肿瘤抑制基因p53与自噬
自噬与肿瘤的关系及抗肿瘤药物 (2)
自噬与肿瘤的关系及抗肿瘤药物自噬是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程.正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；在发生应激时，细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的累积，抑制细胞癌变；然而肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促进肿瘤生长.因此，在肿瘤发生发展的过程中，细胞自噬的作用具有两面性.对于细胞自噬和肿瘤发生之间的关系有待深入的研究，这将会有助于人类更好地认识并最终攻克肿瘤。
标签：肿瘤，自噬，抗肿瘤药物Abstract：Autophagy is the major intracellular degradation system by which cytoplasmic materials （denatured protein，damaged organelles）are delivered to and degraded in the lysosome to maintain homeostasis. Once carcinogenesis rising up，autophagy would be also employed by cancer cells. Autophagy plays an important role in cancer cells– both in protecting against cancer as well as potentially contributing to the growth of cancer. However，autophagy can also contribute to cancer by promoting survival of tumor cells that have been starved. The relationship between autophagy and tumorigenesis need to be further researched，which will help humanity better understand and ultimately overcome the cancers.Keywords：Tumor，Autophagy，Anti-tumor drug1 细胞自噬的概念1.1 自噬的基本概念传统的细胞死亡方式分类包括细胞坏死和细胞凋亡2种，后者又称为程序性细胞死亡，而新近的研究发现，除坏死和凋亡之外还存在其他细胞死亡方式，例如自噬[1] 。
线粒体自噬与肿瘤
线粒体自噬与肿瘤关键词线粒体自噬；肿瘤巨自噬（以下指自噬）是一个高度保守地自我降解地过程，这个过程通过细胞质的组分，包括：细胞器、蛋白质聚集物以及病原体。
它们都是被初始的吞噬泡膜俘获，随后紧接着和自噬小体、溶酶体融合进行降解[1，2]。
细胞的自我吞噬有相当多的降解形式，它们对于细胞浆运载蛋白主要是非选择性的，靶向地自噬行为也选择性地吞噬以及降解特异性的运载蛋白[3]。
线粒体自噬是后者一个典型的例子，它在自噬小体中参与选择性地靶向线粒体的降解过程，主要是通过和关键性的衔接蛋白进行相互作用，这些蛋白位于生长过程中的吞噬泡上外部的线粒体膜（OMM）以及运载过程中的LC3。
这些衔接蛋白主要包括BNIP3、NIX和FUNDC1[4]。
另外，还有作用于线粒体上的靶向性E3泛素化连接酶。
对一些参与到将线粒体靶定到自噬体上的调控分子以及分子的衔接蛋白功能进行划分以后，增长了对线粒体自噬如何激发以及执行其功能的生物学行为的认识。
这些线粒体自噬的执行者中，最主要的是Parkin1和Pink1，还有BNIP3和NIX，它们都在促进线粒体自噬的过程中发挥不同的作用，并且它们的活性互不影响[5]。
然而目前对线粒体自噬相关的特异性分子了解还是相当有限，已经很明确另外的一些分子（比如说Mul1和FUNDC1）可能成为未来研究的热点。
这里仅仅是初步地叙述一下线粒体自噬过程中的调控分子以及它们目前在肿瘤生成方面研究出来的作用。
1 Parkin和PINK1PARK2（Parkin）和PARK6（PINK1）这两者基因产物最早是在人类的帕金森疾病中鉴定出来的，随后科学家发现它们能够促进线粒体的自噬过程，因此在帕金森疾病的病因学中阐述了线粒体功能的紊乱[6]。
PARK2主要的片段是定位于人类染色体6区断臂2亚区5带到6带之间，在乳腺癌、卵巢癌，膀胱癌、肺癌以及其他肿瘤中高度缺失[7]。
Parkin发挥抑制肿瘤生长功能，在Parkin基因缺失的小鼠中，如果给与辐射刺激，小鼠极易生成淋巴瘤。
p53对自噬调节的研究进展
