探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证肿瘤血管生成（Tumor angiogenesis）是肿瘤生长和转移的关键过程之一。
肿瘤细胞在生长和扩散过程中，需要大量的营养物质和氧气供给。
当肿瘤体积增大到一定程度时，便无法通过扩散提供足够的氧气和营养，因此肿瘤细胞会启动血管生成过程，建立新的血管系统，从而提供足够的供血和营养支持其生长。
了解和干预肿瘤血管生成信号通路相关基因对于抗肿瘤治疗具有重要意义。
在肿瘤血管生成信号通路中，存在一系列的关键基因和分子，调控了肿瘤新生血管的形成和发展过程。
这些基因在肿瘤的侵袭和转移中起到重要作用，并成为肿瘤治疗的关键靶点。
首先，进行肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选工作。
这一步骤是通过分析肿瘤组织样本和相关的临床资料，筛选出与肿瘤血管生成相关的基因。
常用的筛选方法包括转录组学、RNA干扰、蛋白质组学和基因表达谱分析等。
通过这些方法可以鉴定出一系列与肿瘤血管生成紧密相关的基因。
在筛选出一系列肿瘤血管生成相关基因之后，接下来需要进行验证工作。
验证的目的是确认这些基因在肿瘤血管生成中的作用和机制，并进一步研究其潜在的治疗价值。
验证基因的方法有很多种。
一种常用的方法是通过体内和体外实验验证基因的功能。
体外实验可以利用细胞系、培养基质和人工血管模型等系统，观察基因的表达和功能对肿瘤血管生成的影响。
体内实验则可以通过转基因动物模型、裸鼠移植瘤模型等，进一步验证和评估基因在整个肿瘤生长过程中的作用。
同时，还可以运用基因敲除、基因过表达、小分子药物干预、抗体治疗等方法来研究基因的作用机制和开发相应的治疗手段。
通过这些验证工作，可以深入了解基因在肿瘤血管生成中的作用机制，并确定其是否为潜在的治疗靶点。
此外，还可以从肿瘤临床样本中确定特定的信号通路相关基因的表达情况，并研究其与患者预后的相关性。
这样可以进一步评估这些基因在肿瘤分子诊断和个体化治疗中的潜在价值。
肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选和验证是肿瘤研究的关键环节之一，对于发现新的靶向治疗靶点和开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展随着医学科技的发展，人们对抗癌药物的需求日益增加。
在肺癌治疗中，抗血管生成药物已经成为一个备受关注的领域。
非小细胞肺癌是肺癌的一种常见形式，而抗血管生成药物在其治疗中的应用和研究进展也备受瞩目。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，占据大约85%的肺癌病例。
随着诊断和治疗技术的不断改善，非小细胞肺癌的治疗手段也在逐步丰富。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但是这些方法的疗效并不理想。
抗血管生成药物的应用成为了非小细胞肺癌治疗中的一个新的方向。
抗血管生成药物的作用机制主要是通过抑制肿瘤血管生成和生长来阻断肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会释放一系列生长因子，促使新血管生成，从而提供充足的营养物质和氧气供给肿瘤细胞，促进肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物可以通过不同的机制干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤的供血，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
近年来，一些抗血管生成药物已经被应用于非小细胞肺癌的治疗中，并取得了一定的临床疗效。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是最早被FDA批准用于非小细胞肺癌治疗的抗血管生成药物。
贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，主要通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来阻断肿瘤的供血。
临床研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长非小细胞肺癌患者的生存期，并且具有良好的安全性和耐受性。
舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）等多种多样的抗血管生成药物也被用于非小细胞肺癌的治疗中。
这些药物可以通过不同的途径阻断肿瘤血管生成的过程，发挥抗肿瘤的作用。
抗血管生成药物的应用为非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路和方法。
