NF1 Tumor Suppressor Gene：NF1肿瘤抑制基因
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
14
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4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
nf1基因编码区碱基缺失导致的移码变异
NF1基因编码区碱基缺失导致的移码变异一、基因编码区碱基缺失的概念在生物学领域中，基因编码区碱基缺失是指在基因的编码区域中，由于某种原因导致了碱基序列的缺失。
基因编码区是指能够编码蛋白质的DNA序列，而碱基缺失是指DNA序列中的一部分碱基被意外地删除或丢失。
这种缺失可能会导致基因的编码信息发生改变，进而影响到蛋白质的合成和功能。
二、NF1基因及其功能NF1基因是神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）的致病基因，位于人类第17号染色体长臂上。
NF1基因编码的蛋白质又被称为神经纤维瘤病蛋白（Neurofibromin），是一种负调控信号传导的蛋白质。
它在细胞生长和分化、信号转导以及基因表达中扮演着重要的角色。
NF1基因突变会导致神经纤维瘤病的发生，表现为多发性皮肤神经纤维瘤、眶外病变、骨端增生以及ALA变性等。
三、基因编码区碱基缺失导致的移码变异在NF1基因中，如果发生了编码区碱基的缺失，那么可能会引起移码变异的情况。
移码变异是指由于DNA序列的改变而导致了蛋白质翻译过程中的移码，进而影响到蛋白质的结构和功能。
对于NF1基因来说，如果编码区发生碱基缺失，就有可能导致神经纤维瘤病蛋白的功能丧失或受损，从而影响到正常的信号传导和调控，最终导致神经纤维瘤病的发生和发展。
四、对NF1基因编码区碱基缺失的个人观点和理解对于NF1基因编码区碱基缺失导致的移码变异，我认为这是一种非常严重的基因突变形式。
因为NF1基因的功能异常会导致神经纤维瘤病等疾病的发生，而编码区碱基缺失可能会导致蛋白质功能的彻底丧失，这将进一步加剧疾病的严重程度。
对于NF1基因的碱基缺失，我们需要高度重视，并进行深入的研究和分析，以寻找相关的治疗手段和干预措施。
在此背景下，我们需要深入研究NF1基因编码区碱基缺失的具体影响机制以及可能的治疗途径。
也需要加强对神经纤维瘤病的临床诊断和治疗，以改善患者的生活质量。
神经纤维瘤
神经纤维瘤病简介神经纤维瘤(NF)是一常见遗传性疾病，其发生率为每3 000个新生儿中发生1例，是常染色体显性遗传病。
分为两型：Von Recklinghausen病，或称NF1型，最为常见。
NF1基因定位于17q11．2，其全长约350kb，包含60个外显子，可以转录形成11～13kb的mRNA，编码2818个氨基酸的蛋白，称之为神经纤维蛋白。
NF1基因的肿瘤抑制功能被认为主要足依赖它的下调原癌基冈Ras而实现的。
NF1基因表达的丢失导致神绛纤维素RasGAP功能的丧失，最终导致Ras活性的增加，细胞增生以及肿瘤的形成。
NF2型，较少见，约在55 000例新生儿中发生1例。
NF2基因定位于22号染色体长臂1区二带(22q12)，含17个外显了，转录产物为4．5kb mRNA，编码一个含595个氨基酸的蛋白质，命名Sehwannomin或Merlin。
NF2的临床表现有两种：Wishart型，早期发病(<20岁)，症状重且伴脊柱内肿瘤；Gardner犁，晚期发病(>20岁)，症状较轻且局限于颅内。
两种类型神经纤维瘤全球大约有1 500万例患者。
由于不同突变的表达，它可发生在多种组织和器官，患者一般寿命缩短10～15岁，平均寿命61．6岁。
其皮肤病变特征为色素斑和多发性神经纤维瘤,可伴智力发育障碍,神经系统病变和神经纤维瘤的肉瘤改变。
在儿童期，有关此病的死亡多由于颅内肿瘤，其次为恶性周围神经鞘瘤、胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构；而在成人，死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤、胃肠道出血、继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等。
NF1和NF2是位于不同染色体的不同的基因突变所致，其临床表现差别很大，但是NFl 和NF2之间诊断仍可能发生混淆，所以需要予以明确：1.NFl患者可患有认知障碍(智力发育迟钝、学习障碍)，有显著数量的Lisch结节，而NF2患者没有;2.NF2患者神经鞘瘤很少发生悲变形成神经纤维肉瘤；3.NF2没有明显数量的牛奶咖啡斑，但可能比正常人数目多；4.脊根部的哑铃型肿瘤最容易引起诊断上的混乱，此类肿瘤在NF2为神经鞘瘤，在NFl为神经纤维瘤。
肿瘤遗传学
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
高级卫生专业资格正高副高病理学专业资格(正高副高)模拟题20题-无答案68
高级卫生专业资格（正高副高）病理学专业资格(正高副高)模拟题2021年(210)(总分97.62,考试时间120分钟)A1/A2题型1. 电镜下诊断横纹肌肉瘤的依据主要是（）。
A. 张力原纤维、细胞间桥粒B. 中间丝C. 分泌泡、微管腔D. 胶原纤维E. 粗细肌丝和肌节结构2. 患者女性，50岁。
查体：右乳直径2cm肿物，活动度差，腋窝有2枚明显肿大淋巴结。
患者无肿瘤家族史。
病理检查示乳腺浸润性导管癌。
6个月后，患者出现多部位淋巴结转移和肝、肺、脑转移。
诊断10个月后病逝。
该患者可能有的分子异常是（）。
A. BCL/C-ABL基因融合B. BRCA-1基因突变C. HER2基因扩增D. p53缺失E. Rb基因缺失3. 患者女性，29岁。
阴道出血伴分泌物增多，有性乱史。
阴道镜检查发现宫颈鳞-柱状上皮交界处出现溃烂。
活检结果显示侵袭性癌，其中鳞状上皮区域可见细胞内含角化珠。
原位杂交示HPV-16DNA阳性。
下列选项中，分子层面的异常与HPV-16感染有关的是（）。
A. ras蛋白持续激活状态B. 层黏连蛋白受体表达上调C. 阻断DNA损伤修复机制D. Rb1蛋白功能受抑E. EGF受体表达上调4. 患者男性，74岁。
近6个月来下腹痛、乏力、消瘦。
PSA水平升高(8.5ng/ml)。
直肠指诊前列腺增大，可触及结节。
对该患者最适宜的确定诊断的检查方法是（）。
A. CT检查B. 前列腺穿刺活检C. B超检查D. 观察随访E. 前列腺电切术5. 肿瘤的演进指的是（）。
A. 恶性肿瘤的转移B. 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象C. 一种恶性肿瘤转变为另一种恶性肿瘤D. 肿瘤细胞的恶性转化E. 肿瘤的形成过程6. 下列叙述中，不符合肿瘤超微结构的是（）。
A. 可以对某些肿瘤进行鉴别诊断B. 细胞器减少C. 核内陷、核仁增大D. 细胞间连接减少E. 可见肿瘤的特异性结构7. 电镜下诊断血管肉瘤的主要依据是（）。
癌基因和抑癌基因
二、抑癌基因有多种失活机制
1. 抑癌基因的作用特点： （1）癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激 活一个就能发挥促癌作用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。 1971年，A. Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。 （2）单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）：有些抑癌基因 只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发 挥其抑癌功能。 （3）显性负效突变（dominant negative mutation）：有些抑癌基因，如TP53基因，当其 一个等位基因突变失活后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即 正常p53蛋白的功能。
（四）原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节