文章编号:１６７３￣２９９５(２０２０)０１￣００７１￣０３综㊀述Ｐ５３对自噬调节的研究进展黄艺锦１ꎬ程德殊１ꎬ徐径舟１ꎬ张岳培２ꎬ冯㊀静２ꎬ徐㊀路３∗㊀(吉林医药学院:１.临床医学院ꎬ２.公共卫生学院ꎬ３.基础医学院ꎬ吉林吉林㊀１３２０１３)摘㊀要:Ｐ５３是细胞自噬重要的调节因子ꎬ根据Ｐ５３不同的亚细胞定位ꎬ可以对自噬发挥双重调节作用ꎮ细胞核中的Ｐ５３可通过转录依赖性途径上调细胞自噬水平ꎻ而在细胞质中的Ｐ５３对细胞自噬具有负性调节作用ꎮ关㊀键㊀词:Ｐ５３ꎻ自噬ꎻＡＭＰＫꎻＤＲＡＭꎻ肿瘤中图分类号:Ｒ７３０.２㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀Ｐ５３的稳定对于细胞的长期生存是至关重要的ꎬＰ５３功能的降低或者缺失可能会导致癌症的发生[１]ꎮ自噬是应对外界环境压力时一种非常重要的细胞反应ꎬ在细胞内起 清道夫 的功能ꎬ维持细胞的稳态[２]ꎮＰ５３是细胞自噬中一个重要的调节因子ꎬ其对自噬的调控是细胞受到外界环境刺激产生的应激反应中很重要的一部分[３]ꎮ目前研究发现ꎬ多种疾病包括肿瘤的发生都与自噬的异常调节有关ꎮ越来越多的研究表明在细胞核中的Ｐ５３可通过转录依赖性途径上调细胞自噬水平ꎻ而在细胞质中的Ｐ５３对细胞自噬具有负性调节作用ꎬ可抑制细胞自噬的发生[４￣５]ꎮ自噬在肿瘤细胞中的作用是非常复杂的ꎬ但是至今自噬的机制仍然没有揭开ꎬ本篇综述主要针对Ｐ５３对自噬的调节进行深入探讨ꎮ１㊀Ｐ５３与自噬ｐ５３基因是目前已发现的一个非常重要的抑癌基因ꎬ也是研究最为深入的抑癌基因之一ꎮ由于Ｐ５３蛋白在维持细胞正常生长㊁抑制恶性增殖㊁调节细胞周期中起着重要作用ꎬ因此被冠以 基因卫士 的称号[１ꎬ６]ꎮＰ５３是一种关键的肿瘤抑制因子ꎬ在细胞面对各种压力的情况下可以被激活ꎬ通过转录依赖或者转录非依赖的方式调节受损的细胞使之适应应激反应[７]ꎮ正常细胞中Ｐ５３蛋白的含量很低ꎬ其亚细胞定位主要在细胞质ꎬ少量在细胞核ꎬ有研究表明细胞质和细胞核中的Ｐ５３蛋白可以相互交换[８]ꎮ在正常情况下Ｐ５３蛋白可以快速地产生同时也可以被快速基金项目:吉林医药学院大学生创新创业计划项目(２０１９１３７０６０１６).作者简介:黄艺锦(１９９８ )ꎬ女(汉族)ꎬ本科生.通信作者:徐㊀路(１９８８ )ꎬ女(满族)ꎬ实验师ꎬ硕士.地降解ꎬＭＤＭ２是维持这种状态的主要原因[９]ꎮＭＤＭ２是Ｐ５３的一个非常重要的负调控因子ꎬ在细胞核中Ｐ５３蛋白与ＭＤＭ２结合成异二聚体并将其泛素化ꎬＰ￣Ｐ５３转运到细胞质中被蛋白酶体系统降解掉[１０￣１１]ꎮ在ｐ５３基因稳定的情况下ꎬＭＤＭ２￣Ｐ５３这一负反馈循环保持Ｐ５３蛋白在细胞中的低水平[８ꎬ１２]ꎮ目前研究发现不同亚细胞定位的Ｐ５３对细胞自噬产生截然不同的效果ꎮ自噬的字面意思是 自食 ꎬ它是生物进化过程中一种相对保守的细胞代谢途径[２]ꎮ自噬可以调控细胞内大分子的分解代谢ꎬ传递细胞质成分ꎬ比如长寿命的蛋白质和旧的或者受损的细胞器被转移到溶酶体降解ꎬ由此产生新的代谢底物ꎬ有助于维持细胞内能量供给和生物合成的平衡[１３]ꎮ自噬在维持细胞内稳态方面非常关键ꎬ当其受到饥饿㊁氨基酸缺乏㊁能量供应短缺等方面刺激时ꎬ就显得尤为重要ꎮ适当的自噬对细胞是有利的ꎬ但是细胞的过度自我消化可能是有害的ꎬ因此自噬的调节对细胞的生长至关重要[１３]ꎮ细胞自噬是一种相对保守的代谢途径ꎬ涉及许多生理过程且调控机制非常复杂ꎬＰ５３就是调节细胞自噬中的一个非常重要的因子ꎮ２㊀Ｐ５３对自噬的调节２.１㊀Ｐ５３诱导自噬目前研究发现ꎬ细胞受到外界刺激发生ＤＮＡ损伤或Ｐ５３阴性肿瘤细胞的Ｐ５３被重新激活时ꎬ将发生Ｐ５３诱导的细胞自噬[１４￣１５]ꎮ细胞核中的Ｐ５３作为转录因子可以通过激活ｍＴＯＲ上游的一些调节因子从而上调细胞自噬水平ꎬ其诱导细胞自噬主要涉及两条通路ꎬ第一条通路主要与损伤调节自噬调节因子(ｄａｍａｇｅ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｍｏｄｕｌａｔｏｒꎬＤＲＡＭ)有关ꎻ１７ 第４１卷㊀第１期２０２０年０２月㊀㊀吉㊀林㊀医㊀药㊀学㊀院㊀学㊀报Ｊｏｕｒｎａｌ㊀ｏｆ㊀Ｊｉｌｉｎ㊀Ｍｅｄｉｃａｌ㊀Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ㊀㊀Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.１Ｆｅｂ.２０２０㊀㊀第二条通路主要是通过激活ＡＭＰＫ实现的ꎮＤＲＡＭ是Ｐ５３的一个靶基因ꎬＰ５３可以直接激活ＤＲＡＭ的转录表达[１６]ꎮＤＲＡＭ１是第一个被认定的与Ｐ５３和自噬有直接关系的蛋白ꎬ在Ｐ５３介导的细胞自噬过程中具有重要作用ꎬ研究表明Ｐ５３可直接激活ＤＲＡＭ的转录表达[１７]ꎮ在人类中ＤＲＡＭ家族有五个成员ꎬ其主要作用是编码一种溶酶体蛋白ꎬ它在细胞质中的表达可以诱导自噬体聚集[１７￣１８]ꎮ此外ＤＲＡＭ在Ｐ５３介导的细胞凋亡过程中起到一个非常重要的作用ꎬ过表达的ＤＲＡＭ可以引起细胞发生凋亡[１６]ꎮＰ５３有两种方式可以激活ＡＭＰＫꎬ一种是通过激活ＡＭＰＫ的β１和β２亚单位从而活化ＡＭＰＫꎬ另一种方式是诱导Ｓｅｓｔｒｉｎ１/Ｓｅｓｔｒｉｎ２表达并与ＡＭＰＫ的α亚基相互作用磷酸化ＡＭＰＫ的Ｔｈｒ１７２ꎬ从而激活ＡＭＰＫ[１９]ꎮＡＭＰＫ的激活可以通过两种不同的机制诱导自噬过程:抑制ｍＴＯＲ和直接磷酸化ＵＬＫ１[２０]ꎮｍＴＯＲ复合物是细胞内控制生长㊁增殖和生存的多种途径的主要调节因子ꎬ可以调