生物靶向抑制剂在治疗眼底新生血管中的研究进展
新生血管性年龄相关性黄斑变性抗血管内皮细胞生长因子治疗的研究进展
新生血管性年龄相关性黄斑变性抗血管内皮细胞生长因子治疗的研究进展金哲豪，沈念慈，朱静吟复旦大学附属华东医院眼科，上海200040年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）是一种以中心视力丧失为主要症状的眼科疾病，主要累及视网膜的黄斑区[1-2]。
AMD的患病率呈逐年递增趋势，已成为发达国家老年人视力下降的主要原因，影响着10%~13%的65岁以上老人[3]。
新生血管性AMD（neovas-cular age-related macular degeneration,nAMD）是引起AMD患者视力下降的主要原因[4]。
其病理特征主要是黄斑下的病理性脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV），导致血液或液体渗入黄斑，最终新生血管组织和相关渗出物发展成破坏性的黄斑瘢痕引起中心性失明[5-6]。
nAMD异常新生血管的增生和形成，主要是由于参与血管生成的细胞因子——血管内皮细胞生长因子（vascular en-dothelial growth factor,VEGF）上调所致[7]。
其中VEGF-A是眼部血管生成和血管通透性的重要调节因子[8]，它作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growthfactor receptor,VEGFR）1和2，通过促进内皮细胞迁移、增殖和存活来介导血管生成[9]。
目前，抗VEGF药物（如雷珠单抗和阿柏西普）是治疗和稳定大多数nAMD病例的一线疗法[4]。
当然，新生血管的形成也与许多其他因子有关[10-11]，研究新型抗VEGF及其他靶点的药物是发展的必然趋势。
本文综述了治疗nAMD的抗VEGF药物，重点介绍目前热门抗VEGF药物及其治疗方案，展望新型抗VEGF制剂及其他非VEGF靶点制剂。
抗药物抗VEGF适配体哌加他尼是一种抗血管生成药物，能够识别并特异性结合VEGF-A165亚型[12]，于2004年批准用于治疗nAMD[13]。
角膜新生血管治疗的研究进展
角膜新生血管治疗的研究进展【摘要】多种病理因素可以导致角膜新生血管形成，新生血管化的角膜常导致视力严重下降、角膜移殖术失败。
近年来，国内外对角膜新生血管的治疗在药物治疗、光动力疗法、眼表重建术等方面做了大量的研究，并取得迅猛发展。
本文综述了角膜新生血管的治疗研究进展。
【关键词】角膜新生血管；治疗0引言角膜新生血管（corneal neovascularization，CNV）是与角膜炎症和角膜排斥反应密切相关的常见病理现象。
CNV对感染清除，伤口愈合，抑制角膜溶解等有一定作用，但它能破坏角膜正常微环境，从而破坏眼前节生理免疫赦免状态，是角膜移植排斥反应的高危因素；新生血管结构较脆弱，易渗透，常因出血渗出及继发纤维化等导致失明，是目前最常见的致盲原因之一。
近年来，随着新生血管研究的发展，国内外针对CNV治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。
1抑制内皮细胞增殖移行1.1血管生成抑制素血管生成抑制素（angiostatin， AS）是最早获得的内源性血管生成抑制剂之一，它由纤溶酶原片段的头4个水解片段kringles组成。
AS通过干扰细胞G2/M过度抑制内皮细胞繁殖和诱导内皮细胞凋亡；AS与其受体α/β-ATP合成酶结合时，通过抑制ATP合成酶的活性，阻止内皮细胞的增殖和迁移； AS通过与血管内皮细胞特异黏附受体如整合蛋白αvβ3结合抑制内皮细胞增生，同时也阻断了有其介导的VEGF，bFGF，TGF-α等的促内皮细胞增生和血管生成作用的共同通路。
Warejcka等[1]研究发现在角膜上皮层、间质层、内皮层组织提取液及角膜条件培养液中存在纤溶酶原、纤溶酶原mRNA、AS；在角膜上皮细胞、间质成纤维细胞或肌纤维母细胞培养液中未发现有AS，但是培养的角膜上皮细胞及间质成纤维细胞能将外源性纤溶酶原转化成AS，而来自于成纤维细胞培养液的AS能有效抑制血管内皮细胞增殖，证实纤溶酶原向AS转换具有细胞依赖性，并认为因为角膜细胞产生AS，所以利用人体角膜细胞产生的AS治疗CNV的同时又可以尽量避免药物的副作用。
药物的眼靶向递送系统与眼靶向药物研究
药物的眼靶向递送系统与眼靶向药物研究随着现代科学技术的不断进步和眼科医学的发展，药物的眼靶向递送系统成为了眼科研究领域的热点。
这种递送系统可以将药物精确地输送到患者眼部治疗区域，提高治疗效果，减少药物副作用，并改善患者的治疗体验。
一、眼靶向递送系统的原理与优势眼靶向递送系统可以通过控制药物在眼睛各部位的滞留时间和药物的释放速率，实现对眼部疾病的精确治疗。
