P53基因在鼻咽癌治疗中的研究进展

P53基因在鼻咽癌治疗中的研究进展
转录因子P53作为一种抑癌基因，可诱导细胞生长阻滞，细胞凋亡，细胞分化以及DNA 修复。

但P53 突变体可能会使野生型P53 基因的抑癌功能失活，甚至发挥癌基因的功能。

随着分子生物技术的发展，人们对P53基因结构及功能、与肿瘤发生的关系、肿瘤治疗尤其在鼻咽癌应用方面有很多新认识，因此就P53基因结构及功能、与肿瘤发生的关系、肿瘤治疗及在鼻咽癌应用方面的新进展进行综述。

标签：P53基因；肿瘤；鼻咽癌
鼻咽癌（NPC）是我国高发肿瘤之一，在头颈部恶性肿瘤中占首位。

据统计：我国南方某些地区NPC的发病率高达33/10万（男），15.60/10万（女）[4]。

鼻咽癌98%属低分化鳞癌，首选放射治疗，治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移[8]。

本文就近年来P53基因在鼻咽癌治疗中的研究进展做一综述，以利于更好的解决鼻咽癌这一临床顽症。

1 P53基因的结构及功能
P53基因（AB118156）系属肿瘤抑制基因家族，是与人类肿瘤相关性最高，也是当前研究的热点基因之一。

其位于染色体17p13.1，全长16～20 kb，含有11个外显子和10个内含子。

P53蛋白N-端为酸性区，C-端为碱性区[11]。

Toledo 等研究表明P53 基因蛋白还含有四聚体结构域，介导活化后P53 四聚体的形成[1]。

P53基因编码一种分子量为53000的磷酸化蛋白质，所以称为P53基因。

P53基因突变可增加正常细胞对突变剂的敏感性，结果导致正常细胞癌变概率增加，使肿瘤的发病率增加。

P53基因结构和功能改变与多种肿瘤的发生发展关系密切[4]。

P53基因分为突变型和野生型两类。

野生型P53是肿瘤抑制基因，可诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖。

突变型P53基因可抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞增殖，对野生型P53基因有拮抗作用[11]。

2 P53与肿瘤发生
研究表明：绝大多数的肿瘤当中都发生了P53信号通路的失活，在所有恶性肿瘤中，P53 基因的突变率超过50%[10]，而且突变位点多位于DNA 结合区。

最新的研究发现某些突变形式的P53 蛋白能够在肿瘤细胞的核内积累，形成更稳定的四聚体。

研究发现，MDM2 作为P53 最主要的负调控因子，它的转录表达处于P53 的控制之下。

突变P53 不能有效激活MDM2 表达，使P53 失去了MDM2 的负调控，从而导致了突变P53在肿瘤细胞的核内积累[13]。

3 P53与肿瘤的治疗
3.1 P53凋亡刺激蛋白2（apoptosis stimulating protein 2 of P53，ASPP2）是P53结合蛋白家族促凋亡成员，ASPP2的C端和P53结合后增加P53引起的基因转录和促凋亡功能。

在人类肿瘤中，ASPP2表达常受抑制，小鼠动物模型显示，ASPP2等位基因具有明显的肿瘤抑制作用，说明ASPP2 具有抑制肿瘤发生的作用[9]。

3.2 P53基因突变是人类肿瘤中发现的最普遍的基因异常之一。

研究显示：人类50%以上的肿瘤与P53基因突变有着密切的关系[10]。

TP53 突变在肿瘤发生中是非常常见的，不同位点的点突变产生了多种形式的突变P53 蛋白[13]。

P53 突变和P53 失活都将使P53 失去肿瘤抑制功能，而且突变P53 还具有了获得性功能（GOF），对肿瘤发展有促进作用。

因此在肿瘤细胞中重新激活野生型P53 和使突变P53 恢复野生型P53功能将是未来肿瘤治疗中的一个重要方向[12]。

3.3 Teodoro等研究者提出，P53 可激发一个阻止肿瘤新血管生成酶的产生，通过增加该酶的表达或是用基因治疗输入该酶后，小鼠的肿瘤生长变慢[2]。

Teodoro 等还研究认为P53 基因阻止肿瘤血管生成机制至少有3种途径：①通过抑制缺氧诱导因子的形成；②通过抑制血管生成前因子的合成，如血管内皮生长因子、成纤维生长因子等；③通过增加内源性血管再生抑制因子的量或激活一些抑制血管再生的酶[3]。

研究表明：用腺病毒介导的P53基因治疗肺癌及其他肿瘤以增加P53表达，可明显抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤转移[14]。

