2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐合成的研究 (2)
Pinner脒合成的反应机理及应用进展
Pinner脒合成的反应机理及应用进展王阳阳(西北农林科技大学理学院陕西杨凌712100)摘要：脒类化合物在农药、医药以及其他领域上都具有很广泛的用途。
合成脒类化合物的方法主要为：Pinner脒合成法。
本文重点介绍了Pinner脒合成方法的机理和副反应机理，并对其在有机合成中的应用进行了探讨。
关键词：Pinner脒合成；机理；改进；应用The reaction mechanism and application of Pinner amidinesynthesisWang Yangyang(College of science, Northwest A&F University, Yangling, 712100, China)Abstract:The amidine compounds have a very wide range of functions in the pesticide, medicine and other fields. The primary method of synthesis of amidine compounds is Pinner amidine synthesis. This article focuses on the reaction mechanism of Pinner amidine synthesis and the side reactions mechanism Its application in organic synthesis is also discussed.Key words: Pinner amidine synthesis; mechanism; improvement; application1.前言脒类化合物在农药和医药上具有很广泛的用途。
早年发现某些脒盐可以治疗血吸虫病，但毒性较大，一些长链烷氧基取代的苯甲脒盐具有表面活性剂的作用，被称为杀虫脒［1］。
2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究 (2)
2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究一、研究背景艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染所致的传染性疾病，1981 年在美国首次报道发现艾滋病以来，艾滋病迅速在全球范围内蔓延和扩散，因其缺乏治愈艾滋病的方法，致使感染者将在恐惧的等待中，渐渐走向死亡，因此人们将艾滋病称为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。
艾滋病并不是简单的医学问题，因其治疗费用昂贵，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担以及严重的社会问题。
目前，对于艾滋病的治疗采用“鸡尾酒疗法”效果较好，可以使受到艾滋病的发病率和死亡率都有了相当的控制。
阿巴卡韦是“鸡尾酒疗法”的主要药物，它具有口服生物利用率高，并可进入中枢神经系统，而且耐药性慢等特点。
因此，研究阿巴卡韦的合成对于艾滋病的治疗有着重要的意义。
1．阿巴卡韦简介阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。
与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，它是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下2条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用：①竞争性地抑制2'-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。
②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA 链的合成。
2．阿巴卡韦的性状阿巴卡韦（abacavir）是一种羧基环化脱氧鸟苷类似物[42]，属于新一代逆转录酶抑制剂。
阿巴卡韦为白色或类白色粉末，密度：1.7g/m3，沸点：636℃，闪点：338.4℃，分子式为C14H18N6O。
其化学名为：(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、阿波卡韦和赛进，它的化学结构式见图1-4。
具有良好的抗人类免疫缺陷病毒活性，交叉耐药性较小，与拉米夫定、齐多夫定联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的重要成分之一。
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶合成工艺