其原理是通过载体物质，如纳米颗粒、脂质体等，将药物包裹在内，以增加药物在眼部的停留时间，并将药物释放到目标部位。
眼靶向递送系统的优势在于提高了药物的生物利用度和疗效，减少了药物在体内的分解和排泄，降低了系统性副作用的发生。
此外，药物的眼靶向递送系统可以减少患者因频繁使用眼药水而带来的不便和不适，并降低了治疗成本。
二、眼靶向递送系统的应用领域1. 眼表疾病治疗：眼靶向递送系统可以用于治疗眼表疾病，如干眼症、结膜炎等。
通过调节药物在眼表的释放速率和滞留时间，可以改善症状，促进病情康复。
2. 眼内疾病治疗：眼靶向递送系统可以用于治疗眼内疾病，如青光眼、白内障等。
通过将药物输送到眼睛的特定部位，可以达到更好的治疗效果，并减少手术风险。
3. 眼部感染治疗：眼靶向递送系统可以用于治疗眼部感染，如角膜炎、眼睑炎等。
通过将抗菌药物准确输送到感染部位，可以更有效地控制感染，加快愈合。
三、眼靶向药物的研究进展眼靶向药物的研究已经有了长足的进展，许多新型的眼药水、眼膏和眼药膜等眼靶向递送系统已经问世。
这些系统可以根据药物的性质和患者的需求，选择不同的载体材料和释放控制机制，以实现更好的治疗效果。
此外，一些新型的递送系统也在研发中，如纳米颗粒、酶-底物反应递送系统等。
这些系统在提高药物治疗效果的同时，还能提供更多的药物信息，为眼科疾病的诊断和治疗提供更准确的依据。
四、眼靶向递送系统的挑战与展望尽管眼靶向递送系统在眼科医学中表现出了巨大的应用潜力，但仍然面临一些挑战。
其中之一是递送系统的稳定性和安全性问题，如药物释放的速率、递送途径的选择等。
生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展
·综述·生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展康丽花,欧阳晓晖,苏秀兰(内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特)摘要:作为天然多肽类物质之一,生物活性肽目前倍受各行各业的专家等科研人员的关注。
研究发现众多具有抗癌活性的生物活性肽的抗癌机制并不相同,包括诱导凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抑制肿瘤干细胞、抗增殖、抗氧化等等。
本文将详细叙述近几年研究发现的具有抗癌活性的生物活性肽及其作用机制。
关键词:生物活性肽;细胞凋亡;细胞周期;血管生成中图分类号:文献标识码:文章编号:()RESEARCH PROGRESS OF B I OACT I VE PEPT I DES ANT I CANCER FUNCT I ON AND I TS MECHAN I SM OF ACT I ONInn er Mo ng o lia Me d i c al U ni vers ity Ho hh o t C hinaAbs tr ac tKey wo r ds1 概述目前在全世界范围内癌症仍然是影响人类健康的首要问题虽然关于癌症治疗的一些方法已经取得了可观的疗效在临床中的应用已经相当成熟但是传统的放化疗伴有一些无法克服的毒副作用长期使用可致癌细胞出现多重耐药性使得传统治疗药物的疗效更差另外增加剂量其毒副作用更加明显所以研发具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物成为热点目前关于生物活性肽的研究日益引起关注生物活性肽是一类天然存收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金作者简介:康丽花女内蒙古医科大学级在读硕士研究生通讯作者:苏秀兰教授博士研究生导师内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心在于动物植物等生物体内的具有多种特殊生理功能的多肽类物质目前我们主要通过酶解法制备并通过色谱超滤等方法来分离纯化生物活性肽再通过质谱法对其结构进行鉴定自然界中存在的生物活性肽多种多样其生理功能也各不相同而且其与生物体内的多种生理调节体系如内分泌和免疫系统密切相关此外研究表明生物活性肽具有抑制细菌生长抗高血压抑制血栓形成抗癌等功能生物活性肽不仅具有抗癌活性而且具有低毒性弥补了传统放化疗药物的不足发现具有抗癌活性的生物活性肽是开发新型的低毒性抗癌药物的新策略另外由于生物活性肽的本质特征与传统的化疗和小分子靶向治疗相比生物活性肽毒性小而且具有靶向性作用因此生物活性肽有望作为治疗癌症的一种新型辅助药物增强化疗的疗效并减少其毒副作用不同的生物活性肽抗癌作用机制不同包括诱导凋亡诱导细胞周期停滞抑制血管生成抑制肿瘤干细胞抗增殖抗氧化等等本文对具有其中一些抗癌作用机制的相关生物活性多肽进行详细的叙述2 