IDH1基因突变在胶质瘤中的作用机制及其靶向治疗研究
㊃综述㊃ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０７．００５ＩＤＨ１基因突变在胶质瘤中的作用机制及其靶向治疗研究彭海芹，付㊀军，李战战，李㊀娜，张㊀琨㊀（中南大学湘雅医院肿瘤科，湖南长沙４１００００）收稿日期：２０１８－０４－０９；接受日期：２０１８－０４－２７基金项目：国家自然基金面上项目（８１６７２５１０）作者简介：彭海芹㊂硕士生㊂研究方向：脑肿瘤分子靶向治疗㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｐｅｎｇｈａｉｑｉｎ６６６＠１２６．ｃｏｍ通讯作者：付㊀军㊂博士，教授㊂研究方向：脑肿瘤分子靶向治疗㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｊｆ２０１７＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎＴｈｅｒｏｌｅｏｆＩＤＨ１ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｇｌｉｏｍａｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓＰＥＮＧＨａｉ⁃Ｑｉｎ，ＦＵＪｕｎ，ＬＩＺｈａｎ⁃Ｚｈａｎ，ＬＩＮａ，ＺＨＡＮＧＫｕｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００００，ＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＧｌｉｏｍａｓａｒｅｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ（ＣＮＳ），ｗｉｔｈｏｕｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｎｏｗ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ⁃１（ＩＤＨ１）ｇｅｎｅｈａｓｂｅｅｎｓｈｏｗｎｉｎａｈｉｇｈｆｒｅｑｕｅｎｃｅ．ＩＤＨ１ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｈａｓａｃｌｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｉｎｇａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｇｌｉｏｍａｓ，ａｎｄｃａｎｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ，ｗｈｉｃｈｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌｉｏｍａｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＩＤＨ１ｍｕｔａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｇｌｉｏｍａｓ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔｇｌｉｏｍａｓ；ＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎ；ａｃｔｉｖｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｔａｒｇｅｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔʌ摘㊀要ɔ脑胶质瘤是一种常见的中枢神经系统恶性肿瘤，目前治疗效果不理想㊂随着分子生物学和测序技术的发展，发现脑胶质瘤患者中异柠檬酸脱氢酶⁃１（ＩＤＨ１）基因的突变频率较高，该突变与脑胶质瘤的分子分型㊁临床预后有明确的关系，也是脑胶质瘤治疗的潜在靶点，对改善当前脑胶质瘤治疗现状有着重要意义㊂本文就ＩＤＨ１基因突变在胶质瘤中的发生发展机制及其靶向治疗的前景作一综述㊂ʌ关键词ɔ胶质瘤；ＩＤＨ１突变；作用机制；靶向治疗ʌ中图分类号ɔＲ７３９．４１㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ０㊀引言胶质瘤是最常见的原发性脑部肿瘤之一，其侵犯正常脑组织，多数呈浸润性生长，恶性程度高［１］㊂目前临床上主要的治疗方法是手术切除联合放射及化学药物治疗，但治疗效果并不十分理想，复发率较高，严重威胁着人类健康㊂２００７年第４版世界卫生组织（ＷＨＯ）中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）肿瘤分类按组织学形态将胶质瘤分为Ⅰ Ⅳ级，并认为Ⅰ级为良性㊁Ⅱ级为交界性㊁Ⅲ级为恶性㊁Ⅳ级为高度恶性［２］㊂Ⅳ级胶质瘤即胶质母细胞瘤（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ，ＧＢＭ），恶性程度最高，预后极差［３］㊂２００８年，Ｐａｒｓｏｎｓ等［４］在胶质母细胞瘤的研究中首次发现异柠檬酸脱氢酶⁃１（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ⁃１，ＩＤＨ１）突变㊂ＩＤＨ１基因突变在低级别的胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中普遍存在㊂２０１６年，ＷＨＯＣＮＳ肿瘤新分类在组织学的基础上增加了分子学特征，并使用组织学和分子学特征进行重命名，如基于ＩＤＨ基因突变将胶质瘤分为ＩＤＨ突变型和ＩＤＨ野生型㊂ＩＤＨ１野生型的Ⅱ级／Ⅲ级胶质瘤比同级的ＩＤＨ１突变型胶质瘤的预后差［５］㊂这些均意味着，ＩＤＨ突变成为了靶向治疗的标志性基因，将指导具有相似生物学和基因学特征的肿瘤治疗方案的选择㊂１㊀ＩＤＨ基因及其蛋白结构和功能ＩＤＨ是三羧酸循环中的关键限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α⁃酮戊二酸（α⁃ＫＧ）及二氧化碳，可为细胞新陈代谢提供能量和生物合成前体物质，在生命活动中发挥重要作用［６］㊂人类ＩＤＨ共有３种类型：ＩＤＨ１㊁ＩＤＨ２㊁ＩＤＨ３㊂其中，ＩＤＨ１和ＩＤＨ２主要以同源二聚体的形式存在，都是烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸（ｂｅｔａ⁃ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒ⁃ｉｃａｃｉｄ，ＮＡＤＰ＋）依赖性ＩＤＨ，所催化的反应具有可逆性㊂而ＩＤＨ３为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ｎｉｃｏｔｉ⁃ｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＮＡＤ＋）依赖性ＩＤＨ，以四聚体的形式存在，所催化的反应是不可逆的㊂ＩＤＨ１基因位于染色体２ｑ３３．３，编码蛋白定位于胞质和过氧化物酶体，在糖和脂质代谢㊁抗活性氧损伤㊁放射性损伤和在低氧条件下调节脂肪合成等方面发挥重要作用［７］㊂ＩＤＨ２蛋白主要存在于线粒体，通过生成ＮＡＤＰＨ维持氧化还原平衡，当低氧时在维持细胞内柠檬酸水平和抗活性氧损伤方面也起重要作用［８］㊂ＩＤＨ３则作为三羧酸循环的关键酶参与线粒体能量代谢㊂２㊀ＩＤＨ１突变介导肿瘤形成机制目前主流的观点认为ＩＤＨ１是一种癌基因，其主要致癌机制为ＩＤＨ１突变产物Ｄ⁃２ＨＧ抑制α⁃ＫＧ依赖的双加氧酶活性，但尚存争议㊂ＩＤＨ１催化异柠檬酸氧化脱羧生成α⁃ＫＧ和ＮＡＤＰＨ㊂α⁃ＫＧ涉及多种细胞过程，如缺氧㊁血管生成㊁细胞外基质胶原的形成以及表观遗传的调控，ＮＡＤＰＨ为细胞代谢和生命活动提供能量［６］㊂ＩＤＨ１基因突变后，酶活性发生改变，催化ＮＡＤＰＨ和α⁃ＫＧ生成ＮＡＤＰ＋和Ｄ⁃２ＨＧ［９］㊂Ｄ⁃２ＨＧ与α⁃ＫＧ分子结构高度相似，唯一不同是Ｄ⁃２ＨＧ中存在一个Ｃ２羟基，而α⁃ＫＧ中为Ｃ２羰基㊂Ｄ⁃２ＨＧ是α⁃ＫＧ的一种弱竞争性抑制剂，大量异常水平的Ｄ⁃２ＨＧ竞争性抑制多种α⁃ＫＧ依赖性双加氧酶活性［１０］㊂人体内有８０多种α⁃ＫＧ依赖性双加氧酶，这些酶包括组蛋白去甲基化酶ＪＭＪＤ２和ＪＨＤＭ１，ＤＮＡ去甲基化酶ＴＥＴ２蛋白家族，调节ＨＩＦ的ＰＨＤ㊁ＡＬＫＢＨ４等，分别涉及组蛋白修饰㊁异常ＤＮＡ甲基化㊁刺激血管生成㊁异常胶原的成熟和氧化ＤＮＡ损伤修复［１１－１２］㊂因此，大量异常水平的Ｄ⁃２ＨＧ积累影响细胞增殖分化的多条信号通路，导致肿瘤发生㊂然而，２００９年，Ｚｈａｏ等［１３］发表了一篇关于ＩＤＨ１基因突变功能的研究，发现ＩＤＨ１突变型胶质瘤中α⁃ＫＧ的水平下降而低氧诱导因子１α（ｈｙｐｏｘｉａ⁃ｉｎｄｕｃ⁃ｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１α，ＨＩＦ⁃１α）积聚，从而激活ＨＩＦ⁃１ɑ下游的靶基因转录，导致ＶＥＧＦ㊁ＧｌｕＴ１㊁ＰＧＫ１等增多，由此提出ＩＤＨ１是肿瘤抑制基因㊂３㊀ＩＤＨ１在胶质瘤中的突变类型及分布神经胶质瘤和ＩＤＨ突变之间的联系最初是在胶质母细胞瘤的外显子组测序研究的背景下发现的，在该研究中，在超过２０％的肿瘤中发现了ＩＤＨ１基因的突变［４］㊂２００９年，有研究［１４－１５］对大范围脑瘤的分析发现，ＩＤＨ突变存在８０％ ９０％的Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤和大约８０％的继发性胶质母细胞瘤中，原发性胶质母细胞瘤少见㊂胶质瘤ＩＤＨ１基因突变为单个氨基酸的错义突变，常见的突变位点是第１３２位氨基酸残基，最常见的突变类型是ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ，占全部ＩＤＨ１基因突变的９０％，其余突变类型（Ｒ１３２Ｃ㊁Ｒ１３２Ｓ㊁Ｒ１３２Ｇ和Ｒ１３２Ｌ）较为少见［１６］㊂４㊀ＩＤＨ１突变型胶质瘤的靶向治疗前景随着肿瘤测序技术的发展，Ｊｏｈｎｓｏｎ等［１７］发现，ＩＤＨ１突变不仅是胶质瘤发生过程中的早期事件，在胶质瘤的进一步恶化以及复发过程中也起到了重要作用㊂Ｔｕｒｃａｎ等［１８］对去甲基化试剂（ＨＡＭｓ）地西他滨（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）的临床前期研究发现，应用ＨＡＭｓ治疗ＩＤＨ１突变型胶质瘤可以降低胶质分化的相关基因启动子位点的ＤＮＡ甲基化，从而抑制肿瘤细胞生长，促进正常细胞的增殖