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶合成工艺
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成工艺可以分为以下几个步骤：
1. 首先，需要准备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的原材料。
原材料可以是2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的前体化合物，例如2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶醇。
2. 将2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的原材料与适当的有机溶剂（例如二甲基亚砜）混合，并加入适量的碱（例如三乙胺）进行反应。
该反应通常在低温下进行，以控制反应速率。
3. 在反应过程中，可以进一步添加适当的酸性催化剂（例如盐酸）来促进反应的进行。
酸性催化剂可以帮助生成目标产物。
4. 反应完成后，通过减压蒸馏或其他分离技术将有机溶剂和副产物从反应混合物中去除。
5. 最后，得到的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶可以通过结晶、洗涤和干燥等步骤进行纯化和提纯。
需要注意的是，该合成工艺只是一种可能的方法，具体的合成工艺可能会因实际情况而有所不同，例如反应条件、催化剂选择等。
在实际操作中，应根据具体情况进行优化和调整。
[doc]4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究
![[doc]4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究](https://img.taocdn.com/s3/m/de7a14f0227916888586d788.png)
[doc] 4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究4,6-二氯嘧啶的合成工艺研究第23卷第2期20o9.O6沈阳化工学院JOURNALOFSHENYANGUNIVERSrrYOFCHEMIcALTECHNOLOGYV0I.23No.2Jun.2O09文章编号:1004—4639(2009)02—0118—034,6一二氯嘧啶的合成工艺研究杨桂秋.,彭立刚,田晋’,韩燕(1.沈阳化工学院化学工程学院,辽宁沈阳l10142;2.东北育才学校,辽宁沈阳110179)摘要:以甲酰胺,丙二酸二甲酯为原料首先合成4,6-二羟基嘧啶,收率为59.73%,然后与POCI,反应合成目标化合物.以反应温度,反应时间及POCI的用量作为考察因素进行正交实验,用这3个指标评定工艺的优劣.由正交实验得到最佳合成工艺条件为:反应温度75?,反应时间3h,r/(4,6一二羟基嘧啶):t/(POCI3)=l:6,收率为72.52%.2步反应总收率为43.3l%,产物经红外光谱鉴定.结构正确.关键词:4,6-二氯嘧啶;合成工艺;正交实验中图分类号:TQ252.4文献标识码:A4,6一二氯嘧啶是合成嘧啶类化合物的重要中间体,广泛应用于医药,农药嘧啶类产品的合成.在农药的发展史中,嘧啶类化合物一直显示很高的生物活性,此类化合物的开发一直受到医药和农药界的重视?J.关于4,6一二氯嘧啶的合成方法,选用不同的氯化试剂,则有不同的工艺路线.经总结大致有2种,即POCI氯化法和固体光气氯化法J.但是,根据现有文献,在这2 种合成方法中催化剂的用量占了很大的比例,这无疑对工业生产造成了成本的增加.本文采用的4,6-二氯嘧啶合成路线如下:nocNI-I:+MeOOCCH2COOM~佣伽}OH!Q-N,N一二甲基苯胺该合成路线在氯化试剂POCI的条件下,加入很少量的催化剂N,N一二甲基苯胺进行合成反应,并采用正交实验对该合成工艺条件进行优选,拟选择一条催化剂用量少,产品收率高的工艺路线.1实验部分1.1试剂甲酰胺,丙二酸二甲酯,三氯氧磷,N,N一二甲基苯胺,二氯乙烷,均为分析纯试剂.1.2实验仪器三口瓶(连接搅拌装置),分液漏斗,减压蒸馏整套装置,冷凝器,温度计,油浴锅,X-4数字显微熔点测定仪,TermoNicoletNEXUX470FT—IR型红外光谱仪.1.3实验方法1.3.14,6一二羟基嘧啶的合成将丙二酸二甲酯(2.47g,0.019mo1)和甲酰胺(2.96g,0.066mo1)加入到甲醇一甲醇钠(自制)溶液中.室温搅拌15min后,用大约lh左右的时间升温至5O?,在此温度下反应4h.反应结束后,冷却至30—35?,减压蒸馏出过量的甲醇.然后,向剩余的反应物中加入蒸馏水,用质量分数为l8%的盐酸溶液控制pH=2—3,有大收稿日期:2008—07—15作者简介:杨桂秋(1970一),女,辽宁盘锦人,副教授,博士,主要从事有机合成和药物中间体的研究第2期杨桂秋,等:4,6?