通过诱导癌细胞凋亡机制抗癌的生物活性肽细胞凋亡又称程序性细胞死亡是一种生理性死亡方式通过各种凋亡信号激活并降解其特异性底物从而使得细胞凋亡生物体的正常发育与细胞凋亡密切相关肿瘤的发生与多种基因的改变环境因素的变化及微生物如细菌和病毒的感染有关而抗凋亡基因过度表达或促凋亡基因受抑制将使正常细胞凋亡不足导致细胞的过度生长甚至发生癌变目前研究较多的凋亡相关基因是家族该家族可分为促凋亡蛋白家族包括和等和抗凋亡蛋白家族包括和等抗癌活性肽是苏秀兰等用人胃癌细胞免疫山羊从其脏器中分离获得该方法已获得发明专利等人研究发现抗癌生物活性肽能诱导肝癌细胞凋亡等通过有关和顺铂联合治疗荷人胃癌裸鼠模型的研究发现和顺铂联合治疗能抑制并通过和免疫组化法证实联合治疗能诱导蛋白和表达随着剂量的增加蛋白和表达增强这表明通过调节肿瘤相关基因诱导癌细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用等研究发现多糖的一种生物活性成分岩藻多糖能抑制肝癌细胞生长其主要作用机制是上调并下调和从而诱导肝癌细胞凋亡增强抑制其生长年等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物能诱导结肠直肠癌细胞凋亡其作用机制主要是通过上调和同样也是在年等从芦笋嫩枝中提取了一种甲醇提取物并证实其能诱导人类结肠癌细胞和转移细胞凋亡其主要作用机制是通过激活死亡受体从而导致和激活从而使得癌细胞凋亡等研究发现从茜草植物中提取的一种大叶茜草素能够诱导多种癌细胞凋亡其作用机制与其本身具有的细胞毒性相关该毒性诱导线粒体凋亡从而使得癌细胞凋亡等通过质谱分析法发现光敏钉肽能够鉴定并描述家族相互作用位点家族是凋亡信号通路的关键位点通过研究的稳定α螺旋结构域并以家族的相互作用位点为靶向能够改变细胞的凋亡程序为癌症的治疗提供了新的策略3 通过诱导细胞周期停滞机制抗癌的生物活性肽细胞周期调控依赖于以下物质的周期性变化包括其中出现在期主要存在于期分为分为两组一组为家族包括和另一组为蛋白包括和细胞周期调控的关键部位就是其检测点不同的调节因子作用于不同的检测点上述各种调节因子的异常表达都可能导致细胞周期异常甚至发生癌变例如的过表达的异常表达如的突变基因失活等等等通过研究对人类胃癌细胞增殖的抑制作用证明了的抗癌特性可通过调节一些相关的细胞周期调节蛋白细胞周期蛋白和的基因表达来实现能显著降低细胞周期蛋白的表达并显著增加和的表达并通过调节细胞周期的关键检测点期来控制细胞增殖等研究发现岩藻多糖也能通过诱导检测点阻滞从而抑制肝癌细胞生长另外发现用岩藻多糖处理过的癌细胞中和表达下调进一步证明了岩藻多糖能通过诱导细胞周期停滞来抗癌等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物也能诱导结肠直肠癌细胞的细胞周期停滞该提取物能使细胞周期阻滞在等通过基因芯片技术证明了用处理后两种肿瘤抑制基因即周期蛋白依赖性激酶抑制剂和抑制生长并诱导损伤的α基因的表达显著增加从而高效地抑制癌细胞的基因外显子α编码区域相互作用抑制新生血管的形成从而抑制肿瘤的生长等研究发现一个从内皮一氧化氮合成酶提取的能有效地抑制内皮细胞的形态和运动并在活体内有抗血管生成的特性能使诱导的绒毛尿囊膜血管生成减弱最近等研究发现了一种能够在离体状态下结合癌细胞的一种明胶酶抑制多肽和绿色荧光蛋白融合物它能以肿瘤的脉管系统为靶向在术前和邻近手术时使用靶向治疗肿瘤很有效另外研究还证实了抗明胶酶治疗能有效地抑制小鼠异种移植瘤的生长5 通过其他方式抗癌的生物活性肽生长4 通过抑制肿瘤血管生成机制抗癌的生物活性肽世纪年代提出肿瘤生长依赖于新生血管的形成肿瘤的发生发展和转移与血管的生长密切相关当肿瘤生长到时如果没有血管为其提供营养肿瘤细胞将无法继续生长另外新生血管的形成与正负调节因子如血管生长素血管内皮细胞生长因子表皮生长因子胰岛素样生长因子凝血栓蛋白血管抑素生长抑素和金属蛋白溶解酶等等的表达相关正常组织的血管正负调节因子处于动态平衡状态而肿瘤组织中血管正调节因子过表达负调节因子受抑制血管呈过度增生状态这就为肿瘤的持续生长创造了有利环境等研究发现在结直肠癌病人的血小板中和表达增加因肿瘤生长时需氧量增加而这种缺氧状态恰恰能诱导新生血管形成的正调节因子大量释放从而促进新生血管的形成最近以血管生成为靶向通过抑制新生血管的形成治疗癌症已经取得了很大的进展等研究发现的一种新型的混合物能抑制表皮生长因子受体血管内皮生长因子受体和胰岛素受体的酪氨酸激酶活性在离体状态该多激酶抑制剂能够引起结肠癌细胞凋亡等研究发现乙酸肝素蛋白聚糖结合肽通过与血管内皮生长因子肿瘤的发生与的氧化损伤有关锰超氧化物歧化酶是位于线粒体内的主要抗氧化酶等研究发现一个脂蛋白类似肽能通过上调抗氧化酶抑制卵巢上皮癌细胞增殖和肿瘤发生等研究发现了源于抗凋亡蛋白的末端区域的一种融合肽是一种能够特定地诱导癌细胞坏死的裂解肽诱导的细胞凋亡与半胱天冬酶和受体相互作用的蛋白激酶不相关能使癌细胞迅速失去质膜的完整性能快速诱导等离子膜断裂从