㊂Ｂｏｒｏｄｏｖｓｋｙ等［１９］证明长期服用低剂量的ＨＡＭｓ阿扎替丁（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）会降低启动子位点的ＤＮＡ甲基化，并减少一种非再生星形细胞瘤模型的细胞增殖㊂因此，以ＩＤＨ１突变型细胞中ＤＮＡ异常甲基化为靶点进行ＤＮＡ去甲基化处理可能是一种潜在的靶向治疗策略，但还需在ＩＤＨ１突变型胶质瘤患者中进行深入的临床研究㊂Ｒｏｈｌｅ等［２０］在ＩＤＨ１突变的小鼠异种移植模型和体外模型中观察到ＩＤＨ１抑制剂ＡＧＩ⁃５１９８能够抑制ＩＤＨ１突变型肿瘤细胞的生长，但并没有改变胶质瘤细胞ＤＮＡ高甲基化状态㊂Ｗａｎｇ等［２１］发现ＡＧＩ⁃５１９８能够降低Ｄ⁃２ＨＧ的量并逆转组蛋白和ＤＮＡ高甲基化㊂这些研究均表明，诱导分化疗法治疗ＩＤＨ１突变型肿瘤是有积极意义的㊂Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等［２２］临床前研究表明，使用ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ特异性肽的疫苗可引起ＭＨＣ类特异性的抗肿瘤反应，对抗ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ表达的肿瘤细胞，减少颅内肿瘤的生长［２３］㊂这也意味着抗ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ疫苗是针对ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ⁃突变型胶质瘤的一种可行治疗策略㊂随后一系列的ＩＤＨ１靶向药物的临床试验陆续开展，包括ＡＧ１２０（ＮＣＴ０２０７３９９４）㊁ＩＤＨ３０５（ＮＣＴ０２３８１８８６）以及ＩＤＨ１肽疫苗（ＮＣＴ０２４５４６３４㊁ＮＣＴ０２１９３３４７）等㊂然而，Ｔａｔｅｉｓｈｉ等［２３］研究结果表明消耗体内异常的Ｄ⁃２ＨＧ不能抑制ＩＤＨ１突变型实体瘤的生长㊂Ｍａ等［２４］使用ＩＤＨ１和ＩＤＨ２突变癌细胞系研究了Ｄ⁃２⁃ＨＧ在肿瘤发生中的作用，结果发现Ｄ⁃２ＨＧ的消融对细胞的增殖和迁移没有明显的影响，但在异种移植小鼠模型中能够明显抑制肿瘤生长㊂这些研究结果表明在患者源性的ＩＤＨ１突变的肿瘤细胞系中，ＩＤＨ１抑制剂对细胞的增殖和分化的效果是不确定的，说明Ｄ⁃２ＨＧ的代谢水平与肿瘤生长能力可能并没有明显的关系，限制突变酶的活性可能无法消除基因组中已经存在的慢性损伤和表观遗传改变㊂Ｓａｓａｋｉ等［２５］发现，大量异常的Ｄ⁃２ＨＧ不利于ＤＮＡ修复的同源重组，并使ＩＤＨ１突变型肿瘤和细胞系对ＰＡＲＰ抑制剂更敏感㊂ＰＡＲＰ抑制剂已经被批准用于其他癌症类型，目前针对ＩＤＨ１突变型胶质瘤的这类药物的临床试验正在进行［２６］㊂此外，ＩＤＨ１突变肿瘤的其它特征也可能是潜在的靶向治疗靶点㊂Ｔａｔｅｉｓｈｉ等［２３］发现使用ＮＡＭＰＴ抑制剂能够诱导ＡＭＰＫ激活，在ＩＤＨ１突变型胶质瘤细胞中和小鼠体内发生自噬，介导肿瘤的细胞死亡㊂Ｃｈｅｓｎｅｌｏｎｇ等［２７］证明乳酸脱氢酶Ａ（ＬＤＨＡ）的失活可以使ＩＤＨ突变型胶质瘤细胞的糖酵解能力受损，导致肿瘤生长缓慢而且预后更好㊂Ｃｈａｎ等［２８］证明，ＩＤＨ１／２突变体细胞对ＡＢＴ⁃１９９（一种特定的ＢＣｌ２抑制剂）的敏感性高于ＩＤＨ１／２野生型㊂最近，有报道称，存在ＩＤＨ１突变的间变型星形细胞瘤的标本中，有较低水平的Ｍｃｌ⁃１基因突变㊂Ｋａｒｐｅｌ⁃Ｍａｓｓｌｅｒ等［２９］发现添加Ｄ⁃２ＨＧ到ＧＢＭ细胞培养，降低了Ｍｃｌ⁃１的表达，使胶质母细胞瘤在体外和颅内异种移植中都受到Ｂｃｌ⁃ＸＬ的抑制㊂综上所述，随着分子生物学的进展，对脑胶质瘤的靶向治疗的研究越来越深入并取得了一定成绩，但是也存在一部分的研究结果表明ＩＤＨ突变能够抑制肿瘤生长，这可能与不同类型肿瘤细胞的遗传背景以及多种信号通路的复杂性有关，亦或是ＩＤＨ１突变引起其他的未知改变导致的㊂因此，针对ＩＤＨ１突变型胶质瘤的靶向治疗还需要深入探究，目前已有大量的相关实验正在进行中，我们相信在不久的将来，靶向治疗将为胶质瘤患者带来更多的益处㊂ʌ参考文献ɔ［１］ＯｈｇａｋｉＨ，ＫｌｅｉｈｕｅｓＰ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｓｔｕｄｉｅｓｏｎｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓ，ａｎｄｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｉｃａｎｄｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２００５，６４（６）：４７９－４８９．［２］ＬｏｕｉｓＤＮ，ＯｈｇａｋｉＨ，ＷｉｅｓｔｌｅｒＯＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅ２００７ＷＨＯｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｕｒｓｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２００７，１１４（２）：９７－１０９．