节细胞自噬ꎮ它是ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ通路的最终靶点ꎬＰＩ３Ｋ磷酸化ＡＫＴ的Ｔｈｒ３０８和Ｓｅｒ４７３位点激活ＡＫＴꎬ活化后的ＡＫＴ可以直接磷酸化ｍＴＯＲꎬ也可以通过ＴＳＣ２激活ｍＴＯＲ[２１]ꎮｍＴＯＲ通过两种不同的复合物ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２发挥作用ꎮｍＴＯＲＣ１促进蛋白质合成㊁脂质生物发生㊁细胞生长和合成代谢ꎬ通过阻止自噬抑制细胞分解代谢ꎮ相反ꎬｍＴＯＲＣ２调节细胞存活㊁细胞增殖和代谢[２１]ꎮｍＴＯＲＣ１通过阻断由ＵＬＫ１㊁Ａｔｇ１３㊁Ａｔｇ１０１和ＦＩＰ２００形成的自噬启动子复合物活性来抑制自噬[２２]ꎮＵＬＫ１是哺乳动物中Ａｔｇ１的同源蛋白ꎬ主要参与细胞自噬的起始阶段[２３]ꎮ活化ｍＴＯＲＣ１是抑制细胞自噬的主要机制ꎬ而ＡＭＰＫ依赖性诱导自噬的机制之一是抑制ｍＴＯＲＣ１活性[２４]ꎮＡＭＰＫ通过磷酸化Ｒａｐｔｏｒ直接抑制ｍＴＯＲＣ１ꎬＲａｐｔｏｒ具有两个与ＡＭＰＫ共识基序匹配的丝氨酸残基(Ｓｅｒ７２２和Ｓｅｒ７９２)ꎬ可以作为ＡＭＰＫ的直接底物[１９]ꎮＡＭＰＫ可以通过磷酸化结节硬化复合物２(ＴＳＣ２)间接抑制ｍＴＯＲＣ１ꎮＴＳＣ２是ｍＴＯＲＣ１上游的一个抑制剂ꎬ它可以使ｍＴＯＲＣ１的激活剂ＲｈｅｂＧＴＰ酶失活ꎬ从而抑制ｍＴＯＲＣ１ꎬ促进自噬形成[２４]ꎮ近年来ꎬ有研究发现ＡＭＰＫ也可以通过直接磷酸化ＵＬＫ１激活自噬[２５]ꎮ但同时有研究表明ＡＭＰＫ磷酸化ＵＬＫ１可对自噬起始的起始产生负性作用ꎮ因为ＵＬＫ１能够磷酸化ＡＭＰＫ的三个亚基ꎬ但是这降低了ＡＭＰＫ的α亚基Ｔｈｒ１７２的磷酸化ꎬ从而降低ＡＭＰＫ激酶活性[２４￣２５]ꎮ这提示了ＵＬＫ１除了启动自噬级联外ꎬ还参与初始自噬信号的消除[２０]ꎮＰ５３可以通过多种途径上调细胞自噬水平ꎮ有文献报道当细胞处于应激状态下Ｐ５３可以激活Ｂａｘ㊁Ｂｎｉｐ３和Ｐｕｍａ等ꎬ这些因子可以解除Ｂｃｌ￣２/Ｂｃｌ￣ｘＬ和Ｂｅｃｌｉｎ１之间的抑制作用ꎬ从而上调细胞自噬水平[１４]ꎮ由此可见Ｐ５３并不依赖单一途径上调细胞自噬水平ꎮ２.２㊀Ｐ５３抑制自噬细胞质中基础水平的Ｐ５３含量能够抑制自噬的发生ꎮ研究发现当Ｐ５３的核定位信号被摧毁后ꎬ导致Ｐ５３在细胞质聚集ꎬ这时Ｐ５３抑制细胞自噬占优势ꎻ如果删除Ｐ５３的出核信号ꎬ导致Ｐ５３主要聚集在细胞核中ꎬ这时Ｐ５３就会转录自噬相关蛋白提高细胞自噬水平[３￣４ꎬ２６]ꎮＴａｓｄｅｍｉｒ等通过基因敲除㊁ＲＮＡ干预和化学药物抑制ｐ５３的活性等方法发现人㊁老鼠以及线形虫细胞自噬水平升高ꎬ证实了Ｐ５３通过胞质作用而并非细胞核作用抑制自噬ꎮ这有可能是因为胞浆里的Ｐ５３受抑制后不能有效激活对细胞自噬产生抑制作用的ｍＴＯＲ通路ꎬ但是这个实验并没有研究最终凋亡的情况[２７]ꎮＴａｓｄｅｍｉｒ等在对人类Ｐ５３￣/￣结肠癌细胞的研究中发现细胞自噬基础水平处于不断升高状态ꎬ但重新载入Ｐ５３则会引起细胞自噬水平的降低ꎮ这个实验并没有研究细胞最终凋亡的情况ꎬ但是探讨了细胞质Ｐ５３在被抑制的情况下ꎬ引发的自噬主要发生在Ｇ０/Ｇ１期ꎬ较少发生在Ｓ期ꎬ而几乎不发生在Ｇ２/Ｍ期ꎮ这个实验结果提示抑制胞质Ｐ５３或者ｐ５３基因缺失ꎬ只在增殖细胞的一个独立亚群中引起自噬ꎬ即处于Ｇ１或Ｓ期的细胞ꎬ而不是处于Ｇ２或Ｍ期的细胞[２８]ꎮ这都表明了Ｐ５３具有对细胞自噬的抑制作用ꎬ而这种抑制作用主要靶点在细胞质中的Ｐ５３ꎬ而且细胞质Ｐ５３抑制自噬与胞质Ｐ５３促进凋亡是分开的ꎮ目前关于细胞质中Ｐ５３抑制自噬的机制还不是很清楚ꎬ具体的机制还有待进一步研究ꎮＰ５３在调控自噬方面发挥着明显不同的双重作用ꎮ一方面ꎬ细胞核中的Ｐ５３作为核转录因子ꎬ能够激活自噬相关基因的转录ꎻ另一方面ꎬ细胞质中的Ｐ５３可以抑制自噬ꎬ但抑制自噬机制还有待研究ꎮ由此可见Ｐ５３对自噬的双重调节作用依赖于其亚细胞定位ꎮ总之ꎬ细胞自噬的整个过程是由一个错综复杂的信号网络所调控ꎬＰ５３对自噬的调控机制还尚不明确ꎬ有待进一步探讨ꎮＰ５３的状态以及自噬的强弱影２７ 吉林医药学院学报㊀２０２０年０２月㊀第４１卷响着细胞最终的命运ꎮＰ５３与自噬之间的关系有助于我们对肿瘤的理解ꎬ有望为临床上抗肿瘤药物提供新的靶点ꎬ从而找到更有效的抗肿瘤治疗方案ꎮ参考文献:[１]㊀ＥＶＩＮＥＡＪꎬＯＲＥＮＭ.Ｔｈｅｆｉｒｓｔ３０ｙｅａｒｓｏｆｐ５３:ｇｒｏｗｉｎｇｅｖｅｒｍｏｒｅｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００９ꎬ９(１０):７４９￣７５８.[２]㊀ＬＥＶＹＪＭＭꎬＴＯＷＥＲＳＣＧꎬＴＨＯＲＢＵＲＮＡ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１７(９):５２８￣５４２.