工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段
工艺验证总计划和持续工艺确认主计划
工艺验证总计划和持续工艺确认主计划在工艺验证总计划和持续工艺确认主计划的世界里，有时候就像在厨房里做菜一样，调料要恰到好处，不然就真是“吃了就后悔”的滋味。
想象一下，工艺验证就像是先给你的菜品来一次试吃，确保每一口都能让人惊艳。
这可不是随便撒点盐那么简单，得认真考虑每一个环节。
比如说，你的材料选得好不好，工艺流程顺不顺，都是决定成败的关键。
再说到持续工艺确认，这就好比做饭时，不光要初次试味，还得在每次做的时候都检查一下味道。
想象一下，你每次做的都是一碗好汤，肯定不能因为某次没加好料就让整个味道都跑了偏。
这些计划就像是你的食谱，得一直更新、调整。
食谱用久了，有时候还得给它换个新封面，毕竟口味在变化，顾客的需求也得跟着变。
想说，这些工艺验证和确认的步骤，真的有点像我们生活中的每一个小细节。
就像早上起床，你得检查一下天气，不然出门就可能“踩到雷”。
要是没准备好，临时抱佛脚，结果就会成了“临渴掘井”，那可真是自作自受。
工艺验证就是要把这个准备工作做到位，让每一个环节都不会让人失望。
工艺验证和持续确认也得有点“火候”。
过于严格就像煮菜时把火开得太大，结果焦了，太松又像是把菜搁在一边不管，等你想起来，早就凉了。
要找到那个平衡点，确保每一步都是“既有火候又不失风味”，这真的是个技术活。
也许有人会问，这么麻烦，值不值得？当然！因为这关系到每一份产品的质量，像“千里之行始于足下”，只有打好基础，才能走得更远。
想象一下，工艺验证之后，能让每一位顾客都满意，试想那种成就感，简直像是获得了“金牌主厨”的称号。
每当看到顾客脸上的笑容，内心就会涌起一股暖流。
这种满足感，比任何奖项都要珍贵。
再说持续工艺确认，更是让我们在竞争中始终保持优势，像一匹永不言败的骏马，时刻准备着迎接挑战。
这些工艺计划可不是冷冰冰的文件，而是我们心中那股“激情与责任”的体现。
就像是我们每一个人都在为自己热爱的事业努力，工艺验证和持续确认就像是我们追梦路上的“引路人”。
浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略
浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略
贾晓艳1 祁 飞2
（1.奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北 石家庄 050000；2.石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050000）
摘 要：根据美国、欧盟药品监管部门提出的生命周期方法工艺验证的先进理念，在分析了生命周期方法 工艺验证特点的基础上，提出了持续工艺确认的执行策略。
研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的确定 调试和确认厂房，设备、共用设施、人员培训均成功完成 工艺确认方案，并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析、评估验证和后续确认
１２ 制药装备·2016 年 11月·第 11 辑
持续工艺确认是一个连续的活动，它的考察对 象是在某阶段内所有批次的产品。
定期的再验证，它的考察 对象是特定 批次的 产品。 ４．２ 持续工艺确认与产品年度质量回顾的区别
持续工艺确认阶段并非是原来所有的回顾性 验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状 态，即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或 者只是选择多批的产品进行分析，而是时刻对产品 工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的
的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够 认进行了要求，重点提出了“确保工艺和产品质量
使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。 始终处于受控状态”。
工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的
一系列活动。美国食品药品监督管理局（FDA）工业 1 生命周期方法工艺验证特点
指南《工艺验证：一般原则与规范》将生命周期方法 的工艺验证分为三个阶段，即第一阶段：工艺设计；
新修订GMP《确认与验证》附录解析
新修订GMP《确认与验证》附录解析新修订药品GMP附录《确认与验证》（简称新修订《确认与验证》附录）于5月26日发布，并将于2015年12月1日正式生效实施。
