病毒性肝炎

病毒性肝炎的药物治疗病毒性肝炎----是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。

病毒性肝炎有5种类型：甲型肝炎人群感染率80%：乙型肝炎感染约1,2亿，占总人口8%-9%：丙型肝炎感染者3千余万；丁型肝炎人群感染率约1%；、戊型肝炎人群感染率约17%；病因及发病机制㈠甲型肝炎传染源----急性期患者和隐性感染者，起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强传播途径，粪－口途径是主要传播途径，输血后引起甲肝较为罕见。

HA V→经口→胃肠道→血流（病毒血症）→肝脏复制→经胆汁排入肠道→经粪便排出。

免疫介导肝损,（NK细胞）(CD8+T细胞),HA V感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关。

㈡乙型肝炎传染源----急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者，以慢性患者和病毒携带者最为重要，传染性贯穿整个病程传播途径----血液传播：为最主要的传播途径。

母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。

密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。

易感人群-----抗HBs阴性者均易感。

HBV→经皮肤黏膜→血流→肝脏（及其他器官）复制→血流→免疫系统（T/B淋巴细胞）→细胞/体液免疫→病毒清除。

㈢丙型肝炎易感人群----凡未感染过HCV者均易感。

高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用。

慢性HCV感染：病毒的细胞毒作用。

免疫介导，肝内以CD8+浸润为主。

㈣丁型肝炎易感人群-----共同感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV 感染的人群。

重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受HBV感染的人群。

CD8+ T细胞攻击，宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用。

㈤戊型肝炎传染源------患者及隐性感染者，动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主传播途径------粪口传播：是主要的传播途径，经胃肠道以外的传播途径，以输血或注射的方式传播的可能性较少。

HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清，HEV→经口→胃肠道→血流(病毒血症)→肝脏复制→排入血液和胆汁→经粪便排出。

细胞免疫反应-------细胞毒性T淋巴细胞（CTL），NK细胞。

㈥其他肝炎传染源------患者和隐性感染者传播途径------与HCV相似，经血传播途径，母婴传播途径，日常密切接触途径，性接触传播途径。

临床表现㈠急性肝炎急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程1～4个月，黄疸前期（平均5～7d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高，黄疸期（2～6周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高，恢复期（1～2月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常急性无黄疸型肝炎：起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。

可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。

由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。

㈡慢性肝炎-------常见于乙、丙、丁型肝炎。

轻度慢性肝炎病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。

肝功能指标仅1或2项轻度异常。

中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间。

重度慢性肝炎：有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。

具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。

㈢重型肝炎（肝衰竭）占0.2%~0.5%，病死率高。

病因及诱因复杂: 重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。

表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长, PTA<40％; 黄疸进行性加深，每天TB上升≥17.1μmol/L;可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小; 胆酶分离，血氨升高。

㈣淤胆型肝炎(亦称毛细胆管炎型肝炎)急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。

慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。

有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。

肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，γ-GT或GGT，ALP 或AKP，TBA，CHO等升高。

ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA＞60％。

应与肝外梗阻性黄疸鉴别。

㈤肝炎肝硬化根据肝脏炎症情况分为两型：活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。

静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。

根据肝组织病理及临床表现分为两型：代偿性肝硬化：早期肝硬化，属Child-Pugh A级，无明显肝功能衰竭表现，无腹水、肝性脑病或上消化道出血。

失代偿性肝硬化：中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级，有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，胆红素＞35μmol/L，凝血酶原活动度＜60%。

有腹水、肝性脑病及上消化道出血。

实验室检查㈠肝功能检查血清酶测定：ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。

AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。

ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。

γ-GT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。

CHE：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。

胆红素测定：黄疸型肝炎患者血清胆红素升高；重型肝炎患者血清总胆红素常超过171μmol/L；血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关。