二氯嘧啶的合成工艺研究ll9量淡黄色固体生成.抽滤干燥后,得淡黄色4,6一二羟基嘧啶,收率59.73%.1.3.24,6一二氯嘧啶的合成将4,6一二羟基嘧啶(5.6lg,0.05mol,质量分数98%)加入到三氯氧磷(38.34g,0.25mo1)中,再向其中滴加2—3滴N,N一二甲基苯胺,室温搅拌15min后,用大约1h左右的时间升温至75?,在此温度下反应3h.反应结束后, 冷却至55—65?,减压蒸馏出过量的三氯氧磷. 将剩余的反应物加入到冰水中,温度控制在0—5?,析出淡黄色固体,控制pH=5—7,立即用冰水洗涤2次,再用100mL二氯乙烷萃取2 次.然后,将滤饼用100mL二氯乙烷溶解,合并萃取液和溶解液,再用10mL饱和氯化钠溶液洗涤1次,用无水硫酸镁干燥,抽滤后,滤液减压蒸于溶剂并干燥,得淡黄色4,6一二氯嘧啶,收率72.52%.2结果与讨论2.1正交实验在4,6一二氯嘧啶的合成中影响因素很多,在催化剂及其用量固定的条件下,反应温度,反应时间和反应原料配比是影响反应的主要因素. 根据文献和现有实验数据,选择三因素三水平的正交实验考察方案,选用L.(3)正交表,实验因素水平设置见表1.表1实验的因素水平表Table1Experimentalfactorsandlevels注:原料配比为4,6一二羟基嘧啶和POCl3的摩尔比. 按照正交实验表的实验序号顺序,并经随机化处理,根据上述4,6一二氯嘧啶的合成方法进行实验,制得产品,并称重计算收率,正交实验结果见表2.从表2可以看出所考察的各因素对4,6一二氯嘧啶收率的影响程度,可以得出以下结论:(1)3个因素对实验结果影响的显着性依次为:因素A>因素B>因素C;(2)对于因素A,3个水平对实验收率的影响顺序为:7Ooc>90oC>105?;对于因素B,3个水平对实验收率的影响顺序为:3h>5h>7h;对于因素c,3个水平对实验收率的影响顺序为:1:6>1:5>1:7;(3) 根据正交试验所得收率和表2结果:3个因素的尺值的大小依次为A(32.91),B(13.15),c(1.34).综合数据得出结论:各因素对收率影响的大小为:温度>时间>P()Cl用量.本次正交实验得到的最优工艺条件为:A.Bc:,即在75?,6倍于4,6一二氯嘧啶的物质的量的POC1的用量下,反应3h,能够得到最优收率.表2正交实验结果Table2Resultsoforthogonalexperiment以正交设计得出的最优条件A,Bc进行重复实验,结果见表3.表3重复实验Table3Repeatedexperiments2.2产物结构表征分别对所合成的产物4,6-二羟基嘧啶和4,6一二氯嘧啶进行红外光谱分析,结果如下: (1)4,6一二羟基嘧啶的红外光谱分析根据嘧啶类主要官能团的红外特征吸收频率和实验得到的4,6一二羟基嘧啶的红外图谱分析得出:在波数3071cm和3039cm一处是C—H弱的伸缩振动吸收峰;在1679cm,,120沈阳化工学院2009年1541cm和1431cm处是嘧啶环的骨架振动吸收峰;指纹区在1000—960cm和825,775cm的范围内,也呈现出嘧啶环上的C—H中等强度的弯曲振动吸收峰.与4,6一二羟基嘧啶的红外标准图谱对照基本吻合.(2)4,6一二氯嘧啶的红外光谱分析同样根据嘧啶类主要官能团的红外特征吸收频率和实验得到的4,6一二氯嘧啶的红外图谱分析得出:在波数3080cm和3040cm处是C—H弱的伸缩振动吸收峰;在1646cm,,1606cm和1362cm处是嘧啶环的骨架振动吸收峰;指纹区在1000—960cm和825,775cm的范围内也呈现出嘧啶环上的C—H中等强度的弯曲振动吸收峰.与4,6一二氯嘧啶的红外标准图谱对照基本吻合.3结论(1)在实验中,反应温度对目标产物收率的影响较大.反应时间和POC1用量2个因素对产物收率的影响较小.在催化剂及其用量方面,由于使用的催化剂价格低廉,用量较小,对节约生产成本有利.(2)由于实验条件的限制,实验采用最原始的实验方法,经过2步反应总收率为43.31%.与目前先进的生产工艺2步总收率(>75%)相比,存在很大差距,究其原因可能存在以下几个方面:在后处理过程中损失较大;未使用回收溶剂进行实验;生产工艺较原始等.(3)实验未对反应原料成本,反应三废等方面作更深入的研究,只在催化剂及其用量方面有所改进,今后工作将会对以上方面做出更加细致深入的研究,以期有新的突破.参考文献:[1]马亚团,周文明.2一乙氧基4,6?二氯嘧啶的合成[J].西北农业,2007,16(5):195—198.[2]刘长令.农药的生产与合成[M].北京:化学工业出版社,2000:120—124.[3]苏少泉.新的乙酰乳酸合成抑制剂?磺酰胺类除草剂[J].农药译丛,1997,19(5):18—23.[4]周垂龙,唐玉平,龙晓钦,等.4,6-二氯嘧啶的制备方法:中国,CNI830907A[P].2006—03—3O.[5]DoyleT.SynthesisofChlorinatedPyrimidine:A?merica,WO02/04428[P].2002一O1一l7.[6]DoyleT.SynthesisofChlorinatedPyrimidine:A—merica,WO02/00628[P].2002—01—03.Synthesisof4.6一DichloropyrimidineYANGGui—qiu,PENGLi—gang,TIANJin,HANYAN(1.ShenyangUniversityofChemicalTechnology,Shenyang110142,China;2.NortheasternYucaiSchool,Shenyang110179,China)Abstract:ThetitlecompoundwassynthesizedfromPOC13and4,6-dihydroxypyrimidinewhichwassynthesizedfromamideandethylmalonatein59.73%ingtemperatureof thereaction.timeofthereactionandtheamountofPOCI3asaffectingfactors,theorthogonaltestwa sconductedtoassessthepreparationprocessinthethreeindexes.Theresultsofoptimizedpreparation processwereshownasfol—lows:thetemperatureofthereactionwas75oc,thetimeofthereactionwas3hour sandtheamountofPOC13was6timesofthatof4,6一dihydroxypyrimidinein72.52%yield.Thetotalyieldwas43.31%.TheproductwascharacterizedbyIRandcorrect.Keywords:4,6-dichloropyrimidine;synthesistechnology;orthogonaldesignmethods。
4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化
4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化4,6-二羟基嘧啶（4,6-dihydroxypyrimidine）是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药和功能性材料的合成中。
其合成工艺的优化对于提高产品质量、降低成本以及提高生产效率具有重要意义。
本文将对4,6-二羟基嘧啶的合成方法和工艺优化进行综述。
一、合成方法4,6-二羟基嘧啶的合成方法主要有化学合成和生物合成两种途径。
1.1 化学合成化学合成主要是通过对嘧啶进行改性反应得到4,6-二羟基嘧啶。
一般来说，嘧啶在亲电取代反应条件下，可以通过加氢氧化反应、氧化反应或者取代反应等得到4,6-二羟基嘧啶。
1.2 生物合成生物合成是指利用微生物或酶的功能催化作用来合成4,6-二羟基嘧啶。
常见的方法包括利用嘧啶酶类催化嘧啶的氧化反应，或者利用亲核反应催化酶催化反应将氨基嘧啶转化为4,6-二羟基嘧啶。
二、工艺优化工艺优化是指通过改进反应条件、提高催化剂活性、优化反应步骤等方式，提高4,6-二羟基嘧啶的合成效率和产物纯度。
2.1 反应条件优化反应条件包括温度、压力、反应时间等，对于化学合成来说，调节这些反应条件可以提高反应速率和产物收率。
而对于生物合成来说，精选适宜的微生物或酶，以及提供适宜的生长环境也是重要的。
2.2 催化剂优化对于化学合成，选择高效的催化剂可以提高反应速率和选择性。
对于生物合成来说，提高酶的稳定性和活性也是重要的优化方向。
2.3 反应步骤优化对于复杂的合成路线来说，合理设计反应步骤，减少中间体的累积和产物的损失，可以提高合成效率和产物得率。
3. 工艺优化案例有研究表明，在4,6-二羟基嘧啶的合成过程中，一些改进措施可以有效提高合成效率和产物质量。
3.1 优化反应条件通过系统地调节反应温度、压力和反应时间，可以提高氢氧化反应的反应速率。
合理控制反应物料的添加顺序和反应体系的稳定性，可以降低副反应的发生，提高产物纯度。
3.2 开发新型催化剂有研究人员通过改进催化剂的物理性质和表面活性，提高了氧化反应的催化效率，从而提高了4,6-二羟基嘧啶的产物收率。
2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐制备方法的改进
１ １ 试 剂及 仪器 ． 尿素 ： Ｒ， 庆川 东 化 工 （ 团 ） 限公 司化 Ａ 重 集 有 学试 剂厂 ； 乙醇 ： Ｒ， Ａ 上海 有机 化工试 剂研 究所 ； 乙酰 丙酮 ： Ｒ， Ａ 上海 化学试 剂 站 中心化工 厂 ；