[３]㊀ＺＨＥＮＧＲꎬＹＡＯＱＹꎬＤＵＳＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｓｔａｔｕｓｏｆｐ５３ｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｕｍｏｒｒａｄｉｏｓｅｎ￣ｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢＵＯＮꎬ２０１４ꎬ１９(２):３３６￣３４１. [４]㊀ＭＡＩＵＲＩＭＣꎬＧＡＬＬＵＺＺＩＬꎬＭＯＲＳＥＬＬＩＥꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈ￣ａｇｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙｐ５３[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１０ꎬ２２(２):１８１￣１８５.[５]㊀ＣＨＥＮＬꎬＪＩＡＮＧＺＹꎬＭＡＨꎬｅｔａｌ.Ｖｏｌａｔｉｌｅｏｉｌｏｆａｃｏｒｉｇｒａ￣ｍｉｎｅｉｒｈｉｚｏｍａ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙａｒｅｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｏｎｐ５３ｓｔａｔｕｓｉｎｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２１１４８.[６]㊀ＣＲＯＳＳＢꎬＣＨＥＮＬＨꎬＣＨＥＮＧＱꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐ５３ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔｈｅＭＤＭ２ｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｄｉｃｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１１ꎬ２８６(１８):１６０１８￣１６０２９. [７]㊀ＭＥＬＬＯＳＳꎬＡＴＴＡＲＤＩＬＤ.Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇｐ５３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ５１:６５. [８]㊀ＭＥＥＫＤＷ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ５３ｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａ￣ｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＪꎬ２０１５ꎬ４６９(３):３２５￣３４６. [９]㊀ＬＩＵＹꎬＷＡＮＧＸＨꎬＷＡＮＧＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐａｓｔꎬｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｐ５３￣ＭＤＭ２/ＭＤＭＸｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ１７６:９２￣１０４.[１０]㊀ＷＡＮＧＢꎬＷＵＳꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅＭＤＭ２ｄｅｇｒａｄｅｒｓｂａｓｅｄｏｎｎｕｔｌｉｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ１７６:４７６￣４９１.[１１]㊀ＧＵＰＴＡＡꎬＳＨＡＨＫꎬＯＺＡＭＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐ５３ｇｅｎｅｂｙＭＤＭ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:Ａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１９ꎬ１０９:４８４￣４９２. [１２]㊀ＥＬＳＡＷＹＫＭꎬＳＩＭＡꎬＬＡＮＥＤＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐ５３ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｎｉｔｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＭＤＭ２[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１５ꎬ１４(２):１７９￣１８８.[１３]㊀ＷＨＩＴＥＥ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐ５３[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒ￣ｓｐｅｃｔＭｅｄꎬ２０１６ꎬ６(４):ａ０２６１２０.[１４]㊀钱帅伟ꎬ漆正堂ꎬ支彩霞ꎬ等.抑癌基因ｐ５３与细胞自噬[Ｊ].生命的化学ꎬ２０１１ꎬ３１(５):６４０￣６４６.[１５]㊀ＡＢＩＤＡＷＭꎬＧＵＷ.