除了在临床治疗中的应用，抗血管生成药物的研究也在不断深入。
在分子靶向治疗领域，一些新的抗血管生成药物也正在不断涌现。
阿昔替尼（Axitinib）、雷沙替尼（Lenvatinib）等新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中的前景备受期待。
乳腺癌血管生成靶向治疗策略的研究进展
成有 关的因子 有 ３ Ｏ余种 ， 如 血管 内皮生 长 因子 （ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ —
ｄ ０ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ． Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 、 碱 性 成 纤 维 生 长 因子 （ ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ｉ ｆ —
艾婷 ，周 军 ，陈 爱军
三峡大 学第一临床 医学院 超 声科 ， 甲乳 外科 （ 湖北宜 昌 ４ ４ ３ ０ ０ ３ ）
乳腺 癌是 导致妇女 死 亡最常见 的恶性 肿瘤之 一 ， 死 亡 比例 占所 有妇 女癌 症 的 １ ７ ％， 死 亡 率居女 性 各 类恶性 肿 瘤 的首位… 。在 美国， 每 ３例诊 断为 恶性肿 瘤的女 性患者 中就 有一例是乳腺癌 Ｊ 。而在 我国 ， 乳腺癌 的发病 率正逐年增加 床前研 究表明 ， 血 管生成在 乳腺 癌的浸 润和转移 中也扮演 着
重要 的角 色， 乳腺癌 组织 中 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表达和 水平与肿 瘤血管 分布的程 度密切相关 。Ａ Ｄ Ａ ＭＳ等… 通过检测 ２ ０ １例乳腺 良 性 疾病、 局 限性 乳癌 治疗后缓 解和远处 转移者 的血清 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 水平 ， 并与 正常对照组进行 比较 ， 结果发现远 处转移者与 乳
广 东医学 ２ ０ １ ３ 年５ 月第３ ４ 卷第 ９ 期 Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｏ １ ． ３ ４ ， Ｎ ｏ ． ９
・
１ ４５ ７・
乳 腺 癌 血 管 生 成 靶 向治疗 策 略 的研究 进 展
ｂ ｒ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ） 、 血 管生成 素（ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｎ ） 、 血 小板 源性
抗肿瘤血管生成分子靶向治疗临床研究进展
东南大学学报(医学版)J S outheastUniv (Med Sci Edi) 2007,Nov;26(6):4762480ne tic res onance i m aging study [J ].B i ologi ca l Psychi a try,2006,59:6432651.[19]MOST OFSK Y S H,R I M RODT S L,S CHAFER J G B ,et al .A 2typical mot or and sens ory cortex activa ti on in a ttention 2deficit/hyperac tivity dis order:a functi onal m ag neti c re s onance i m a 2ging study of si m p le sequential finge r tapp ing [J ].B iol Psy 2chiatry,2006,59:48256.[20]VALERA E M ,F ARAONE S V ,B I EDE RMAN J,e t al .Func 2ti ona l neuroana t o m y of working m emory in adults wit h atten 2ti on 2def i c it/hy pe ractivity dis order [J ].B i ol Psychiatry,2005,57:4392447.[收稿日期]2007203228 [作者简介]王鹰(8),女,江苏常熟人,在读硕士研究生。
2_@y 抗肿瘤血管生成分子靶向治疗临床研究进展王鹰,李苏宜(东南大学附属中大医院肿瘤科,江苏南京 210009)[关键词]肿瘤;血管生成;靶向治疗;文献综述[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]167126264(2007)0620476205 血管生成与肿瘤形成、侵袭、转移及复发有着密切的关系。
恶性肿瘤的肿瘤血管研究阻断肿瘤的供血途径