肝纤维化指标：HA：敏感性较高。

PC-Ⅲ：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。

Ⅳ-C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。

LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。

㈡肝炎病毒标志物检查：甲型肝炎抗-HA V IgM：早期诊断HA V感染的血清学指标，阳性提示存在HA V现症感染。

乙型肝炎(乙肝五项)略HBV DNA-----病毒复制和传染性的直接指标。

定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。

丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的标志。

抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。

抗-HCV IgG可长期存在。

HCV感染后1~2周即可从血中检出HCV RNA，治愈后则很快消失。

丁型肝炎HDAg、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。

持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。

HBV和HDV同时感染时，抗-HBc IgM和抗-HDV同时阳性。

重叠感染HBV和HDV时，抗-HBc IgM阴性，抗-HDV阳性。

HDV RNA：阳性是HDV复制的直接证据。

戊型肝炎-------抗-HEV IgM和抗-HEV IgG均可作为近期感染HEV的标志。

药物治疗（重点）㈠急性病毒性肝炎急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗。

孕妇和老年人患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理。

急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，800～1000mg/d，可增强疗效。

㈡轻度慢性肝炎一般治疗：合理休息、饮食、心理平衡对症治疗：非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等降酶药：甘草酸苷类、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等退黄药：笨巴比妥、茵栀黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊脱氧胆酸等抗病毒治疗：α干扰素、核苷类似物等免疫调节治疗：胸腺肽等抗肝纤维化治疗：抗病毒药物：α干扰素抗病毒治疗适应证治疗慢性乙型肝炎的指征------HBV复制，血清ALT异常。

治疗慢性丙型肝炎的指征------血清HCV RNA（+）和/或抗-HCV（+），血清ALT升高，或肝活检证实为慢性肝炎。

α干扰素抗病毒治疗禁忌证------血清胆红素升高＞2倍正常值上限，失代偿性肝硬化，自身免疫性疾病，有重要脏器病变。

α干扰素抗病毒治疗剂量及疗程用法：慢性乙型肝炎每次5MU皮下注射，每日1次，4周后改为每周3次，疗程3-6个月，根据病情可延长至1年。

长效干扰素（PEG干扰素）每周1次，疗程1年。

慢性丙型肝炎可将疗程延长至18个月，且可联用利巴韦林800mg/d。

α干扰素治疗慢乙肝的疗效评定标准α干扰素抗病毒治疗的不良反应-------类流感综合征，通常在注射后2～4h发生；骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少；神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病；失眠、轻度皮疹、脱发；出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察；诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病等。

核苷(酸)类似物抗病毒药核苷(酸)类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗，可分为二类核苷类似物: 包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定等；核苷酸类似物: 包括阿德福韦酯、特诺福韦等。

治疗药物选择A．拉米夫定：剂量为每日100mg。

耐受性良好。

随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高。

阿德福韦酯：剂量为每日10mg。

在较大剂量时有一定肾毒性。

应定期监测血清肌酐和血磷。

其耐药发生率较低。

B.恩替卡韦：每日口服0.5 mg；对发生YMDD变异者剂量每日1mg 。

对初治患者治疗1年时耐药发生率为0。

C.替比夫定：剂量为600 mg，每天一次口服，不受进食影响。

具有良好的安全性和耐受性。

美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物。

抗病毒治疗疗程-------治疗的疗程根据患者情况而定:HBeAg阳性慢乙肝患者:HBeAg血清转换后继续用药1年以上;HBeAg阴性慢乙肝患者:至少2年以上；肝硬化患者:需长期应用。

核苷(酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药。

㈢中度和重度慢性肝炎-----除上述治疗外，应加强护肝治疗，免疫调节药物也可适当选用㈣重型肝炎一般和支持疗法-------绝对卧床休息，密切观察病情。

尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源。

静脉滴注5%～10%葡萄糖溶液，补充足量维生素B、C及K。

静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。

注意维持水和电解质平衡促进肝细胞再生药物：胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10％葡萄糖500ml，1次/d，疗程14天。

其疗效尚有争议。

肝细胞生长因子（HGF）：为小分子多肽类物质。

静脉滴注120～200mg/d，疗程一个月或更长，可能有一定疗效。

前列腺素E1 (PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。

静脉滴注10～20μg/d。