氧化应激_线粒体功能障碍与2型糖尿病

２．１ 线粒体 功 能 障 碍 与 胰 岛 素 分 泌 线 粒 体 对 维
持β－细胞功能正常至关重 要，可 通 过 合 成 ＡＴＰ 和 启 动 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 泌 （ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ＧＳＩＳ）调 节 β－细 胞 对 葡 萄 糖 的 反 应 。ＲＯＳ 过 量 产 生 可 引 起 β－细 胞 线 粒 体 形 态 和 功 能 异常，损伤 ＡＴＰ 产 生 和 ＧＳＩＳ。 与 其 他 类 型 细 胞 不
糖脂超载是 ＲＯＳ 产 生 的 始 动 因 子。 研 究 发 现， 短期高糖高脂饲养小鼠无全身和骨骼肌氧化应激表 现，骨骼肌线粒体结 构 和 功 能 无 明 显 改 变；延 长 饲 养 时间，肌组织中 ＲＯＳ产生 明 显 增 加，ｍｔＤＮＡ 含 量 下 降，线 粒 体 结 构、生 物 合 成 及 功 能 异 常，肌 细 胞 内 脂 质大量堆积，提 示 短 暂 高 糖 高 脂 处 理 并 不 影 响 线 粒 体结构和功 能，而 长 期 高 糖 高 脂 处 理 则 明 显 损 伤 线
氧 化 应 激 是 ２ 型 糖 尿 病 （ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）的 主 要 风 险 因 素，可 激 活 多 条 细 胞
损伤通 路，而 高 糖 高 脂 诱 导 的 线 粒 体 超 氧 阴 离 子
（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ，Ｏ２－· ）的过量 产 生 是 导 致 细 胞 损 伤 的 始 动 因 子 ［１］，作 为 活 性 氧 （ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，
性上调不足以对抗氧化 损 伤，因 此 无 法 避 免 ｍｔＤＮＡ
的 损 伤 ，导 致 线 粒 体 功 能 障 碍 和 细 胞 损 伤 。
２ 线粒体功能障碍与 Ｔ２ＤＭ
Ｔ２ＤＭ 是以损伤β－细胞 胰 岛 素 分 泌 和 胰 岛 素 敏 感组织出现胰岛素抵抗（ＩＲ）为 主 要 特 征 的 代 谢 性 疾
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《临床荟萃》 ２０１４年 ２月５日 第２９卷 第２期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｏｃｕｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ５，２０１４，Ｖｏｌ ２９，Ｎｏ．２
粒体结构 和 功 能，导 致 线 粒 体 功 能 障 碍 。 ［６］ 高 糖 处
理的视网膜内
皮
细
胞
线
粒
体
Ｏ－· ２
大 量 产 生，ｍｔＤＮＡ
和修复系统受损，ｍｔＤＮＡ 编码 的 呼 吸 链 酶 复 合 物 蛋
系列反应，常伴有 ＲＯＳ 产 生 增 加 和（或）抗 氧 化 防 御
系 统 功 能 损 伤 ，是 细 胞 损 伤 的 主 要 原 因 。
１．１ 线粒体呼吸链是 ＲＯＳ 的主要来源 体内 多 种
酶可催化 ＲＯＳ产生，但线粒体呼吸链是 ＲＯＳ
电子漏出，引起氧分子（ｏｘｙｇｅｎ，Ｏ２）单 电 子 还 原 形 成
病，其实质 为 胰 岛 素 介 导 的 代 谢 能 力 的 下 降。 机 体
代谢调节依 赖 于 线 粒 体，线 粒 体 通 过 代 谢 营 养 物 质
产生三磷酸腺苷（ＡＴＰ）以维 持 机 体 能 量 稳 态 和 细 胞
功能的正常，其 功 能 障 碍 可 影 响 胰 岛 素 的 分 泌 和 作
用，导致胰岛素敏感组织出现ＩＲ，诱发 Ｔ２ＤＭ。
ＲＯＳ过量产生，提高 ＧＳＨ 水平，减轻 ｍｔＤＮＡ 损伤，
保护 ｍｔＤＮＡ 编码 蛋 白，恢 复 线 粒 体 结 构 的 完 整 性，
改善线粒体功能［６－８］，提示线粒体 ＲＯＳ过量产生和线
粒体抗氧化 系 统 活 性 下 降 是 损 伤 线 粒 体 结 构，引 起
