技术获得的药物靶标必须通过细胞筛选技术的鉴定和验证才能用于动物体内实验以及后续开发[1]。
3.3筛选和优化先导化合物在先导物优化中应用创新技术控制进入后续研究阶段候选药物的质量,可以达到缩短整个开发时间的目的。
基因组学和蛋白质组学技术除能够促进药物靶标的发现外,还有助于先导化[1,8,9]。
合物筛选模型的建立。
在基因组学和蛋白质组学发展的这十几年中,药物筛选已经有了很大的发展,主要包含以下几个层次:①计算机虚拟筛选和计算机辅助设计;②利用基因芯片和蛋白质芯片建立分子水平的药物筛选模型;③利用离体培养细胞株、转基因细胞株进行细胞水平上的药物筛选;④转基因和基因敲除动物筛选模型;⑤人体临床筛选。