盐酸 ： Ｒ， Ａ 成都 露澄 化工试 剂厂 ； 乙醚 Ａ 天 津市致 远化 学试 剂有 限公 司 ； Ｒ： 红外光 谱仪 ： Ｅ Ｕ －７ Ｎ Ｘ Ｓ６ ０型 Ｆ — ＴＩ ｒＲ ｓｅ ｔ ｐ ｏｏ ｔｒ Ｋ ｒ ｐ ｃ ｏｈ ｔ ｅ（ Ｂ 压片 ） ｒ ｍｅ ； 熔 点仪 Ｘ Ｃ显微 熔点 测定 仪 （ Ｒ 四川 大学 实 习 工 厂生 产 ） 。 １２ 实验原 理 ．
收稿 日期 ：０６０ —８ 修 回 日期 ：０７ １ —８ ２０ － １ ； ７ ２０ －２１
联系人简介 ： 舒远杰 （９ ９ ） 研究员 ， １６ ． ， 博导 ， 主要从事 含能材料及精细化学品制备与性能研究． ｍ ｉ ｓ ｆｅ ｏ ｕ Ｃｒ Ｅ ａ ： ｊｅ ＠ｓｈ ・ｏ ｌ ｙｒ ｎ
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啶与一分子氯化氢结合而１ ２羟 基 ＿，一 甲基 嘧 啶 的 结构 图 － ４６二
Ｆ ｇ １ Ｔ ｅ ｓｒ ｃ ｕ ｅ ｏ ２ ｙ ｒｘ ｌ一 ６ ｉ ． ｈ ｔ ｔ ｒ ｆ 一ｈ ｄ ｏ ｙ ４， － ｕ ｄ ｍｅｈ ｌｐ ｒｍ ｄ ｎ ｉ ｔｙ ｙ ｉ ｉ ｉｅ
嘧 啶衍 生 物具 有 特 殊 的生 物 活性 ， 核 酸 中 如 就有 三 种 嘧 啶结 构一 尿 嘧 啶 、 嘧 啶 和胸 腺 嘧 啶 ， 胞 维 生素 Ｂ 也 含有 嘧 啶环 系 ， ｌ 因而 嘧 啶衍 生 物 在药 物上 的研 究历 来 受 到人 们 的重视 Ｊ 一 。２羟基 － ６ ４，一 二 甲基嘧啶是一种重要 的精 细化工原料 ， 易溶 于 水及 有机 溶 剂 ， 结 构 存 在 烯 醇 式 与 酮 式 的相 互 其 转化 ， 图 １所 示 。 目前 文 献 中报 道 的合 成 如 方法 存在 收 率 低 （４ ５ ） 加 料 过 程 需 要 将 乙醇 ７．％ ， 加热 至沸 ， 加料 操作 繁 琐 等 问题 。鉴 于这 些 问题 ， 我们参照文献Ｈ 中与 ２羟基－，一 一 ４ ６二甲基嘧啶结构 相近 物质 的合 成 方 法 ， 过 大 量 实 验 对 现 有 的 合 经 成方法在加料方式、 反应过程 、 产物分离三方面做 了改 进 ， 化 了加料 操 作 ， 同条 件 下 收率 提 高 了 简 相 １ ％ 。对改 进 后 的方 法 ， 们 测 定 了 不 同反 应 时 ０ 我 问及 温度 下 的收率 ， 最高 收率 达 ９ ．％ ， 用 红外 １３ 并 光谱 仪对 产 品进 行 了结构 表征 。
2―氨基―4,6―二甲氧基嘧啶的合成-最新文档
2―氨基―4，6―二甲氧基嘧啶的合成磺酰脲类除草剂主要是在上世纪80 年代发展起来的，是一类广谱高效的水稻、玉米、大豆田地除草剂，具有活性高、用量少以及毒性低等特点，在世界上被公认为高效、环保的绿色型农药。
在磺酰脲类除草剂的生产中，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶是其合成的重要中间体，以其为原料制备的磺酰脲类除草剂品种有很多，如烟嘧磺隆、苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、砜嘧磺隆、乙氧嘧磺隆、酰嘧磺隆、啶嘧磺隆、环丙嘧磺隆、玉嘧磺隆、四唑嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、氟啶嘧磺隆、甲磺胺磺隆等。
因此，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成长期以来一直受到农药企业及科研人员的广泛关注，对于它的合成工艺进行研究与完善，具有非常重要的意义。
1 合成方法简介目前，2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶合成方法的文献报道主要有五种：（1）以2，4，6-三氯嘧啶为主要原料，控制温度在-78 ℃下进行，虽然只有两步反应，但反应条件苛刻，原料价格昂贵，收率低；（2）以4，6-二甲氧基-2-甲磺酰嘧啶为主要原料，与氨水在常温下反应72h 得到目标产物，此法虽然条件温和、操作简单、收率较高（85.4%），但反应时间太长，原料昂贵，不易得到；（3）以硝酸胍、盐酸胍等胍盐复合物与丙二酸二乙酯为原料制备目标产物。
此法原料虽然相对廉价易得，但要运用大大过量的三氯氧磷作氯化试剂和溶剂，过量的三氯氧磷不仅会加剧副产物4，6-二氯-2-嘧啶氨基磷酰二氯的生成，且遇水容易爆炸，给生产带来安全隐患。
另外更加不利的是中和、水解产生大量的强酸性、含盐、含磷废水，极难处理，对环境造成很大的破坏；（4）以2-氨基-4，6-二羟基嘧啶和重氮甲烷为原料，此反应路线短，收率高（83%），但重氮甲烷在常温下为强烈刺激性的有毒气体，它在撞击、加热或在化学反应时，能发生强烈的爆炸，遇水分解，不易储存，操作难度较大；（5）以丙二腈为主要原料，经1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐、单盐酸盐、3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后加热闭环得到目标产物。