线粒 体 功 能 障 碍 的 主 要 原 因。 但 Ｇａｒｃíａ－Ｒａｍíｒｅｚ 等 发 ［９］ 现，伴晚期 并 发 症 的 Ｔ２ＤＭ 患 者 外 周 血 单 核
１．２ 线粒体 抗 氧 化 防 御 系 统 线 粒 体 对 氧 化 应 激
通 信 作 者 ：刘 宽 芝 ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕ－ｋｕａｎｚｈｉ＠１６３．ｃｏｍ
具有一定的 适 应 能 力，可 通 过 氧 化 磷 酸 化 解 偶 联 和 启动抗氧 化 防 御 系 统 对 抗 ＲＯＳ 的 损 伤 作 用。 位 于 线粒体内膜的质子载体 蛋白解偶联蛋白 ２ （ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－２，ＵＣＰ－２）可 促 进 线 粒 体 氧 化 磷酸化 解 偶 联，减 少 ＲＯＳ 产 生；而 线 粒 体 抗 氧 化 酶 锰 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ｍａｇａｎｅｓｅ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＭｎＳＯＤ ）、谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶 （ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＰＸ）和 还 原 型 谷 胱 甘 肽 （ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，ＧＳＨ）、维 生 素 Ｃ、Ｅ 等 抗 氧 化 分子也可清除 ＲＯＳ，使 ＲＯＳ维持在较低的水平 。 ［４］ １．３ ＲＯＳ与线粒 体 功 能 障 碍 线 粒 体 既 是 细 胞 内 ＲＯＳ产生的主要场所，也是 ＲＯＳ攻击和损伤的主要 靶器官，尤 其 是 线 粒 体 ＤＮＡ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ， ｍｔＤＮＡ），由于缺乏 保 护 性 组 蛋 白 和 不 完 善 的 ＤＮＡ 修复 机 制，又 紧 邻 呼 吸 链，对 ＲＯＳ 及 其 敏 感。ＲＯＳ 可干扰 ＤＮＡ 和 ＲＮＡ 复 制、氧 化 线 粒 体 蛋 白 质 和 呼 吸链酶复合 物，使 蛋 白 质 丧 失 正 常 的 催 化 和 降 解 功 能；ＲＯＳ 作 用 于 膜 磷 脂，引 起 膜 脂 质 过 氧 化；过 量 ＲＯＳ 还 可 诱 导 线 粒 体 膜 通 透 性 转 换 孔 （ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ，ＭＰＴＰ） 开 放，引 起 线 粒 体 肿 胀、破 裂、释 放 细 胞 色 素 Ｃ （ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ）、破 坏 线 粒 体 结 构，导 致 线 粒 体 功 能 障 碍 和 细 胞 凋 亡 ［３，５］。
（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ，·ＯＮＯＯ－ ），Ｏ２－· 、Ｈ２Ｏ２、·ＯＨ、ＮＯ
和·ＯＮＯＯ－ 统称 ＲＯＳ。一定浓度的 ＲＯＳ是生理过
程必需的，参与细胞增殖、凋亡和 Ｃａ２＋ 储存 等 生 理 过
程的调节，过量 的 ＲＯＳ，尤 其 是 破 坏 性 极 强 的 ·ＯＨ
和·ＯＮＯＯ－ 可 破 坏 生 物 大 分 子，导 致 蛋 白 质 氧 化、 ＤＮＡ 断裂和脂质过氧化 。 ［２－３］
ＲＯＳ产生增加，β－细 胞 线 粒 体 数 量 和 ｍｔＤＮＡ 减 少， 线粒体肿胀，线粒体 嵴 异 常、线 粒 体 多 种 氧 化 磷 酸 化
相关蛋白及 ＭｎＳＯＤ 蛋白表达下降，线粒体氧化磷酸
化 功 能 受 损，ＡＴＰ 合 成 减 少，ＧＳＩＳ 受 损［１１］，提 示
ＲＯＳ过 量 产 生、ＭｎＳＯＤ 活 性 下 降、线 粒 体 形 态 和 功
关 键 词 ：糖 尿 病 ，２ 型 ；线 粒 体 ；氧 化 应 激 ；胰 岛 素 抵 抗 中 图 分 类 号 ：Ｒ５８７．１ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００４－５８３Ｘ（２０１４）０２－０２１３－０４ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－５８３Ｘ．２０１４．０２．０３５