［３］ＶｅｒｈａａｋＲＧ，ＨｏａｄｌｅｙＫＡ，ＰｕｒｄｏｍＥ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎＰＤＧＦＲＡ，ＩＤＨ１，ＥＧＦＲ，ａｎｄＮＦ１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１０，１７（１）：９８－１１０．［４］ＰａｒｓｏｎｓＤＷ，ＪｏｎｅｓＳ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１（５８９７）：１８０７－１８１２．［５］ＬｏｕｉｓＤＮ，ＰｅｒｒｙＡ，ＲｅｉｆｅｎｂｅｒｇｅｒＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅ２０１６ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ：ａｓｕｍｍａｒｙ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２０１６，１３１（６）：８０３－８２０．［６］ＰｏｌｌａｒｄＰＪ，ＲａｔｃｌｉｆｆｅＰＪ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｐｕｚｚｌｉｎｇｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９２４）：１９２－１９４．［７］ＷｉｎｋｌｅｒＢＳ，ＤｅｓａｎｔｉｓＮ，ＳｏｌｏｍｏｎＦ．ＭｕｌｔｉｐｌｅＮＡＤＰＨ⁃ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｃｏｎｔｒｏｌｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（ＧＳＨ）ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｒｅｔｉｎａ［Ｊ］．ＥｘｐＥｙｅＲｅｓ，１９８６，４３（５）：８２９－８４７．［８］ＫｒｅｌｌＤ，ＭｕｌｈｏｌｌａｎｄＰ，ＦｒａｍｐｔｏｎＡＥ，ｅｔａｌ．ＩＤＨｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅａｓｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ，２０１３，９（１２）：１９２３－１９３５．［９］ＷａｒｄＰＳ，ＰａｔｅｌＪ，ＷｉｓｅＤＲ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｆｅａｔｕｒｅｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｓａｎｅｏｍｏｒｐｈｉｃｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｙｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇａｌｐｈａ⁃ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅｔｏ２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１０，１７（３）：２２５－２３４．［１０］ＤａｎｇＬ，ＷｈｉｔｅＤＷ，ＧｒｏｓｓＳ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｐｒｏｄｕｃｅ２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６５（７３００）：９６６．［１１］ＸｕＷ，ＹａｎｇＨ，ＬｉｕＹ，ｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅｉｓａｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｌｐｈａ⁃ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１１，１９（１）：１７－３０．［１２］ＬｏｅｎａｒｚＣ，ＳｃｈｏｆｉｅｌｄＣＪ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙｏｆ２⁃ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，２００８，４（３）：１５２－１５６．［１３］ＺｈａｏＳ，ＬｉｎＹ，ＸｕＷ，ｅｔａｌ．Ｇｌｉｏｍａ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＩＤＨ１ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔＩＤＨ１ｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎｄｕｃｅＨＩＦ⁃１ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９２４）：２６１－２６５．［１４］ＹａｎＨ，ＰａｒｓｏｎｓＤＷ，ＪｉｎＧ，ｅｔａｌ．ＩＤＨ１ａｎｄＩＤＨ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６０（８）：７６５－７７３．