在新修订《确认与验证》附录中，频频出现的“风险评估”、“生命周期”、“持续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP 相关法规指南的最新理念及要求。
以下，笔者针对新修订《确认与验证》附录主要章节的内容及其对企业产生的影响进行分析，以帮助企业加深认识，推动其贯彻实施。
内容分析第一章范围本章中提到的新修订《确认与验证》附录的范围是“药品生产质量管理过程中”的所有确认与验证活动。
按照国际人用药协调委员会（ICH）Q10 制药质量体系模型图来说，GMP的范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段，本附录的范围也涵盖了产品生命周期中的技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。
本章中提到的“所有确认与验证活动”，包含了新修订药品GMP第七章确认与验证中提及的“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等确认与验证活动。
第二章原则本章中提到的“确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”的说法，在新修订药品GMP第138条中有相关描述，国内药企已有较好的风险意识和一定的认识基础。
当然，对于时刻变化的风险，需持续监控与评估。
药企应重点关注本章中的“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程”的要求。
产品的生命周期包括产品开发、技术转移、商业化生产与产品退市。
如何将确认与验证活动贯穿于产品的生命周期，将是企业面临的重大挑战。
企业在执行这部分内容时，可分别考虑各系统生命周期中的确认和验证活动，如设备确认、公用工程验证、工艺验证、清洁验证等。
第三章验证总计划验证总计划(VMP)是公司验证体系的纲领性文件，它要对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全面安排。
本章要求，“大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划”。
如果是大型项目，如建造多个新厂房等，最好的办法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法王璐王晓马辉高永宝辽宁省药品认证中心辽宁沈阳 110016摘要：目的：通过查阅国内外指南和法规对持续工艺确认的相关要求，为药企进行持续工艺确认、提升产品质量提供建议和参考。
方法：通过研究美国FDA、PDA、欧盟以及国内法规、指南对持续工艺确认的相关要求，结合国内制药企业现状，对实施持续工艺确认的方法提出建议。
结论：企业应结合质量风险管理理念，建立有效的数据收集系统，合理运用质量趋势分析的控制策略，在产品生命周期内持续控制工艺变量。
关键词：持续工艺确认；生命周期；质量监控；趋势分析；质量风险管理0 引言验证工作是实施GMP的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键内容，可以确保药品生产企业能够始终如一地生产出符合预定用途和注册标准的高品质产品。
2015年，国家食品药品监督管理总局（以下简称“总局”）发布的《确认与验证》附录中引入了“持续工艺确认”的概念[1]。
截至目前为止，虽然该附录已经正式实施两年，但是国内药品生产企业对持续工艺确认的认识仍比较模糊。
本文通过查阅国内外相关法规和指南，结合国内药品生产企业实际情况，就如何有效实施持续工艺确认提出建议和参考。
1 工艺验证的发展历史在1987年5月11日的联邦公报（52FR17368）上，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，以下简称“FDA”）发布了一则通告，宣布了《工艺验证的一般指导原则》（Guidelineon General Principles of Process Validation）（后称为1987年指南）的问世。
2008年11月，FDA对1987年指南进行了修订，并于2011年1月发布了修订的最终版本，即《工艺验证：一般原则与规范》（Process Validation: General Principles and Practices）[2]，将工艺验证分为三个阶段，即第一阶段：工艺设计；第二阶段：工艺确认；第三阶段：持续工艺确认。
持续工艺确认
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一个持续工艺确认计划要素
1. 职能小组角色与职责 2. 取样与检验策略 3. 数据分析方法(如，统计过程控制方法) 4. 验收标准(如适用) 5. 处理超趋数据(OOT)与超标数据(OOS)结果策略 6. 判断哪些工艺变更/趋势需要返回第一阶段,和/或,第二阶