1. 细胞外生长因子 2. 跨膜生长因子受体 3. 细胞内信号转导分子 4. 核内转录因子
类别 细胞外生长因子 跨膜生长因子受体
细胞内信号转导分子 核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例
癌基因名称
SIS INT-2
EGFR HER-2 FMS、KIT
三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用
（一）RB基因
Rb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相
关。去磷酸化（或低磷酸化）形式为活
性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。
Rb的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控
蛋白质的直接控制。
E2F
低磷酸化Rb对细胞周期的负调节作用是
通过与转录因子E2F-1的结合而实现的。
促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子
03
02
HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。
（二）HER2
例如：
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。
02
癌基因 Oncogenes
PART . 01
01
基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。
02
癌基因(oncogene)
一、癌基因的基本概念
癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。
核内转录因子活化
基因转录
与胞内受体结合
生长因子 - 受体复合物，活化相关基因
二、生长因子作用机制
生长因子与疾病
生长因子与肿瘤 肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外，其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。
癌基因活化的4种机制示意图
出现新的表达产物
01
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http://www.charite.de/ch/medgen/eumedis/embryology04/neurocutan-disorders.html
5
NF1 Gene
Cloned in 1990 Over 300kb of genomic DNA, 50 exons Very large and complicated, and genetic changes can be very small and subtle A missense mutation in GAP-Related Domain is one way NF1 is inactivated - usually a mutation that causes a charge inversion; mostly change from Lysine to something like Glutamine in protein
2
Neurofibromatosis Type I
Among most common neurogenetic disorders -It is heritable; all affected members of family have same form of NF Affects 1 in 3,500
/id/int_id_win.html
3
Neurofibromatosis Type I
Affects peripheral nerves brain, and spinal cord More active as get older In adolescence, also find learning disabilities in reading, math, trouble following directions, and paying attention All racial and ethnic backgrounds Symptoms vary person to person
NF1 Gene
NF1 is a tumor suppressor gene NF1 is located on Chromosome 17 long arm
- NF2 on other hand is located on Chromosome 22
NF1 gene encodes the prote et al, The Embo Journal, 1998, Vol. 17 6 cc.oulu.fi/~anatwww/ NF/Neurofibromin/Ras.jpg
NF1 Gene Inactivation (Loss of Function)
50% of cases inherited from parent, other 50% of cases start out as a new NF1 mutation in sperm or egg that makes the child All cell types are initially NF+/- until a subpopulation of Schwann cells undergo LOH and become NF-/ Bi-allelic inactivation in Schwann cells causes the lack of expression of Neurofibromin protein - Schwann cells are the initiating cells in neurofibroma formation So, NF1 behaves as a dominant trait phenotypically, but is still recessive genotypically
European Genetics Foundation http://www.charite.de/ch/medgen/eumedis/embryolog y04/neurocutan-disorders.html
4
/exp/int_exp _wcn.html
-
Whereas NF2 affects only 1 in 40,000
Diagnosis based on any 2 of the following clinical criteria: - Greater than or equal to 6 café-au-lait spots - Freckles underarm or groin - Greater than or equal to 2 neurofibromas, or 1 plexiform neurofibroma - Iris Lisch nodules identified by ophthalmologist - Tumor of optic nerve called optic pathway glioma (in astrocytes) - Bone deformities (i.e. around eye, tibia) - First degree relative (parent, sibling, or child)
NF1: Tumor Suppressor Gene
Presentation by Hana Masood
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Overview of Presentation
Disease – Neurofibromatosis Type I NF1 Gene Protein - Neurofibromin Protein Function – RasGAP Biological Role – Active in Ras Pathway NF1 gene and Neurofibromin Role in Cancer