［１５］ＩｃｈｉｍｕｒａＫ，ＰｅａｒｓｏｎＤＭ，ＫｏｃｉａｌｋｏｗｓｋｉＳ，ｅｔａｌ．ＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｔｈｅｍａｊｏｒｉｔｙｏｆｃｏｍｍｏｎａｄｕｌｔｇｌｉｏｍａｓｂｕｔｒａｒｅｉｎｐｒｉｍａｒｙｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ，２００９，１１（４）：３４１－３４７．［１６］ＤａｎｇＬ，ＷｈｉｔｅＤＷ，ＧｒｏｓｓＳ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＩＤＨ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｐｒｏｄｕｃｅ２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２（７２７４）：７３９－７４４．［１７］ＪｏｈｎｓｏｎＢＥ，ＭａｚｏｒＴ，ＨｏｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙ⁃ｄｒｉｖｅｎｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４３（６１６７）：１８９－１９３．［１８］ＴｕｒｃａｎＳ，ＦａｂｉｕｓＡＷ，ＢｏｒｏｄｏｖｓｋｙＡ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｉｃｉｅｎｔｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎＩＤＨ１ｍｕｔａｎｔｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｔｈｅＤＮＭＴＩｎｈｉｂｉｔｏｒＤｅｃｉｔａｂｉｎｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１３，４（１０）：１７２９－１７３６．［１９］ＢｏｒｏｄｏｖｓｋｙＡ，ＳａｌｍａｓｉＶ，ＴｕｒｃａｎＳ，ｅｔａｌ．５⁃ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅｒｅｄｕｃｅｓｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｓｔｕｍｏｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｐａｔｉｅｎｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄＩＤＨ１ｍｕｔａｎｔｇｌｉｏｍａｘｅｎｏｇｒａｆｔ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１３，４（１０）：１７３７－１７４７．［２０］ＲｏｈｌｅＤ，Ｐｏｐｏｖｉｃｉ⁃ＭｕｌｌｅｒＪ，ＰａｌａｓｋａｓＮ，ｅｔａｌ．ＡｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｕｔａｎｔＩＤＨ１ｄｅｌａｙｓｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０（６１３２）：６２６－６３０．［２１］ＷａｎｇＦ，ＴｒａｖｉｎｓＪ，ＤｅｌａｂａｒｒｅＢ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｕｔａｎｔＩＤＨ２ｉｎｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｓｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４０（６１３２）：６２２－６２６．［２２］ＳｃｈｕｍａｃｈｅｒＴ，ＢｕｎｓｅＬ，ＰｕｓｃｈＳ，ｅｔａｌ．ＡｖａｃｃｉｎｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｕｔａｎｔＩＤＨ１ｉｎｄｕｃｅｓａｎｔｉｔｕｍｏｕｒｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１２（７５１４）：３２４－３２７．［２３］ＴａｔｅｉｓｈｉＫ，ＷａｋｉｍｏｔｏＨ，ＩａｆｒａｔｅＡＪ，ｅｔａｌ．ＥｘｔｒｅｍｅＶｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆＩＤＨ１ＭｕｔａｎｔＣａｎｃｅｒｓｔｏＮＡＤ＋Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１５，２８（６）：７７３－７８４．［２４］ＭａＳ，ＪｉａｎｇＢ，ＤｅｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｄ⁃２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｍｕｔａｎｔＩＤＨ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｕｔｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅｆｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（１１）：８６０６－８６２０．