而诱导肿瘤细胞坏死在最近的研究中等研究发现残基两亲性α螺旋酰胺具有很强的抗癌活性而且其螺旋度对其生物活性来说至关重要研究证实可通过氨基酸替代的方法调节多肽的螺旋度增加抗活性降低对正常细胞的细胞毒性并因此改善该多肽的特异性从而使其更加有效地治疗癌症等研究发现抗癌活性肽通过抑制胃癌干细胞的增殖来抑制胃癌细胞的增殖能加速衍生细胞的时间依赖性凋亡从而诱导癌细胞坏死发挥其抗癌作用等从抗菌肽中提取出一种具有抗癌活性的十一氨基酸多肽类似物并通过对其序列进行修改获得抗菌活性最强的然后从中提取出四种十一氨基酸多肽和它们均具有抗癌活性和抗菌活性其中肽的抗癌活性最强且溶血活性最低并证实了破坏细胞膜是这些抗菌肽的杀伤性机制之一等从魁蚶中提取出一种新型抗癌多肽通过氨基酸分析得知富含和通过质谱法对的二级结构进行分析发现其具有α螺旋α折叠β转角和无规卷曲离体细胞毒性试验表明具有强烈的选择性的抗癌活性其对和细胞系的生长均具有抑制作用其抗癌机制正在研究中等研究发现一种抗菌肽具有抗癌活性其作用机制是当进入细胞内后定位到线粒体并降低线粒体的电势结果导致线粒体肿胀破裂使得细胞内水平降低从而导致细胞坏死总之不同生物活性肽的抗癌作用机制不同有些生物活性肽可通过多种作用机制抗癌而有些生物活性肽的抗癌机制还未知仍需进一步的研究此外我们可以通过人为的加工来增强或减弱生物活性肽的活性使其更有助于疾病的治疗从而研发出更高效更特异的抗癌生物活性肽等通过研究依赖性生物活性肽的活性证明了通过改变溶菌肽的组氨酸含量来改变其值从而改变溶菌肽的细胞杀伤力和细胞毒性等通过研究相思子凝集素蛋白的胰蛋白酶消化肽的抗癌活性证明了其抗癌活性有赖于其阴离子片段这也表明活性肽的化学结构对其活性至关重要因此通过研究生物活性肽结构及其功能来研发更具抗癌活性的生物活性肽渴望发现对肿瘤细胞靶向性强毒副作用弱的新型抗肿瘤活性肽6 展望寻找具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物是目前攻克癌症的最大挑战目前关于具有抗癌活性的生物活性肽的研究已经取得了重大突破生物活性肽的种类十分丰富作用也各不相同如何有效地分离提纯出能为临床所用的生物活性肽就显得十分重要另外生物活性肽的作用机制不同其对各种疾病的特异性和有效性也不同所以进一步的研究生物活性肽的抗癌作用机制并确定其特异性治疗的疾病也至关重要随着分子生物学的发展以及不同的制备分离纯化鉴定生物活性肽的技术改进以及新技术的研发我们将能更高效地研究生物活性肽的抗癌活性及其作用机制随着我们对生物活性肽作用机制的认识我们将能够研发出专一高效地抑制肿瘤的生物活性肽用于临床预防与治疗肿瘤参考文献C A C an cer J C lin61C u rr Pha r m Des16C an cer C h e m o th er Pha r ma co l66C e ll De athD i s 5O n co l o gy R epor t s23C hin J L a bD iagn14C e ll & Bi osc i e n ce 4JH ua z h o ng U ni v S c i T ec hn o l o g Me d S c i34ma r in e d r ug s11Int er nati o nal J o u r nal o f O n co l o gy43Bi oc h e m Bi op hy sR es Co mmun450En z ym o l544 Path o l226 Me th o d sJInt er nati o nal J o u r nal o f C an cer130C e ll De ath andD i se a se 4Bi o lA nn Su r g175 Tum o u rS c i e n ces13‐Int er nati o nal J o u r nal o f Mo l ec ula rNatl C an cer In s t82A ngi o g e n es i s15Nut r iti o n J o u r nal10P Lo S O n e 5 C e llula r Bi oc h e mi s t r y115Pha r ma c al R ese a rc h35M a r in e Dr ug s11ves tigati o n90J o u r nal o fArc h i ves o fL a bor at or y In-S c i e n ces69 C e llula r and Mo l ec ula r L if eP ep tid es30A nti c an cer R ese a rc h31En v i ro n T o xi co l Pha r ma co l 38(责任编辑:程立新)。
2024年眼底抗VEGF用药市场发展现状