ｐ５３￣Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄｐ５３￣ｉｎｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙＡＲＦ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００８ꎬ６８(２):３５２￣３５７.[１６]㊀ＭＲＳＣＨＴＩＫＭꎬＲＹＡＮＫＭ.ＡｎｏｔｈｅｒＤＲＡＭｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１６ꎬ１２(３):６０３￣６０５.[１７]㊀ＣＲＩＧＨＴＯＮＤꎬＷＩＬＫＩＮＳＯＮＳꎬＯ ＰＲＥＹＪꎬｅｔａｌ.ＤＲＡＭꎬａｐ５３￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒａｐｏｐｔｏ￣ｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００６ꎬ１２６(１):１２１￣１３４.[１８]㊀ＧＡＯＺＹꎬＳＨＡＮＪＱꎬＷＡＮＧＢＳꎬｅｔａｌ.ＤＲＡＭｉｓｉｎ￣ｖｏｌｖｅｄｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｎａｌｏｇ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｐ５３￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２０１８ꎬ５５(３):１９８８￣１９９７.[１９]㊀ＶＩＬＬＡＮＵＥＶＡ￣ＰＡＺＭꎬＣＯＴÁＮＤꎬＧＡＲＲＩＤＯ￣ＭＡＲＡＶ￣ＥＲＪꎬｅｔａｌ.ＡＭＰＫｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈꎬａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬａｕ￣ｔｏｐｈａｇｙꎬａｎｄｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ[Ｊ].ＥｘｐＳｕｐｐｌꎬ２０１６ꎬ１０７:４５. [２０]㊀ＸＩＥＳＢꎬＨＥＸＸꎬＹＡＯＳＫ.Ｍａｔｒｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐ５３ｔｈｒｏｕｇｈＡＭＰ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ４７(２):５１７￣５２６.[２１]㊀ＭＡＸꎬＺＨＡＮＧＳꎬＨＥＬꎬｅｔａｌ.ＭＴＯＲＣ１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＮＲＢＦ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｓｗｉｔｃｈｆｏｒｔｈｅｃｌａｓｓⅢＰｔ￣ｄＩｎｓ３Ｋａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１７ꎬ１３(３):５９２. [２２]㊀ＤＵＶＡＬＡＰꎬＪＥＡＮＮＥＲＥＴＣꎬＳＡＮＴＯＲＯＴꎬｅｔａｌ.ｍＴＯＲａｎｄＴｕｍｏｒＣａｃｈｅｘｉａ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１９(８):Ｅ２２２５.[２３]㊀ＺＡＣＨＡＲＩＭꎬＧＡＮＬＥＹＩＧ.ＴｈｅｍａｍｍａｌｉａｎＵＬＫ１ｃｏｍ￣ｐｌｅｘａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｓｓａｙｓＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ６１(６):５８５￣５９６.[２４]㊀ＤＵＮＬＯＰＥＡꎬＴＥＥＡＲ.ＴｈｅｋｉｎａｓｅｔｒｉａｄꎬＡＭＰＫꎬｍＴＯＲＣ１ａｎｄＵＬＫ１ꎬｍａｉｎｔａｉｎｓｅｎｅｒｇｙａｎｄｎｕｔｒｉｅｎｔｈｏ￣ｍｏｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓꎬ２０１３ꎬ４１(４):９３９. [２５]㊀ＬＡＫＥＲＲＣꎬＤＲＡＫＥＪＣꎬＷＩＬＳＯＮＲＪꎬｅｔａｌ.ＡｍｐｋｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＵｌｋ１ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅｓｉｎｅｘｅｒｃｉｓｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｉｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８(１):５４８.[２６]㊀ＭＯＲＳＥＬＬＩＥꎬＴＡＳＤＥＭＩＲＥꎬＭＡＩＵＲＩＭＣꎬｅｔａｌ.Ｍｕｔａｎｔｐ５３ｐｒｏｔｅｉｎｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２００８ꎬ７(１９):３０５６￣３０６１.