恶性肿瘤的肿瘤血管研究阻断肿瘤的供血途径恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，其生长和扩散离不开肿瘤血管的供血支持。
因此，研究阻断肿瘤的供血途径，特别是恶性肿瘤的肿瘤血管，成为当今医学研究领域的热点。
本文将探讨恶性肿瘤的肿瘤血管研究及其在治疗中的应用。
一、肿瘤血管研究的意义肿瘤血管，也称为肿瘤新生血管，是指癌细胞向周围组织发出化学信号，诱导周围血管形成，为肿瘤提供充足的供血。
恶性肿瘤的快速生长和扩散与肿瘤血管的形成密不可分。
因此，研究肿瘤血管的形成机制，有助于了解恶性肿瘤的生长规律，提高对恶性肿瘤的治疗效果。
二、肿瘤血管的形成机制肿瘤血管的形成机制主要包括血管生成和血管模型合并两种方式。
在血管生成方面，研究人员发现了多种与肿瘤血管生成相关的因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮细胞生长因子（PDGF）。
这些因子能够促进血管内皮细胞的分裂和增殖，从而形成新的血管。
另一方面，血管模型合并是指肿瘤细胞通过破坏周围血管引起它们的合并。
这种方式相对较少，但同样会为肿瘤提供充足的供血。
三、肿瘤血管的靶向治疗肿瘤血管的形成过程是一个复杂的过程，其中涉及到多种信号通路的调节。
基于这一认识，研究人员开始探索肿瘤血管的靶向治疗方法。
靶向治疗是指通过干预特定的信号通路或靶点，对肿瘤进行精确的治疗。
近年来，研究人员已经发现，通过抑制VEGF和PDGF等血管生成相关因子或靶向肿瘤细胞与促血管生成细胞的相互作用，可以有效阻断肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
四、肿瘤血管阻断的治疗进展肿瘤血管阻断的治疗策略主要包括放疗和化疗两种。
放疗通过高能射线照射肿瘤区域，破坏肿瘤细胞和周围血管的DNA，从而抑制肿瘤的生长。
化疗是通过使用化学药物干扰肿瘤细胞的增殖和生存能力，进而抑制肿瘤的生长和扩散。
近年来，随着靶向治疗的发展，肿瘤血管阻断的治疗效果得到了进一步的提高。
例如，通过抗VEGF抗体和靶向PDGF的药物可以显著抑制肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤的供血途径。
抗肺癌血管生成机制及靶向治疗药物研究进展
性 ， 而抑制肿瘤生长 。热休 克蛋 白 ９ （ Ｓ９ ） 从 ０ Ｈ Ｐ０ 的抑制剂． 格 尔德霉素 ， 通过竞 争性抑 制 Ｈ Ｐ ０与 ＨＦｌ Ｓ９ Ｉ－ａ的结合 ， 降低 Ｈ Ｆ Ｉ－
１ 构象 的稳定性 Ｊ ａ 。临 床上应 用 的雷 帕霉素 和其衍 生物 Ｃ Ｉ Ｃ一
Ｒ ｐ ａｄ等＿用 细胞 高 通 量 法筛 选 Ｈ Ｆ １ 径 的 小分 子 抑 制 ａｉ ｒａ ３ ｓ Ｉ－ 途
肿瘤血管生成是 一个 受众 多生 长 因子调节 的复杂 的病理 生理过程 。抗肿瘤血管生成 的机制主要 有 ： 制促血 管生成 ］ 抑 因子与配体 的表达 和结合及 相应的信号传 递途径 ， 抑制 血管 内 皮细胞 的增殖 、 迁移 ， 诱导其 凋亡 ， 抑制基底 膜的降解 等。随着 肿瘤血管生成机制 的逐 步阐明 ， 进一步 证实 了血 管生成 与肿瘤
究 的深入 ， 将在肺 癌的治 疗 中发挥 一定 的作 用。Ｍａｊ ｓ ｂ ｅｈ等 ｅ
发现抗肿瘤药 ２ ５ 不仅能抑制 ＨＦ １ 导 Ｖ Ｇ ＭＦ ２ Ｉ一 诱 Ｅ Ｆ的表达 ， 而且 能破坏肿瘤 细胞 骨架 微管 形 成 ， 有 Ｙ ． 也 能 抑制 ＨＦ１活 还 Ｃ１ Ｉ－
ｒｃｐ ｒ、 ＭＰ（ ａｉ ｍ ｔｌ ｒｔｎｓｓ等治疗靶点 为例综 述抗 ｅｅｔ ） Ｍ ｓｍ ｔｘ ｅ ｌｐｏ ｉ ｅ） ｏ ｒ ａｏ ｅ ａ 肺癌血管生成 的机制及靶 向治疗 药物。
肿瘤组织在缺 氧时 ， 通过 ＨＦ１ Ｉ＿ 诱导各种致血管 发生 的基
因 ， 中血管 内皮生长 因子 （ Ｅ Ｆ 为 重要靶基 因， 召集 内皮 其 ＶＧ） 能 细胞 和相关靶基 因到缺 氧且 无血管 的部 位 ， 刺激血管 增殖 。故
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤血管生成抑制药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻之色变的疾病，一直是医学界的巨大挑战。
它就像是一个狡猾的敌人，不断地变异、进化，让治疗变得异常艰难。
但人类从未停止过与癌症的斗争，科学家们夜以继日地研究，寻找能够有效对抗癌症的方法。
在这个过程中，抗肿瘤血管生成抑制药物逐渐崭露头角，成为了研究的热点。
接下来，我们就来聊聊这类药物的研发现状和未来趋势。
一、抗肿瘤血管生成抑制药物的理论基础与重要性1. 理论基础癌症之所以难以治愈，很大程度上是因为它能够诱导新血管的生成，从而获取生长所需的营养和氧气。
这就是所谓的“肿瘤血管生成”。
想象一下，如果没有了血液供应，肿瘤就像是被切断了粮草的敌军，自然会陷入困境。
因此，抑制肿瘤血管生成就成了一种有效的抗癌策略。