眼底抗VEGF用药市场发展现状简介眼底抗VEGF（血管内皮生长因子）用药市场是眼科领域的一个重要分支。
该市场以其迅速增长和潜在的盈利能力引起了广泛关注。
本文将分析当前眼底抗VEGF用药市场的发展现状，并探讨未来的趋势和机会。
市场规模眼底抗VEGF用药市场在过去几年中呈现稳定增长的态势。
根据市场调查数据，2019年，全球眼底抗VEGF用药市场总体规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至Y亿美元。
市场增长主要得益于多种因素，包括人口老龄化、眼底疾病患者数量增加以及医疗技术的进步。
主要产品目前，眼底抗VEGF用药市场的主要产品包括三种常用药物：Avastin、Lucentis 和Eylea。
这些药物通过抑制VEGF的作用，可以有效治疗眼底疾病，如黄斑变性和视网膜脱离等。
其中，Avastin是最早获得批准的药物，其疗效与Lucentis和Eylea 相当，但价格更低，因此在一些国家得到广泛应用。
市场竞争眼底抗VEGF用药市场存在激烈的竞争。
虽然Avastin在价格上具有竞争优势，但其在某些市场上受到限制，因为Avastin原本是一种治疗癌症的药物，并未被批准用于眼科领域。
因此，Lucentis和Eylea成为竞争对手。
这两种药物都是由制药公司研发并获得批准的，其疗效和安全性已得到广泛认可。
市场地域分布眼底抗VEGF用药市场在全球范围内都存在发展机会。
目前，北美地区是最大的市场，主要由美国和加拿大等国家主导。
亚太地区也在迅速增长，特别是中国和印度等新兴市场。
欧洲和拉丁美洲地区的市场份额相对较小，但仍有增长潜力。
发展趋势随着技术的不断进步，眼底抗VEGF用药市场有望继续发展。
一些新的治疗方法和药物正在研究中，有望取得突破。
此外，随着对眼底疾病的认识不断深入，预防和早期治疗的重要性日益凸显，这也将推动市场的增长。
挑战和机遇眼底抗VEGF用药市场面临一些挑战，包括药物价格上涨、市场竞争加剧以及监管政策的变化等。
靶向给药系统在眼科的应用
【摘要】通过检索大量国内外文献，从靶向给药系统分类、作用特点及其在眼科的应用（预防后发性白内障、防治年龄相关性黄斑变性、防治眼部肿瘤、抗炎治疗、靶向性基因治疗）两方面做探讨，研究靶向给药系统在眼科应用的发展现状，发现靶向给药系统潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。
【关键词】靶向给药眼部靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。
TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。
TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解［1］。
TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。
本文主要就靶向给药的分类、作用特点及其在眼科应用的研究进展作一综述。
1 TDDS的分类与作用特点1.1 分类根据不同的标准，TDDS目前有以下几种分类方法：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。
被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等；（5）按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。
1.2 作用特点被动靶向即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官［2］。
超声靶向微泡破坏技术在心血管疾病治疗中的研究进展
超声靶向微泡破坏技术在心血管疾病治疗中的研究进展摘要】随着分子生物学的发展，超声微泡介导的基因靶向治疗技术在心血管的应用越来越广泛。
超声靶向微泡破坏(UTMD)技术是通过各种物理、化学修饰携带各种基因在超声场强破坏作用下进行靶向治疗，具有无创，免疫原性低，毒性低，重复性好，时空目标特异性强等优点。
本文对UTMD介导基因靶向治疗在心血管疾病中的应用予以综述。
【关键词】心血管疾病；基因；靶向破坏微泡；超声【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）13-0014-02目前，基因治疗在心血管疾病中的应用越来越广泛。
超声靶向微泡破坏技术在心血管中的应用主要包括超声微泡介导基因靶向治疗。
超声靶向微泡破坏技术(ultrasound—targeted microbubble destruction，UTMD)通过介导基因转染减轻心肌坏死程度，促进血管新生，改善心室重构，已成为心血管领域的研究热点。