4_6_二羟基嘧啶的合成工艺研究
收 稿 日 期 ：2008.07.14
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４，６－ Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ
·11·
2.1 正交实验 本实验存在许多影响因素， 从正交实验的准
备实验可以看出，反应温度、反应时间和反应原料 配比是影响反应的主要因素。 根据文献和现有实 验数据， 我们选择了三因素三水平的正交实验考 察 方 案 ， 选 用 L9(34) 正 交 表 ， 实 验 因 素 水 平 设 置 见 表 1。
素对实验结果影响的显著性依次为：因素 B>因素 (1:3)。
A>因素 C；（2）对于因素 A，三个水平对实验收率
的 影 响 顺 序 为 ：50℃ >60℃ >70℃ ； 对 于 因 素 B ， 三 参考文献：
个 水 平 对 实 验 收 率 的 影 响 顺 序 为 ：6h >4h >8h ； 对 [1] 马 亚 团 ， 周 文 明 ．2- 乙 氧 基 -4,6 - 二 氯 嘧 啶 的 合 成 ． 西 北 农 业
[4] Klaus K ．New synthesis of 4,6 -dihydroxypyrimidine ． [J]Collect ． Czech ．Chem ．Commun ．1967 ，32(12) ，4241-59 ．
[5] Klaus K ．Process for making 4,6 -dihydroxypyrimidine [P] ．WO ： 9744327 ，1997-11-23 ．
3讨论 （1） 在 甲 醇 - 甲 醇 钠 溶 液 中 ， 以 甲 酰 胺 和 丙 二
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2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究一、研究背景艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染所致的传染性疾病，1981 年在美国首次报道发现艾滋病以来，艾滋病迅速在全球范围内蔓延和扩散，因其缺乏治愈艾滋病的方法，致使感染者将在恐惧的等待中，渐渐走向死亡，因此人们将艾滋病称为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。
艾滋病并不是简单的医学问题，因其治疗费用昂贵，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担以及严重的社会问题。
目前，对于艾滋病的治疗采用“鸡尾酒疗法”效果较好，可以使受到艾滋病的发病率和死亡率都有了相当的控制。
阿巴卡韦是“鸡尾酒疗法”的主要药物，它具有口服生物利用率高，并可进入中枢神经系统，而且耐药性慢等特点。
因此，研究阿巴卡韦的合成对于艾滋病的治疗有着重要的意义。
1．阿巴卡韦简介阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。
与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，它是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下2条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用：①竞争性地抑制2'-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。
②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA 链的合成。
2．阿巴卡韦的性状阿巴卡韦（abacavir）是一种羧基环化脱氧鸟苷类似物[42]，属于新一代逆转录酶抑制剂。
阿巴卡韦为白色或类白色粉末，密度：1.7g/m3，沸点：636℃，闪点：338.4℃，分子式为C14H18N6O。
其化学名为：(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、阿波卡韦和赛进，它的化学结构式见图1-4。
具有良好的抗人类免疫缺陷病毒活性，交叉耐药性较小，与拉米夫定、齐多夫定联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的重要成分之一。
3．国内外发展现状阿巴卡韦最早由英国的葛兰素韦康公司生产，是葛兰素史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物是的一种，与齐多夫定、拉米夫定共同组成“三协唯”药物。