[２７]㊀ＴＡＳＤＥＭＩＲＥꎬＭＡＩＵＲＩＭＣꎬＧＡＬＬＵＺＺＩＬꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａ￣ｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｐ５３[Ｊ].ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００８ꎬ１０(６):６７６￣６８７.[２８]㊀ＴＡＳＤＥＭＩＲＥꎬＭＡＩＵＲＩＭＣꎬＯＲＨＯＮＩꎬｅｔａｌ.ｐ５３ｒｅ￣ｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｃｅｌｌｃｙｃｌｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆａｓｈｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２００８ꎬ７(１９):３００６￣３０１１.(收稿日期:２０１８￣１１￣０８)㊀㊀３７第１期㊀黄艺锦ꎬ等.Ｐ５３对自噬调节的研究进展。
细胞自噬与疾病关联的新研究进展
细胞自噬与疾病关联的新研究进展细胞自噬是一种重要的细胞代谢过程，通过分解和回收损坏或不需要的细胞成分，维持细胞内环境平衡。
近年来，越来越多的研究表明，细胞自噬和疾病之间存在着密切关联，包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等。
本文将介绍细胞自噬领域的新研究进展，探讨其与疾病关联的机制。
一、细胞自噬与癌症细胞自噬在癌症的发生和发展中扮演着重要的角色。
一方面，在肿瘤抑制基因失活或失效的情况下，细胞自噬的异常激活可能导致细胞死亡的途径抑制，从而助长肿瘤的生长和转移。
另一方面，一些抗肿瘤药物和辅助治疗也是通过激活细胞自噬的方式诱导肿瘤细胞死亡的。
最近，一项新的研究成果揭示了细胞自噬在转录因子p53介导的癌症治疗中的作用。
研究人员发现，糖皮质激素类药物地塞米松可以激活p53的功能，抑制肿瘤生长。
进一步发现，地塞米松通过调节细胞自噬相关蛋白的表达，实现了这一作用。
这一研究进展拓展了我们对细胞自噬在治疗癌症中的应用和机制的理解。
二、细胞自噬与神经退行性疾病神经退行性疾病是指由神经元失活、退行和死亡引起的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亚历山大病等。
近年来的研究表明，细胞自噬异常激活或功能失调与神经退行性疾病的发生和进展密切相关。
阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经退行性疾病，其特征是神经元变性和淀粉样斑块的形成。
最近的研究表明，在阿尔茨海默病中，细胞自噬的异常激活导致淀粉样斑的合成和聚集，进一步导致神经元功能的损害和死亡。
然而，抑制细胞自噬的药物可以抑制淀粉样斑的形成和神经元的死亡，从而具有治疗潜力。
随着对细胞自噬的研究不断深入和发展，新的治疗策略也在逐步涌现出来。
一项最新的研究证明，通过使用相关的小分子化合物调节细胞自噬的功能，可以抑制阿尔茨海默病的进展和发生。
这一研究结果为阿尔茨海默病的药物治疗提供了新的思路和方向。
三、细胞自噬与心血管疾病心血管疾病是指由心血管系统结构或功能异常引起的疾病，如冠心病、高血压和心力衰竭等。
自噬现象及其分子机制
发表时间：2011-6-2 来源：《中外健康文摘》2011年第8期作者：刘杉珊李薇[导读] 自噬是真核细胞特有的普遍生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用。
刘杉珊李薇（吉林大学第一医院血液肿瘤中心吉林长春130021）【中图分类号】R329 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)8-0448-04【摘要】自噬是真核细胞特有的普遍生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用，广泛参与多种生理和病理过程。
自噬与细胞卫士p53的关系密切，目前已成为肿瘤研究中的一个新热点。
本文对自噬的概念、生物学特性、自噬过程及其信号调控、以及与p53的关系作以概述，同时简要概述了目前自噬的研究方法和检测方法并提出问题和展望，为进一步研究自噬奠定基础。
【关键词】自噬分子机制p53近年来，自噬作为II型程序性细胞死亡，越来越成为除凋亡之外备受关注和研究的领域。
目前自噬不仅被证实是一种细胞自我死亡的方式，同时也是一种细胞的自我保护机制，在肿瘤、老化和神经退化等细胞增殖和死亡紊乱疾病中发挥着重要的作用。
因此通过对自噬的发生过程、分子机制、信号调控、及与细胞卫士P53之间关系的总结，为进一步研究其机制调控和临床应用奠定坚实的基础。
1 自噬的概念自噬又称为II型程序性细胞死亡(type II programed cell death)是以胞质内出现双层膜结构包裹长寿命蛋白和细胞器的自噬体为特征的细胞“自我消化”的一系列生化过程。