段的机制 7. 持续工艺确认计划重新评价的时间
提供一种手段来确保工艺仍然处于控制状态
ห้องสมุดไป่ตู้
持续工艺监测
能对输入进行调整
补偿工艺变异
辨识意外事件或趋势
输入
确保相应输出保 持一致性
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ICH Q10 制药质量体系
1.5.2建立和维持受控状态
制定并使用用于监控工艺性能和 产品质量的有效监视和控制系统， 质量风险管理在确定监视和控制 以保证工艺的持续适用性和工艺 系统方面非常有用 能力
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第四部分
案例分析
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纯化水工艺能力分析
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纯化水工艺能力分析
此为纯化水电导率指标的能力分析： • 样本量足够大：样本量为926个数据； • 样本数据为连续型数据，且符合正态分布（采用正态分布识别工具进
行识别）； • 将数据转化为同一工艺条件下的数据，方可具有比较意义，如转化为
批次1 批次2 批次3 批次4 批次5
验证与持续工艺确证目的:确定批次内与批次间变量
按时间展开的全部工艺
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确定回到第一还是第二阶段的策略
• 获得信息来确认工艺分析技术系统在整个商业生产中以可 接受水平实施
• 判断在哪里产品与中间工艺产品质量属性或工艺参数落在 预期范围外
• 工艺分析技术提供连续工艺与产品属性确证 • 可能需要控制系统,和/或,监测方法变更
持续工艺验证是生物工艺管理的重要环节
当企业的生物工艺已经被设计与开发出来，相关的DoEs实验已经执行并经过了妥善分析，工艺验证也已经完成（可能是三个批次的生产）并且生成了验证报告；继而FDA或其他监管机构批准并同意继续整个过程，企业甚至已经有了一些基于数据的放行标准，此时工艺部门是不是就可以进行庆祝并将剩下的工作全部交给质量和运营部门了呢？并不完全是这样。
不容忽视的是，GMP生物制品的生产过程会随时间发生不断的更新和改变，在未来不一定还会与最初设计的过程完全相同。
对此，FDA建议的解决方法是开展持续工艺验证（CPV）。
在FDA的工艺验证指南中，提到了三个阶段的工艺验证方法论，第三阶段便是在阐述CPV的问题。
CPV是质量源于设计（QbD）工艺开发理念中极容易被低估的部分：它持续时间长，却经常在最后关头才被提及，工艺工程部门对其投入的资源不足，质量部门也往往不够重视。
对生物工艺过程的数据管理越早开始越好Part1、CPV的基础与核心CPV的基础工作要求其实非常简单直白，其中基本的要求是药企必须持续不断地验证关键质量属性（CQAs，Critical Quality Attributes）、关键过程参数（CPPs，Critical Process Parameters）以及其他相关的工艺信息，以确保对已验证状态的维护。
这个过程不仅包括对可接受条件的检查，还包括使用合适的软件程序对这些属性和参数进行趋势化分析与详细的监控。
那么实行CPV应从哪里着手呢？首先，FDA的《工艺验证指南：一般原则和实践》（Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices）为我们提供了纲要：“工艺验证被定义为对数据的收集与整理过程。
该过程从工艺设计阶段持续到生产阶段，建立了一个科学的依据以证明工艺可以持续的交付质量合格的产品。
”此外，CPV也是一个收集和分析数据的框架，可以确保药品生产工艺处于持续的控制状态。
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
1 持续工艺确认的特点
持续工艺确认是用来确认一个工艺是否正确实施的技术。
其核心
特点之一在于持续确认，持续确认能实现工艺及其结果的观测和分析，以确保工艺和产品满足预期的性能和质量标准。
其次，持续工艺确认以改善以及严格控制工艺布局来提高工艺效率，保证工艺与不同制造过程的无缝衔接。
同时，还可以通过不断加
强技术规范化和流程控制，包括不同管理层级的责任划分，来求得实
用的优化效果。
最后，持续工艺确认实施还可以制定有效的全面标准，以确保工
艺和产品质量稳定性以及效率持续提高。
2 持续工艺确认的执行方法
持续工艺确认的执行方法主要有3个：
1. 首先，在开展持续工艺确认之前，有必要组织落实制定和执行
的详细的计划和组织责任，以确保有效的监控、把控和调整；
2. 其次，对工艺中存在的关键工序和环节，采取预测性的控制措施，定期对工艺性能做模拟实验以及现场监控；