1998年美国FDA批准硫酸阿巴卡韦的片剂和口服液上市，已在世界28个国家和地区销售，2000年就有3.5亿美元的销售额，2005年达到7.5亿美元，大有取代AZT的趋势，其市场前景普遍看好。
硫酸阿波卡韦硫酸阿巴卡韦片剂及其口服液2000年在中国授权，2002年上市，原有药品行政保护，但已于2007年10月28日到期。
由于该品种工艺技术难度很大，目前国内尚未有生产厂家。
4．市场情况现阶段，抗艾滋病病毒药物中的核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂，这三类药物的发展相对成熟。
随着对艾滋病药物耐药性的研究，推出了效果较好的“鸡尾酒疗法”，从而使因艾滋病病毒所致的艾滋病的发病率以及死亡率都得到了一定的控制。
特别是在“鸡尾酒疗法”中使用HIV 抑制剂，可以使进展期和晚期的患者获得显著地临床改善以及生存期延长。
由文献[41]可知，当今构成高度活性抗逆转录酶病毒治疗法基础的核苷类逆转录酶抑制剂在世界七大主要抗艾滋病药物市场销售额中占有很大的份额（世界七大主要市场指美国、英国、法国、德国、西班牙、意大利和日本），2007 年销售额达到33.6 亿美元预计在2012年销售额可达到37.3 亿美元。
5．阿巴卡韦的临床应用评价英国的葛兰素韦康公司开发的阿巴卡韦是新一代抗艾滋病药物，具有口服生物利用率高，并且可进入中枢神经系统，同时，耐药性慢等特点。
阿巴卡韦对抑制临床分离的HIV-1 的效价作用和齐多夫定的作用相当，比去羟基苷的作用强，但比扎西他滨的作用要弱。
在MT4 细胞中，阿巴卡韦与奈韦拉平、安普那韦和齐多夫定联合用药，可以产生有很强的协同抗HIV-1B 作用，并且阿巴卡韦与去羟基苷、扎西他滨和拉米夫定的药物联合应用时也可以产生相加和协同作用，并且合用时不受到饮食的影响。
阿巴卡韦有良好的水溶性和脂溶性，它在人体细胞内经过一系列酶的催化，转化为活性分子卡波韦三磷酸，通过各种动物实验表明阿巴卡韦的生物利用度高，可以达到76%～100%，脑脊液药浓度可达血浆浓度的18%，在渗透入脑方面要比大多数的蛋白酶抑制剂要强。
同时，阿巴卡韦的转化率高，其主要的代谢产物为5′-葡糖苷酸及5′-羧化物，大约仅有11%～13%未被代谢，主要通过肾排泄[43]。
由文献[44]可知，未经齐多夫定治疗或经齐多夫定有限时间按治疗（≤12 周）的人类免疫缺陷病毒感染者口服阿巴卡韦治疗四周后，血浆水平每毫升下降1.48-1.84log10 拷贝，CD4+细胞计数每升可升高（63-83)×106再用阿巴卡韦加齐多夫定或安慰剂治疗八周，仍维持以上效果。
1998 年12 月阿巴卡韦获得了美国食品药物管理局的认证，于1999 年7月上市销售后，取得了惊人的销量，2000 年的销售额达到了 3.5 亿美元，2005 年的销售额达到了7.5 亿美元[45]。
随着抗艾滋病药物联合用药的研究，2004 年11 月葛兰素史克公司推出的抗逆转录病毒治疗——“鸡尾酒疗法”的三联复方药物（阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，集这三种抗艾滋病毒活性成分于一体的高效药品），患者只需在早晚服用一片即可，产生的药效要比单一用药强，并且患者的依从性强，不易产生耐药性，因此阿巴卡韦在抗艾滋病药物的临床应用中起着重要作用，其市场前景普遍看好。
6．意义艾滋病病毒已侵袭了全世界，因其蔓延速度快，造车患病人数剧增。
面对这一严峻挑战，世界各国都在为控制与预防艾滋病病毒，而积极地研制、开发抗艾滋病的药物。
目前，在临床治疗艾滋病及其相关综合症较有效的药物，主要是核苷类逆转录酶抑制剂—阿巴卡韦，它的市场前景广阔，对其合成的研究有着重要意义。
7．阿巴卡韦的合成路线依据查阅文献[44]可知，在阿巴卡韦的合成过程中，主要由2 个关键中间体合成，一是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，二是(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。
2 个关键中间体缩合、环合得到嘌呤衍生物，然后与环丙胺缩合生成(1S,4R)-cis-4(-2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，即阿巴卡韦。
主要合成路线见图1-5。
2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶是合成2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的重要中间体，对于阿巴卡韦的合成起着重要的作用，在市场上的需求量很大，而且价格比较高，因此对于2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法改进和收率的提高对阿巴卡韦的收率和市场前景有着重要作用。