正常细胞内的物质主要有两种降解途径，一种通过蛋白酶体被降解，另一种是通过自噬作用。
自噬主要降解细胞质的长寿命蛋白和一些细胞器的降解，这种降解有助于细胞内组分和细胞器的正常更新，而蛋白酶体主要降解胞内的短寿命蛋白[1]。
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞可分为3种主要方式：大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侣介导自噬(chaperone—mediated autophagy, CMA)。
细胞凋亡调控相关的基因及酶
细胞凋亡调控相关的基因及酶细胞凋亡（apoptosis）是一种重要的细胞自我调控过程，对于维持生物体内组织结构和功能的平衡至关重要。
在细胞凋亡调控中，许多基因和酶发挥着关键的作用。
本文将介绍几个与细胞凋亡调控相关的基因和酶。
一、p53基因p53基因是一种肿瘤抑制基因，它在细胞凋亡调控中起着重要的作用。
p53蛋白通过调控多个基因的表达，参与了细胞周期的调控、DNA修复以及细胞凋亡等过程。
在DNA损伤时，p53蛋白会被激活，并促使细胞进入细胞凋亡通路，从而防止损伤细胞的异常增殖。
p53基因的突变与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
二、Bcl-2家族Bcl-2家族是调控细胞凋亡的关键基因家族，包括抑制凋亡的成员（如Bcl-2和Bcl-xL）和促进凋亡的成员（如Bax和Bad）。
这些成员通过形成复合物或调节线粒体膜电位等方式，参与了线粒体相关的细胞凋亡途径。
Bcl-2和Bcl-xL通过抑制线粒体膜通透性的改变，抑制了线粒体释放细胞色素c和凋亡诱导因子的过程，从而抑制了细胞凋亡。
而Bax和Bad则通过促进线粒体膜通透性的改变，促进了线粒体释放细胞色素c和凋亡诱导因子的过程，从而促进了细胞凋亡。
三、Caspase酶Caspase酶是一类半胱氨酸蛋白酶，是细胞凋亡通路中的关键执行酶。
Caspase酶能够切割多种细胞内的蛋白质，从而调控细胞凋亡的执行过程。
根据功能和结构的差异，Caspase酶可分为启动Caspase（如Caspase-8和Caspase-9）和执行Caspase（如Caspase-3和Caspase-7）两大类。
启动Caspase通过激活执行Caspase，从而引发一系列的蛋白质切割反应，最终导致细胞凋亡的发生。
四、Fas配体和Fas受体Fas配体（FasL）是一种跨膜蛋白，而Fas受体是其对应的配体。
Fas配体与Fas受体结合后，触发了细胞凋亡通路的启动。
Fas/FasL 通路在免疫细胞介导的细胞凋亡中起着重要的作用。
细胞自噬在肿瘤治疗中的作用
细胞自噬在肿瘤治疗中的作用随着现代医学的不断发展，肿瘤治疗取得了不少重大突破，但是肿瘤仍是目前世界范围内死亡人数最多的疾病之一。
因此，人们越来越认识到预防和治疗肿瘤是一个长期而又艰巨的任务，细胞自噬在肿瘤治疗中发挥了十分重要的作用。
一、什么是细胞自噬细胞自噬是细胞通过分泌酶分解并再利用自己的组成成分的过程。
它可以消除细胞内的有害物质以及老化或受损的细胞器，从而维持细胞的正常功能。
二、细胞自噬与肿瘤有着密切的关系。
细胞自噬能够抑制肿瘤细胞的进展和分化，从而控制肿瘤的生长和扩散。
但在某些情况下，细胞自噬也可能促进肿瘤的发展。
1. 细胞自噬抑制肿瘤细胞的进展和分化细胞自噬抑制肿瘤细胞增殖和迁移，并且能够诱导癌细胞apopto sis。
其在肿瘤治疗中的作用类似于癌症药物和放射治疗。
细胞自噬还可以减轻化疗药物和放疗对正常细胞的损伤。
2. 细胞自噬促进肿瘤的发展在肿瘤细胞处于压力和能量不足的情况下，细胞自噬会被激活，从而产生ATP来支持肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，许多肿瘤细胞具有变异的ATG5和Beclin-1基因，这些基因与细胞自噬的关系密切，使得肿瘤细胞更容易逃避自噬清除的作用，从而促进肿瘤的发展。
三、如何利用细胞自噬治疗肿瘤许多研究表明，调节细胞自噬可以有效治疗肿瘤。
以下是一些基于细胞自噬的肿瘤治疗策略。
1. 细胞自噬诱导剂细胞自噬诱导剂可以增强细胞自噬，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。
银杏内酯A、Rapamycin和BafilomycinA1等都是细胞自噬的诱导剂，能够有效抑制肿瘤的发展。
2. 细胞自噬抑制剂细胞自噬抑制剂可以抑制自噬，从而促进肿瘤细胞的细胞凋亡和抑制肿瘤发展。
与多种癌细胞下调自噬产生的抗药性有关的Beclin1和PI3K类组合物的拆分及小分子抑制剂、Chloroquine、3-Methyladenine等都是目前应用较为广泛的细胞自噬抑制剂。
3. 细胞外体细胞外体是通过纳米技术将细胞自身的细胞器、膜和蛋白质组成的一种纳米粒子，它能够通过进入肿瘤细胞而将其消灭。
细胞自噬与肿瘤形成的关联
细胞自噬与肿瘤形成的关联引言：细胞自噬是一种重要的细胞生物学过程，它参与维持细胞内稳态、调节蛋白质降解以及清除异常或老化细胞器等功能。