2. 重要性传统的化疗和放疗虽然能杀死癌细胞，但同时也会对正常细胞造成不小的损伤。
而抗肿瘤血管生成抑制药物则更加精准，它们主要针对肿瘤血管，对正常细胞的伤害较小。
这样一来，既能有效抑制肿瘤的生长，又能减少副作用，提高患者的生活质量。
二、研发现状1. 现有药物及其局限性目前市场上已经有一些抗肿瘤血管生成抑制药物，比如贝伐单抗。
这些药物在临床上取得了一定的疗效，但也存在不少问题。
比如，长期使用可能会导致耐药性的产生，使得药物效果大打折扣。
而且，这些药物的价格通常都比较高，不是所有患者都能负担得起。
2. 研发中的新型药物为了解决这些问题，科学家们正在积极研发新型的抗肿瘤血管生成抑制药物。
这些新药不仅在机制上有所创新，比如同时靶向多个血管生成信号通路，以提高疗效并降低耐药性风险；而且在给药方式上也进行了改进，比如开发口服剂型，提高患者的依从性和生活质量。
新型药物还注重与其他治疗手段（如免疫疗法、放疗等）的联合应用研究，以期达到更好的治疗效果。
三、数据统计分析1. 药物市场规模与增长趋势根据最新的市场研究报告，全球抗肿瘤血管生成抑制药物市场规模在过去几年中持续增长，预计未来几年将保持较高的增长率。
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作用
结合和中和游离的 VEGF
主要靶点
VEGF VEGFR-2 VEGF, PIGF VEGF-B VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-ß c-kit, Flt-3
代表制剂
Bevacizumab（贝伐珠单抗） IMC-1121B （Ramucirumab) VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼） Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼）
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期
分组 阿帕替尼组 对照组
例数 136 71
mOS (95%CI) 月 7.6(6.3-8.5) 5.0(4.3-5.9)
P值 0.0027
HR (95%CI) 0.616 (0.447-0.849)
PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管 侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息 微转移
远端器官种植
明显 转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法
阿帕替尼已获CFDA批准
适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者
批准文号 国药准字H20140103 （规格 0. 25g） 国药准字H20140104 （规格 0.375g） 国药准字H20140105 （规格 0.425g）
/
阿帕替尼三线治疗晚期胃癌
1990s
Ferrara.N与他的 同事确立了VEGF 的重要地位4
1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677
持续的 增殖信号
细胞能量异常 逃避 生长抑制 避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
持续 血管生成
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
促进肿瘤 的炎症 侵袭& 转移
血管生成理论的进展历程
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
VEGFR-3 PDGFR-β
2
-537
90
---
10
17 8
30
47 84
c-kit
FGFR-1 FLT-3
420
>10000 --
68
580 58
----
74
---
*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
VEGFR2高表达的患者预后不良
VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的 生存密切相关。
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
与预后差的相关性
正相关 正相关/无关 正相关 正相关 正相关/无关 正相关/负相关 正相关 无关/负相关 正相关
肺癌
直肠癌
乳腺癌
口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布
组织分布实验结果显示， 阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高
Data on file.