1.超声靶向微泡破坏技术（UTMD）主要机制UTMD是指在特定部位发射不同声强的超声波，当超声强度足够大时血液中的微泡发生破裂，通过特殊的生物效应使周围的血管壁或细胞膜表面出现可逆的或不可逆的穿孔，使血管内皮屏障损伤，进而增加血管通透性，增加外源性物质到达目标组织或器官中特定部位的剂量，从而成功实现靶向治疗的目的[1-2]。
这些生物效应主要包括空化效应和声孔效应。
空化效应是指液体中的微小泡核在超声波作用下被激发，体积经历振荡、压缩、膨胀和崩溃闭合等一系列动力学过程[3]。
声孔效应是超声作用于细胞膜上形成暂时性小孔的现象，可促进细胞内细胞外物质的摄取[4-5]。
常用的微泡直径约1～10um，能顺利地穿过毛细血管，但不能通过内皮间隙到达靶组织。
微泡可以作为一种人造空化核。
注射微泡后，血液中空化核浓度增加，可能降低空化阈值，最终增强超声空化效应。
UTMD就是在超声声强辐照作用下，超声微泡可压缩、膨胀直至崩溃，其“空化效应”、“声孔效应”可使血管内皮细胞连接疏松，局部组织损伤，细胞膜通透性增高和靶细胞膜轻度可逆性损害等去促进目标基因或药物进入目标组织或细胞，从而达到靶向治疗目的[6-8]。
新生血管性青光眼的研究新进展
新生血管性青光眼的研究新进展徐丹;秦梅【摘要】许多眼底病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞等，因其眼底缺血缺氧，最终可能导致新生血管性青光眼（ NVG）的发生。
随着眼底病的发病率逐年增高，NVG的患者也逐渐增多。
新生血管性青光眼属于难治性青光眼，治疗原发病，抑制新生血管的发生，控制眼压是治疗的主要原则。
本文对近几年关于NVG的研究及治疗方法予以综述。
%Many fundus diseases, such as diabetic retinopathy, central retinal vein occlusion, central retinal artery occlusion, will cause retinal ischemia and hypoxia, and may eventually lead to neovascular glaucoma (NVG).The inci-dence of these fundus disease is increasing, which increased the incidence of NVG.NVG is a type of refractory glaucoma and its treatment mainly focused on the treatment of original disorders and control of neovascularization.This paper re-viewed recent progress in basic research and clinical management of NVG.【期刊名称】《临床眼科杂志》【年(卷),期】2016(024)005【总页数】4页(P469-472)【关键词】新生血管性青光眼;血管内皮生长因子;抗血管内皮生长因子药物;降眼压;手术【作者】徐丹;秦梅【作者单位】233000 蚌埠医学院第一附属医院眼科;233000 蚌埠医学院第一附属医院眼科【正文语种】中文1963年，Weiss[1]等首次提出新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)一词，用来描述一组以房角和虹膜新生血管为特征的难治性青光眼。
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生物靶向抑制剂在治疗眼底新生血管中的研究进展摘要：眼底新生血管是常见的致盲原因,近年来对新生血管抑制剂进行了多方面研究,生物靶向抑制剂成为研究热点。
本文从血管内皮生长因子抑制剂、Apelin/APJ通路相关抑制剂和配体组学技术这三方面在抗新生血管中的应用进行综述,使眼科医师对该领域目前研究现状有所了解。
关键词：眼底新生血管血管内皮生长因子Apelin 配体组学眼底新生血管属于异常的血管增殖，是致盲的一个重要原因。
新生血管形成过程与多种因素相关，新生血管发生机制目前尚不明确，对于新生血管治疗主要集中于新生血管抑制剂的研究。
近年来，生物靶向抑制剂作为一种新兴的治疗方法，在抑制新生血管生长、降低视网膜中央厚度和改善视力等方面有较好的疗效[1-2]。
1 血管内皮生长因子相关抑制剂血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)对血管的发育至关重要,并且能刺激血管的生成[3]。
VEGF是一个家族,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、胎盘生长因子-1(placental growth factor 1,PIGF-1)和PIGF-2。