4 P53与鼻咽癌治疗
4.1由于肿瘤位置深在、隐蔽，无法外科大块切除，因此放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方案[5]。

临床上常见同期别鼻咽癌患者采用相同的放射治疗技术、相同的放射治疗剂量，仍有20%～40%出现照射野内复发，其主要原因考虑与肿瘤内在放射敏感性相关[15]。

研究表明：Bcl-2、Ki-67、EGFR与鼻咽癌放射敏感性有一定相关性，可做为预测鼻咽癌放疗效果的重要指标，而P53则不能预测放疗敏感性[5]。

4.2中、晚期鼻咽癌复发率和转移率高、预后差，故应采用多种手段联合治疗的策略。

重组人P53腺病毒制品应用较多。

①腺病毒介导的人野生型P53基因能明显抑制鼻咽癌CNE细胞生长。

认为其可作为鼻咽癌治疗的一种选择方案[7]。

②D2-40是一种小分子勃液样跨膜糖蛋白，主要表达在淋巴管内皮上，而在血管内皮上不表达，广泛地用作淋巴内皮细胞和淋巴管生成的特異性标志物。

我们通过免疫组化检测发现rAd-P53瘤内注射后鼻咽癌原发灶组织中D2-40蛋白表达较治疗前明显增加，所以rAd-P53可能通过某种机制抑制鼻咽癌组织内淋巴管生成，从而抑制鼻咽癌的淋巴道转移途径[8]。

③导入肿瘤细胞内的rAd-P53基因与放化疗一样有诱导细胞凋亡的作用，而且与放化疗具有协同治疗作用，且rAd-P53瘤内注射联合同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌患者可获得更好的肿瘤完全缓解率[17]。

④通过瘤体内注射rAd-P53可以提升瘤体内功能性P53的表达，并
且可以进一步导致瘤体内P21蛋白的表达，这也可能是其治疗鼻咽癌的作用机制之一[16]。

⑤rAd-P53瘤内注射后P53蛋白和P21WAF1蛋白阳性表达在抑制鼻咽癌复发和转移进程中起着重要作用。

P21WAF1蛋白的表达是影响鼻咽癌患者预后的危险因素，而P53蛋白可通过调节P21WAF1蛋白的表达间接影响患者的预后，两者对患者的预后判断有一定的指导意义[6]。

5结论
P53 基因在细胞周期中的重要作用已经成为人们关注的焦点，有着重要临床意义。

基因治疗是针对肿瘤发病机制的治疗手段，它为肿瘤治疗开拓光明前景。

P53 基因药物必将成为一种有效的肿瘤治疗手段并在肿瘤治疗中发挥重要作用。

而P53基因治疗在鼻咽癌中的应用已经应用于临床，但是剂量、时间等问题还需要我们继续研究。

参考文献：
[1]Toledo F，Wahl GM.Regulation the P53 pathway：in vitro hypotheses，in vivo veritas [J].Nat Rev Cancer，2006，6（12）：909-923.
[2]Teodoro JG，Parker AE，Zhu X，et al.P53 mediated inhibition of angiogenesis through up regulation of a collagen prolyl hydroxylase [J]. Sc ien ce，2006，313 （5789）：968.
[3]Teodoro J G，Evans S K，Green M R. Inhibition of tumor angiogenesis by P53：a new role for the guardian of the genome[J].J Mol Med，2007，85（11）：1175-86.
[4]楼建军，朱小东，曲颂，等.P53基因多态性与鼻咽癌遗传易感性的关系[J].中国老年学杂志，2012，09.
[5]敖帆，廖瑜露.P53、Ki-67、Bcl-2、EGFR与鼻咽癌放射敏感性的相关性研究[J].实用中西医结合临床，2010，07.
[6]兰桂萍，司勇锋，翁敬锦，等.P53和P21WAF1在鼻咽癌rAd-P53瘤内注射前后的表达及其与近期预后的关系[J].肿瘤防治研究，2012，08.
[7]敖敏，何刚.P53基因药物抑制人鼻咽癌生长的免疫组化研究[J].四川医学，2009，08.
[8]江河，兰桂萍，翁敬锦，等.rAd-P53鼻咽部瘤内注射对鼻咽癌淋巴管生成的影响[J].中国临床新医学，2012，09.
[9]刘凯，王安娜，姜涛，等.ASPP2以P53非依赖形式促进自噬引起Hep3B 细胞凋亡[J].中国生物化学与分子生物学报，2013，07.
[10]杨建洲，王金胜，纪爱芳，等.P53基因多态性与中国人群食管癌易感性的Meta分析[J].现代预防医学，2013，05.
[11]徐文达，高平，杨文君.P53信号通路与肿瘤关系的研究进展[J].宁夏医科大学学报，2012，09.
[12]陆思千，賈舒婷，罗瑛.突变P53功能研究新进展与个性化的肿瘤治疗新策略[J].遗传HEREDITAS，2011，06.
[13]张巍，顾岩.细胞凋亡与肿瘤化疗的研究进展[J].医学综述，2013，02.
[14]贾春平.抑癌基因P53与肿瘤研究的最新进展[J].生命科学，2008，06.
[15]王晓红，王建功，张静，等.重组人P53腺病毒注射液联合放疗治疗鼻咽鳞癌的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2012，09.
[16]黄波，司勇锋，兰桂萍，等.rAd-P53瘤内注射前后鼻咽癌原发灶P53、P21WAF1蛋白的表达及意义[J].广西医学，2011，11.
[17]兰桂萍，司勇锋，韦海明，等.rAd-P53瘤内注射联合放化疗前后鼻咽癌原发灶细胞凋亡的变化[J].当代医学，2012，07.。