近年来的研究表明，细胞自噬在肿瘤形成和发展中起着关键作用。
本文将探讨细胞自噬与肿瘤的关联，并分析其在肿瘤治疗中的潜在应用。
一、细胞自噬及其调节机制1. 细胞自噬的定义和过程细胞自噬是一种通过溶酶体系统降解多种蛋白质和其他小分子物质的过程。
这一过程包括囊泡膜反向封闭（介导形成自噬体）以及最后与溶酶体融合并降解其中内容物。
2. 细胞自噬的调节机制细胞自噬受到多个信号通路的调控，主要包括mTOR、AMPK和Beclin-1等通路。
其中，mTOR信号通路能够抑制细胞自噬的启动，而AMPK和Beclin-1信号通路则能够促进细胞自噬的发生。
二、1. 细胞自噬在肿瘤发生中的作用研究发现，细胞自噬对于抑制肿瘤的发生起着重要作用。
当细胞自噬功能受损时，细胞内异常蛋白或代谢产物无法得到及时降解，从而导致DNA损伤和基因突变的积累。
这些改变可能促使正常细胞转变为恶性肿瘤细胞。
2. 肿瘤抑制基因与细胞自噬之间的联系多个肿瘤抑制基因已被证实与调节细胞自噬密切相关。
例如，p53、BRCA1和PTEN等基因能够调控mTOR通路，进而影响细胞自噬过程。
其失活或突变可能导致不恰当地激活mTOR信号通路，增加肿瘤形成风险。
3. 细胞自噬在抗肿瘤免疫中的作用细胞自噬还与抗肿瘤免疫相关。
通过自噬途径降解肿瘤相关抗原后，可提供适当的抗原载体和刺激信号，促使免疫细胞对肿瘤发起攻击。
不过一些研究也表明，细胞自噬可能为肿瘤细胞提供逃避免疫监视的机制。
三、利用细胞自噬治疗肿瘤的潜在应用1. 细胞自噬作为药物靶点了解细胞自噬调控机制为开发针对该过程的新型药物提供了理论基础。
许多实验性化合物已被鉴定出能够干扰细胞自噬，并显示出抑制肿瘤生长和扩散的潜力。
2. 联合治疗策略综合使用传统化学治疗和影响细胞自噬的药物（如氯喹）可能有助于提高治愈型率并减少药物耐受性。
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细胞周期阻滞、衰老、凋亡 p53 被激活的转录因子
毒性压力下，AMቤተ መጻሕፍቲ ባይዱK
↑，AMPK进一步↓mTOR
2013-6 细胞生物学读书报告
p53
genotoxic stress
mTOR
上调mTOR负性调控因子
3.2 p53抑制自噬的发生
2013-6 细胞生物学读书报告
p53
Autophagy
2013-6 细胞生物学读书报告
自噬是在细胞营养物质匮乏条件下,蛋白质动态降
解的过程。
研究表明，肿瘤的发生、发展与自噬性细胞死亡
相关，p53基因也参与了自噬活性的调节 。
2013-6 细胞生物学读书报告
1.1 p53结构与功能
p53基因全长约20kb，由11个外显子和10个内含
子构成，其mRNA长2.5kb,编码一个含393个氨基 酸的蛋白质，分子量为53kD p53蛋白含有四个主要的功能区：转录激活区、 DNA核心结合区、四聚化结构域、非专一DNA结 合区
2.2自噬的分子机制
调节的信号通路主要有两种：
依赖mTOR的通路 非依赖mTOR的通路
【注：mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白】
3.1 p53诱导自噬发生
cell
受 肿 瘤 胁 迫 或 其 他 压 力 时 未受应激压力
2013-6 细胞生物学读书报告
p53 潜在的未被激活的转录因子
nutrient deprivation
2013-6 细胞生物学读书报告
肿瘤抑制基因p53与自噬
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2011
2013-6 细胞生物学读书报告
目录
p53概述
自噬 p53诱导自噬的发生
2013-6 细胞生物学读书报告
指示性摘要
近年来研究表明，p53 是一种抑癌基因，作为一
种重要的转录因子。
2013-6 细胞生物学读书报告
DNA 损伤后，p53诱导细胞凋亡方式
转录依赖型：编码多种促凋亡蛋白 （eg:Fas、 Bax等）。
非转录依赖型：p53转位至线粒体，引起线粒体
膜电位的改变、Bcl-2家族蛋白的相互作用。 有学者认为: p53可直接刺激线粒体释放高毒性的 氧自由基引发凋亡。
2013-6 细胞生物学读书报告
2013-6 细胞生物学读书报告
与 DNA 结 合
P53
2013-6 细胞生物学读书报告
1.2 p53在细胞生长中的调节作用 正 常 生 理 状 态
泛素化Mdm2—p53负反馈环路
2013-6 细胞生物学读书报告
p53 介导的细胞周期阻滞
主要是通过激活的p53进一步激活其下游的靶基
因p21，p21是细胞周期依赖型蛋白激酶（CDK） 的广泛抑制剂。 另外，p53还可通过下游基因14-3-3、GADD45等 参与G2/M期的阻滞。
2.1 自噬与自噬的发生
自噬（autophagy）:是细胞通过溶酶体与双层膜
包裹的细胞自身物质融合，从而降解细胞自身物 质的过程。 哺乳动物细胞自噬的主要方式： 大自噬（macroautophagy） 小自噬（microautophagy）
分子伴侣介导自噬（CMA）
2013-6 细胞生物学读书报告
P53在自噬中的调控网络
2013-6 细胞生物学读书报告
Thank you!