目前已经确定的VEGF 的2种酪氨酸激酶(protein tyrosine kinasestyrosine,PTK)受体包括VEGF受体1 (vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR1)和VEGFR2,VEGF的生物学功能主要是通过VEGFR2来介导[3],VEGF与VEGFR2结合导致VEGFR2的酪氨酸自磷酸化,随后几种关键的衔接蛋白被激活和募集,包括Shc、Grb2、Gab1、SHP1和SHP2[4-6]。
衔接蛋白的激活促进下游关键信号的级联,诱导多种与血管生成相关的基因转录。
VEGF的过度表达与包括肿瘤生成、急/慢性炎症、增生性视网膜病变在内的病理性血管生成密切相关[3]。
VEGF促进内皮细胞的存活、增殖、迁移和侵袭[7-8]。
VEGF已被证实是视网膜血管生成疾病的主要致病因子和治疗靶点之一[9],通过阻断VEGFR可以抑制血管细胞间黏附分子-1的表达、白细胞瘀滞及内屏障破坏,减少血管渗漏及新生血管形成。
目前临床上已经上市的药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等。
玻璃体内注射VEGF抗体(贝伐单抗或雷珠单抗)对治疗眼底新生血管有明显疗效[10-11]。
贝伐单抗和雷珠单抗均为完全性抗VEGF-A免疫球蛋白,雷珠单抗为重组人源化单克隆抗体片段,是人类VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体,能与人类VEGF-A所有亚型直接特异性结合,从而使VEGF-A亚型无法与其受体结合而达到血管渗透性降低、抑制新生血管的效果[12]。
贝伐单抗是一种完整重组人类单克隆抗体,由93%人源IgG1框架区和7%鼠单克隆抗体的抗原结合互补区组成,通过抑制VEGF-A的所有亚型达到抑制新生血管的生成[13]。
阿柏西普全部是人的氨基酸序列的融合蛋白组成的VEGF拮抗剂,包含了人VEGF受体-1和人VEGF受体-2的关键结构域,与人免疫球蛋白G1的Fc片段形成融合蛋白,主要结合VEGF-A、VEGF-B和PIGF来发挥拮抗作用[14],从而抑制新生血管的生成。
与阿柏西普相比,康柏西普多出一个低电位VEGFR-2结合域,通过结合VEGF-A、VEGF-B、PIGF来使血管内皮的增殖和血管的新生受到抑制。
已有研究证明GAI蛋白是G蛋白的抑制亚基,GAI蛋白与G蛋白受体结合能够抑制腺苷酸环化酶,从而导致环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成减少[15]。
Sun等[16]发现,GAI1和GAI3的敲除或其短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)的敲低均显着抑制VEGFR2信号转导。
在机制上,其发现GAI1和GAI3是VEGF诱导的VEGFR2内吞作用必需的,已知VEGFR2的内吞作用是VEGFR2信号转导必不可少的,抑制VEGFR2内吞复合物将抑制VEGF介导的信号转导和血管生成[17-18]。
GAI1/ 3的消耗、敲低或突变会破坏VEGF诱导的VEGFR2内吞作用复合物形成。
此外,GAI1/ 3沉默也会抑制VEGF诱导的VEGFR2内吞作用、VEGF诱导的体外和体内血管生成以及HUVEC的增殖、迁移、侵袭和血管样管形成。
因此,GAI1和GAI3可能是通过促进VEGFR2内吞作用而在VEGF信号转导中的重要参与者。
重要的是,GAI1和GAI3在增殖性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者的增殖性视网膜组织中上调,并且它们的上调与蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)-S6K1和细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的过度激活相关。
在高氧诱导的视网膜病变(oxygen-induced retinopathy,OIR)和碱烧伤诱导的新血管形成的动物模型中,GAI1和GAI3SHRNA或敲除显着抑制体内血管生成。
因此根据目前的研究,可以认为抑制内皮细胞中的GAI1和GAI3可为治疗PDR和其他增殖性视网膜疾病提供一种新方法,并且从VEGFR2信号转导的潜在机制方向来思考对于开发新的和有效的治疗策略。
此外,Src也是血管生成信号级联中的关键组分,Src是一种非受体酪氨酸激酶,可与多种细胞表面受体相互作用,并且在细胞生长、分化和迁移的信号转导中起关键作用。
Eliceiri等[19]VEGF介导的血管生成需要Src 激酶活性。
Src在人类多种肿瘤中的活性和表达水平快速升高,在促进肿瘤生长和转移中起重要作用。