Ｏ－· ２
，Ｏ２－·
部 分 还 原 生 成 过 氧 化 氢 （ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ｐｅｒｏｘｉｄｅ，Ｈ２Ｏ２ ），并 进 一 步 还 原 生 成 羟 自 由 基
（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ，· ＯＨ），Ｏ２－· 与 一 氧 化 氮
（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）反 应 生 成 强 氧 化 剂 过 氧 亚 硝 酸 盐
白表达 下 降，ＧＳＨ 水 平 降 低，线 粒 体 膜 通 透 性 增 加［７］，类似的 改 变 也 发 生 在 糖 尿 病 小 鼠 及 糖 尿 病 视
网膜病变 患 者 视 网 膜 线 粒 体 。 ［８］ 抗 氧 化 剂、线 粒 体
ＭｎＳＯＤ 拟 似 物 或 ＭｎＳＯＤ 过 表 达 可 抑 制 线 粒 体
ＲＯＳ）产生的源头，氧 化 应 激 引 起 的 线 粒 体 功 能 障 碍
在 Ｔ２ＤＭ 发生发展中的作用受到广泛关注。 现根据
已有的文献报道综述如下。
１ 氧 化 应 激 与 线 粒 体 功 能 障 碍
氧化应激是指 ＲＯＳ 产 生 过 多，超 出 机 体 清 除 能
力，导致体内 氧 化 作 用 和 抗 氧 化 作 用 失 衡 引 起 的 一
能 异 常 与 β－细 胞 功 能 障 碍 密 切 相 关 。
ＵＣＰ－２除具有调节线粒体 氧 化 磷 酸 化 解 偶 联 作
用 外 ，还
可
调
节
Ｏ－· ２
产 生 和 胰 岛 素 分 泌 的 功 能［４］，是
ＧＳＩＳ的 主 要 线 粒 体 调 节 因 子。Ａｆｆｏｕｒｔｉｔ 等［１２］对
ＩＮＳ－１Ｅ 胰岛瘤细胞的 研 究 发 现，ＵＣＰ－２ 通 过 促 进 跨
同 ，β－细 胞 抗 氧 化 酶 表 达 水 平 较 低 ，易 受 氧 化 损 伤 ，当 ＲＯＳ过量产生达 到 细 胞 损 伤 水 平 时，可 激 活 氧 化 应
激和 细 胞 凋 亡 通 路，引 起 β－细 胞 凋 亡，加 重 ＧＳＩＳ 损 伤 。 ［１０］ 对骨骼肌特异性胰岛素样生 长 因 子 １ 受 体 功
《临床荟萃》 ２０１４年 ２月５日 第２９卷 第２期 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｏｃｕｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ５，２０１４，Ｖｏｌ ２９，Ｎｏ．２
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·综述·
氧化应激、线粒体功能障碍与２型糖尿病
李 一 梅 ，刘 宽 芝
（河北医科大学第三医院 内分泌一科，河北 石家庄 ０５００５１）
摘 要：氧 化 应 激 是 ２ 型 糖 尿 病 （ｔｙｐｅ ２ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）的 主 要 风 险 因 素，常 伴 有 活 性 氧 （ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）产生增加和（或）抗氧化防御系统功能损伤。线粒体呼吸链是 ＲＯＳ的主要来源，而高糖高脂诱导 的线粒体超氧阴离子（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ，Ｏ２－· ）过量产 生 是 氧 化 应 激 损 伤 的 始 动 因 子，ＲＯＳ 可 直 接 损 伤 线 粒 体，引 起 线 粒体功能障碍，进而损伤胰岛β－细胞，影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ＧＳＩＳ），引 起 胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）。本研究探讨了氧化应激引起的线粒体功能障碍在 Ｔ２ＤＭ 发生发展中的作用。