3. 最后，根据监控和模拟实验结果，对结果进行评估和审核，以
确保持续产品性能和质量的满足。
总结来说，持续工艺确认将整个工艺设计过程构建成可操控的系统，准确把控产品的可靠性，而这正是向客户提供满意质量的唯一凭证。
持续工艺确认方案
持续工艺确认方案持续工艺确认是一种确保工艺连续性和合规性的方法，它涉及到从设备、工具、材料等各方面对工艺进行全面分析和评估。
持续工艺确认可以帮助企业实现持续改进，降低生产成本，提高产品质量和生产效率。
下面将针对持续工艺确认方案进行详细的探讨。
一、持续工艺确认的重要性1.提高产品质量：持续工艺确认可以帮助企业全面了解产品生产过程中可能出现的问题和隐患，从而及时采取措施进行调整和改进，提高产品质量稳定性。
2.降低生产成本：持续工艺确认可以帮助企业识别并减少生产过程中的浪费和不必要的消耗，从而降低生产成本。
3.提高生产效率：通过持续工艺确认，企业可以针对生产过程中的瓶颈问题进行分析和优化，提高生产效率，减少生产时间和资源浪费。
4.符合法规要求：持续工艺确认可以帮助企业确保工艺符合相关法规和标准要求，从而避免因不合规而可能带来的风险和损失。
二、持续工艺确认方案的要点1.确定确认的范围和目标：企业需要明确持续工艺确认的范围和目标，确定需要进行确认的工艺步骤和要素。
例如，可以确定需要确认的设备、工具、材料、工艺文件等。
2.收集相关信息：在进行持续工艺确认之前，企业需要收集相关的信息和数据，对工艺进行全面的调研和了解。
这包括设备的技术规格、工具和材料的性能参数、工艺流程和标准等。
3.制定确认计划：企业需要制定详细的确认计划，包括确认的时间表、确认的方法和具体的步骤。
可以采用抽样确认的方法，通过对一部分工艺进行确认，并以此推断整个生产过程的合规性和稳定性。
4.进行实地调研和评估：企业需要对实际的生产现场进行实地调研和评估。
可以通过观察和记录工艺步骤、设备运行情况等，检查和评估工艺的连续性和合规性。
5.分析确认结果并提出改进建议：在完成确认之后，企业需要对确认结果进行分析和评估。
如果发现问题或不合规之处，需要及时提出改进建议，并制定相应的改进措施。
6.重复确认过程：持续工艺确认是一个循环的过程，企业需要定期进行确认，并不断进行改进。
持续工艺确认定义
持续工艺确认定义嘿，咱今儿个就来唠唠持续工艺确认这档子事儿。
你说这持续工艺确认啊，就好比是咱过日子。
咱每天都得吃饭睡觉吧，这就是一种持续的状态。
那工艺确认呢，就是要保证这个“过日子”的过程顺顺当当，不出啥岔子。
想象一下，一个工厂就像一个大家庭，里面的各种设备、流程就是家里的各种物件和做事的方法。
持续工艺确认呢，就是要时刻盯着这些东西，看看有没有啥问题。
要是有个锅漏了，咱得赶紧补上；要是做事的方法不太对，咱得赶紧调整。
不然，这饭还怎么做得香，日子还怎么过得好呀！这持续工艺确认可不是一次性的事儿哦，不是说今天检查完了就完事儿了。
它就像每天要刷牙洗脸一样，得一直做，不停地关注着。
你想想看，要是你刷了一次牙就觉得这辈子牙齿都干净了，那能行吗？肯定不行啊！工艺也是一样的道理。
咱再打个比方，这就好像是你养了一盆花，你得时不时地看看它需不需要浇水、施肥、晒太阳。
要是你就种下去不管了，那它能长得好吗？说不定就枯萎了呢！持续工艺确认就是要这么精心地照顾着工艺，让它一直健康地运行着。
而且啊，这持续工艺确认还得全面。
不能只盯着一个地方看，得方方面面都照顾到。
就像你打扫房间，不能只扫个地就完事儿了，桌子椅子也得擦擦吧，窗户也得擦擦吧。
工艺也是一样，每个环节都很重要，都得认真对待。
你说要是不重视这持续工艺确认会咋样？那可不得了哇！就好像你走路不看路，那不得摔跟头啊！产品质量可能就没法保证了，成本可能就上去了，到时候可就得不偿失啦！咱可不能马虎对待持续工艺确认啊，这可是关系到工厂能不能好好运转的大事儿呢！咱得认真负责，就像对待自己的宝贝一样对待工艺。
只有这样，咱们的工厂才能越来越好，咱的日子才能越过越红火呀！这不就是咱们一直追求的嘛！所以说，持续工艺确认真的太重要啦，大家可千万别小瞧了它呀！。
如何做持续工艺确认
如何做持续工艺确认持续工艺确认是在今年（2015年）初发的《药品生产质量管理规范》（2010年修订）：附录：确认与验证，工艺验证部分出现的。
就是大家还在折腾说回顾性验证，老外似乎已经不承认的时候（其实GMP条款里面似乎没有提到关于回顾性验证名词），在这次的附录里面直接弄出来了一个持续工艺确认。
一、持续工艺确认的数据来源持续工艺确认，其实就是对商业化生产产品质量进行连续的监控和对质量数据的变化趋势进行确认，是证明生产状态始终处于受控状态的一个东西。
从这句话，我们可以知道持续工艺确认针对的对象其实就是“产品的质量数据”，也许我们可以将这些质量数据具化成：含量、释放度、微生物水平……等等指标，对这些数据要做的就是对它们的趋势进行监控，防止有不良趋势的产生（附录里面的原话是：当趋势出现渐变性变化时，应当进行评估并采取相应的措施），在这里我更喜欢称作“不良趋势”，因为有些时候出现的“渐变性的变化是”可能是好的变化趋势，你不允许变的更坏，也不能不允许变的更好吧，对不对。