此外, Src也在病理性眼部新生血管形成中异常激活[20]。
通过Src抑制剂可以明显抑制血管的高通透性[21]。
研究发现Src在病理性视网膜前血管簇和神经节细胞层中高度活化[22]。
这些数据表明Src是参与异常视网膜新血管形成的重要血管生成信号分子。
达沙替尼最初是作为Src和BCR/ABL的双重抑制剂开发的,现已被用作对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病的有效治疗剂。
Seo等[23]使用Src 抑制剂达沙替尼来检测其对病理性视网膜新生血管的抑制作用,结果显示达沙替尼完全阻断了VEGF诱导的HRMEC中Y416上Src的磷酸化。
鉴于VEGF在病理性眼部新血管形成中的重要性以及Src在VEGF血管生成信号转导途径中的关键作用,用Src抑制剂减弱VEGF诱导的血管生成可能是调节多种眼部疾病中过度新血管形成的良好治疗策略。
目前已知在体内,人绒毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)与黄体生成素(luteinizing hormone,LH)相同的受体均具有强烈的促血管生成作用。
HCG是一种VEGF调节激素,通过它上调VEGF表达刺激妊娠子宫的血管形成。
目前已有研究表明LH/HCG受体存在于视网膜中,并且在眼内均发现了HCG和LH[24]。
Movsas等[25]通过实验发现HCG可能影响视网膜血管形成和VEGF产生,因此,HCG受体可能成为潜在的血管增生性视网膜病症的治疗靶向目标。
2 Apelin/APJ通路相关抑制剂Apelin是一种从牛胃中提取出来的肽类生长因子,为APJ受体的内源性配体[26],以高亲和力与APJ受体结合。
Apelin编码77个氨基酸的前原蛋白可产生多种活性多肽,其中Apelin-13是APJ最有效的激活剂。
发育研究表明,Apelin在人体包括内皮细胞和血管平滑肌细胞在内的多种细胞中高表达,缺氧可以诱导Apelin-13的表达,缺血组织内皮细胞Apelin 和APJ表达增加。
虽然大多数研究都集中在Apelin的心血管作用上,但已有研究探讨了它在眼生理和病理血管生成中的作用[27-28]。
Apelin增强视网膜内皮细胞的迁移、增殖和毛细血管样管形成,但不增强脐静脉内皮细胞的增殖。
在体内,Apelin有助于视网膜血管化和正常的眼部发育以及病理性血管生成[29]。
尽管Apelin/APJ促进视网膜血管生成的详细过程尚不清楚,有研究认为Apelin-13是通过PI-3K-AKT和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/ERK信号通路在糖尿病性黄斑水肿中早期启动细胞骨架和紧密连接[30],并且已有研究证明Apelin/APJ 系统通过离散机制与VEGF协同作用促进血管发育[31]。
有研究通过细胞的高通量筛选,发现抗疟药物阿莫地喹和以4-氯氨基喹啉为代表的相关化合物是APJ有效的选择性拮抗剂[32]。
阿莫地喹是一种选择性、非竞争性APJ拮抗剂,以浓度依赖性方式抑制Apelin信号转导。
此外,阿莫地喹抑制了Apelin和VGEF诱导的内皮管形成。
玻璃体内注射阿莫地喹显着降低小鼠模型中的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)损伤体积,并且在最高测试剂量下未显示出眼毒性的迹象。
Ishimaru等[33]比较了OIR小鼠模型中APJ抑制剂和VEGF阻断对病理性视网膜血管生成的影响。
他们发现AP2拮抗剂ML221阻止了新生血管簇的形成并且加速了无血管区域的血运重建。
相比之下,VEGFR2抑制剂SU1498抑制新生血管簇的形成但不影响无血管区域,提示VEGF-VEGFR2轴不仅在病理性血管生成,在OIR中正常脉管系统的再生也起重要作用。
而APJ在新生血管丛中的内皮细胞中高度表达,在形态正常的血管中略微检测到,但VEGFR2普遍分布在内皮细胞中。
同时Li 等[30]通过Apelin/APJ敲除小鼠研究Apelin在糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)中的作用,检测到Apelin诱导人视网膜微血管内皮细胞(human retinal microvascular endothelial cell,HRMECs)的增殖和迁移,促进正常和高糖条件下细胞骨架蛋白质磷酸化和紧密连接。
他们还发现Apelin在体外和体内均激活了PI-3K /AKT和MEK/ERK信号通路。
最重要的是Apelin/APJ系统参与DR的病理学,并且发现Apelin-13是通过PI-3K/AKT和MAPK/ERK信号通路在DME中作为细胞骨架和紧密连接的早期启动子。
这些结果表明APJ拮抗剂比VEGFR2抑制剂更有选择性地抑制缺血性视网膜病变中的病理性视网膜血管生成。