组织中YN968水平（ng/ml）
阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况
通过与受体结合阻 断 VEGF
结合和中和游离的 VEGF 直接作用于VEGFR 酪氨酸激酶，阻断 VEGFR信号传递
小分子TKIs
目 录
01 02 03
抗血管生成是肿瘤治疗的核心 阿帕替尼的临床应用与成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索
VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路
VEGF家族及其受体
Fuchs, Lancet. 2014;383:31. Li, J Clin Oncol. 2014; 32: 4003 [abstrr]
2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性
三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS
药物 瑞格非尼 雷莫卢单抗 阿帕替尼
Δ OS（月） 1.3 1.4 1.8
内皮细胞
抑制VEGFR(2) 的小分子TKIs (e.g. Apatinib)
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.
抑制VEGFR(2)的抗体
抗VEGF/VEGFR的主要药物概览
制剂类型
抗VEGF 抗体 抗VEGFR 抗体 可溶性VEGFR
3
结直肠癌
李进Biblioteka 随机、开放、单中心https://
诱发新生血管
细胞癌变 小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管 血管 血管
阻断血管生成
新生血管向肿瘤供养 血管 癌细胞通过血管扩散
抗肿瘤血管生成示意图
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1 VEGFR3
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼有效控制肿瘤进展
疗效指标
中心研究者评价 ORR* DCR** ORR* DCR** 2.84% 42.05% 1.70% 31.82% 0.00% 8.79% 0.00% 10.99% 0.1695 <0.0001 0.5532 0.0002
(n=181)
主要入选标准 • 二线治疗失败 • 晚期胃癌患者
(N=273)
A：安慰剂 模拟片 PO QD
®
(n=92)
B：阿帕替尼 850mg PO QD
随 疾病进展 访 80%死亡 或符合终 至 事件进行 止标准 死 统计分析 亡
28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 • 主要终点：总生存期（OS） • 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、 生活质量评分（QoL）
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号 通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.
胃癌中VEGFR2呈广泛高表达
HR（95% CI，P值） 0.74 (0.51-1.08, P=0.11) 0.776 (0.603-0.998, P=0.047) 0.709 (0.537-0.937, P=0.0149)
INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：
• 瑞格非尼疗效欠佳 • 约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗
阿帕替尼组
安慰剂组
P值
独立影像学评价委员会评价
*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例
ASCO 2014.Abstract #4003
2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性
三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS
药物 瑞格非尼 雷莫卢单抗 阿帕替尼
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGFR2
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，通透 性和生存，在血管发生和血管生 成中起首要作用。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
Δ PFS（月） 1.5 0.8 0.8
HR（95% CI，P值） 0.40 (0.28-0.59, P<0.0001) 0.483 (0.376-0.620, P<0.0001) 0.444 (0.331-0.595, P<0.0001)
PFS获益：
• 2线瑞格非尼（ VEGFR TKI ）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体） • 3线阿帕替尼（VEGFR TKI）
抗血管生成的靶向治疗策略
抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：
– 减少有活性的VEGF的游离浓度 – 破坏VEGFR信号系统