好了，数据来源有了以后，我们开始说，如何来做这个确认。
二、如何做持续确认其实在相关的条款里面，已经告诉了我们基本的做法，来看看关内容。
2.1 “持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态”。
这句话告诉我们，可以参考产品质量回顾分析的方法：质量控制图、警戒线和行动限。
2.2"在生命周期中，应该进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析"。
这句告诉我们，将收集到的产品质量数据，在制作的控制图、有警戒限和行动限的图里面描点，做趋势分析。
到这里是不是有了点六西格玛里面说到的控制用质量控制图的味道，就是给定一个带有中心值、控制限的带有坐标的控制图纸，每批生产结束把相应的产量这些数据在上进行描点。
和这个要求有点像吧，这个似乎叫带控制限的一般控制图。
2.3 控制限度的确定看到上面的估计又有问题了吧，关于持续工艺确认控制限的问题，对不对。
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工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段
持续工艺确认
第三阶段验证的目标是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。
持续工艺确认计划提供一种手段，来确保工艺确认阶段成功后工艺仍处于受控状态。
持续工艺确认计划必须建立一个持续和不断发展的监测程序，收集和分析与产品质量有关的信息和数据，从而使探测出非期望的工艺变异。
通过评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
除此之外，为了维持验证状态，持续工艺确认计划还需建立基于事件的审核系统，就审核结果与生产、质量、药政利益相关者进行沟通，修改控制策略（改进或出于法规符合性等原因）。
1
持续工艺确认计划的文件编制
某产品特定的持续工艺确认计划应包括至少以下要素：
o各职能小组的角色和职责
o取样与测试策略
o数据分析方法的选择与应用
o可接受标准
o超趋势（OOT）和超标准（OOS）结果处理策略
o质量体系内定期审核的要求（如，偏差、变更，物料及产品质量，投诉，设备设施维护状况等）
o确定哪些工艺变更/趋势要求追溯至第一阶段和/或第二阶段的机制
o重新评估持续工艺确认测试计划的时间
2
持续工艺确认监测计划的开发
持续工艺确认监测计划一般开始于第一阶段的控制策略制定时期。
理想状态下，持续工艺确认监测计划大部分的控制策略是在第二阶段之前，实施工艺性能确认时建立的。
图1列举了整个生命周期内开发持续工艺确认监测计划的策略。
图1 持续工艺确认监测计划的开发
当将持续工艺确认概念用于既有产品时，应以评估的方法来决策。
若老工艺有良好的检测和控制，则无需过多行动。
但决策前应进行大量历史工艺、监控数据的评价，并对工艺变异性进行评估，以此为基础进行决策。
如图2所示：
图2 老产品持续工艺确认监测计划判断3
基于事件的审核系统
进入商业生产阶段后，除了建立持续监测程序，对工艺趋势进行分析描述外，还应需要一个基于事件的审核系统，通过及时分析、评价缺陷投诉、对偏差/变更的调查、工艺偏离报告、生产率差异、批报告，引入的原材料报告及不良事件报告、厂房设施/系统设备的日常监测/维护/校准等，可以探测到变异。
通过与相关部门评估数据、讨论意料之外的工艺变异，并通过生产协调任何整改和后续行动。
这是一个反复的过程，反馈机制可以选择立即（批内或实时）反馈，每批次后反馈、一系列批次后反馈或规定时间反馈。
反馈机制应在计划中明确。
4
持续工艺确认数据审核与报告
持续工艺确认计划需要包括一个数据采集机制及质量体系信息的审核频率。
不同的工艺水平的审核间期差异可能很大，其取决于相关的风险水平以及控制的复杂性。
随着更多生产数据的生成，对工艺理解的加深，对控制的证明可能会更加容易，相应的会导致审核间期缩短或审核强度降低。
持续工艺确认数据审核总结报告可为年度产品质量回顾提供充足的数据支持。
频繁的持续工艺数据审核可有助于增加生产商行为的主动性，减少被动性。
年度产品质量回顾可辨识任何持续工艺确认数据审核中的差距，并总结长期趋势，
但更频繁的持续工艺确认数据审核应由生产商在规定的期间内实施。
按照ICH-Q10要求，审核必须包括高级管理层，他们是维持药品质量体系有效性及提倡持续改进的重要利益相关人。
持续工艺确认报告/文件应包括（不限于）：
∙CPP,CQA的评估与确定
∙数据分析与趋势
∙物料与产品质量分析
∙ OOS、OOT、偏差、变更分析报告
∙厂房/设备设施日常监测、校准、维护情况分析
∙持续工艺确认报告汇总与整体分析。