8．2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的性状2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐[46]是淡黄色至淡红色结晶性粉末，其含量：≥99.0%，熔点：＞300℃，干燥失重：≤0.5%，其分子式为C4H7N4Cl。
英文名称为：2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidine，化学结构式见图1-6。
二、研究方案1．研究目标通过自主的研究来合成阿巴卡韦，开发国内市场，满足国内需求，增强国内品牌的市场竞争力，使因艾滋病病毒所致的艾滋病的发病率以及死亡率都得到了一定的控制，使进展期和晚期的患者获得显著地临床改善以及生存期延长。
2．研究内容（1）2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成（2）通过对反应机理的研究，对2-氨基-4,6-二羟基嘧啶和2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶两个中间产物的实验工艺条件进行优化（3）考察诸因素（催化剂用量、反应温度等）对2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐合成反应的影响，并分析实验结果，筛选出最佳合成条件三、拟采取的技术路线和实验方案通过对2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法大量的文献检索，根据2,5-二氨基4,6-二羟基嘧啶起始原料采用的不同，合成路线主要有以下 3 种：（1）、以丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，经过环合和亚硝化以及还原得到产物；（2）、以2-肟基丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，经过环合和还原得到产物；（3）、2-氨基丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，直接进行环合得到产物。
根据以上三种方法都可以对2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶进行合成，虽然第三种方法简便，但由于原料2-氨基丙二酸二乙酯的价格较高，从而使生产的成本高，因此工业生产中一般经过还原2-氨基-4,6-羟基-5-亚硝酸嘧啶来制备，同时由于在反应过程中用到了保险粉或铁粉-盐酸作为还原剂，往往在反应后会产生大量得“三废”，从而导致严重的环境污染。
与其他还原法相比，催化氢化反应具有选择性强，其产物单纯，在这个反应中仅消耗氢气，其单耗低，并且催化剂可以回收连续使用或再生。
不但反应条件温和而且收率还高，同时反应后得到的产品质量比较稳定，特别是不会对环境造成污染，使得其在工业应用上具有显著的优越性。
钯碳催化剂相对于金属铂、镍催化剂，其制备工艺成熟，并且具有良好的加氢活性，同时活性炭表面可呈弱酸、碱性，不易在反应过程中出现中毒现象等特点。
最终确定合成路线，见图1-7。
1．2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的制备①2-氨基-4,6-二羟基嘧啶的制备1）2-氨基-4,6-二羟基嘧啶的反应原理2-氨基-4,6-二羟基嘧啶的反应原理，见图2-1。
2）2-氨基-4,6-二羟基嘧啶的操作步骤称取30%甲醇钠211g和盐酸胍28.3g，放入装有回流泠凝器、温度计和滴液漏斗的250ml 的三口烧瓶中，再量取甲醇100ml倒入烧瓶中，开动磁力搅拌，将其加热至回流，回流一个小时[73]后缓慢滴加丙二酸二乙酯51.6g（323mmol），大约30min滴加完毕，将反应液继续加热回流3h左右。
停止反应后，将反应瓶中的反应液冷却至室温，将反应液过滤后，取滤饼溶于300ml蒸馏水中，用浓盐酸调节溶液的pH值，当溶液的pH值达到大约5-6左右，这时溶液中产生大量的白色固体，在将溶液进行过滤后，用少量蒸馏水对滤饼进行洗涤，随后在用少量的乙醚对滤饼进行洗涤，而后放入烘箱进行干燥，即可得到30.7g2-氨基-4,6-二羟基嘧啶固体,计算收率可达到65.6%。
②2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝酸嘧啶的制备1）2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的反应原理2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的反应原理，见图2-2。
2）2-氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶的操作步骤量取300ml 1mol/L氢氧化钠溶液倒入装有回流泠凝器、温度计和滴液漏斗的250ml的三口烧瓶中，随后称取25.9g2-氨基-4,6-二羟基嘧啶放入反应瓶中，进行磁力搅拌，使其充分溶解。