［２５］ＳａｓａｋｉＭ，ＫｎｏｂｂｅＣＢ，ＩｔｓｕｍｉＭ，ｅｔａｌ．Ｄ⁃２⁃ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｍｕｔａｎｔＩＤＨ１ｐｅｒｔｕｒｂｓｃｏｌｌａｇｅｎｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２０１２，２６（１８）：２０３８－２０４９．［２６］ＥｍａｄｉＡ，ＪｕｎＳＡ，ＴｓｕｋａｍｏｔｏＴ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｐｒｉｍａｒｙａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｗｉｔｈＩＤＨｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ，２０１４，４２（４）：２４７－２５１．［２７］ＣｈｅｓｎｅｌｏｎｇＣ，ＣｈａｕｍｅｉｌＭＭ，ＢｌｏｕｇｈＭＤ，ｅｔａｌ．ＬａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅＡｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎＩＤＨｍｕｔａｎｔｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌ，２０１４，１６（５）：６８６－６９５．［２８］ＣｈａｎＳＭ，ＴｈｏｍａｓＤ，Ｃｏｒｃｅｓ⁃ＺｉｍｍｅｒｍａｎＭＲ，ｅｔａｌ．Ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１ａｎｄ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅＢＣＬ⁃２ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１５，２１（２）：１７８－１８４．［２９］Ｋａｒｐｅｌ⁃ＭａｓｓｌｅｒＧ，ＩｓｈｉｄａＣＴ，ＢｉａｎｃｈｅｔｔｉＥ，ｅｔａｌ．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＩＤＨ１⁃ｍｕｔａｔｅｄｇｌｉｏｍａｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＢｃｌ⁃ｘＬ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１７，８（１）：１０６７．。
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【摘要】目的比较免疫组化EnVision法与高分辨率熔解曲线分析(high resolution melting curve analysis,HRM)法在测定异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变中的优缺点,为临床IDH1基因突变的检测提供策略.方法运用免疫组化EnVision法和HRM法检测279例人胶质瘤及胶质神经元混合性肿瘤中IDH1基因突变.结果免疫组化检测结果:279例中有81例发生IDH1基因突变;HRM检测结果:275例中77例存在IDH1基因突变,4例因为DNA质量不佳导致检测无结果.免疫组化EnVision法和HRM法检测IDH1基因突变具有较好的一致性,差异无显著性(P =0.375).结论 IDH1基因突变主要发生在WHOⅡ～Ⅳ级的星形细胞、少突胶质细胞以及星形-少突胶质细胞瘤中;中国人IDH1基因突变率较国外低,原因有待进一步分析.IDH1-R132H抗体免疫组化检测IDH1基因突变的结果与HRM法检测结果具有高度的一致性,临床IDH1-R132检测首推免疫组化法,IDH1突变分子检测适用于免疫组化检测突变阴性的病例.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)007【总页数】4页(P778-781)【关键词】脑肿瘤;胶质瘤;IDH1;免疫组织化学;高分辨率熔解曲线分析法【作者】黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【作者单位】南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515【正文语种】中文【中图分类】R730.26胶质瘤是脑组织最常发生的恶性肿瘤，占全部颅内肿瘤的40%～50%。
IDH1 R132H突变对不同级别胶质瘤的影响及相关因素分析
【摘要】目的检测人脑不同级别胶质瘤组织中IDH1R132H 突变及胶质瘤细胞系IDH1表达情况，探讨IDH1R132H突变对不同级别胶质瘤的影响。
方法采用q-PCR 法检测U87、U251、LN-229、HS683、U118等胶质瘤细胞系中IDH1表达情况，回顾性收集70例经手术切除、病理确诊的胶质瘤组织标本（实验组）及同期因脑外伤行颅内减压术留取的脑组织标本20例（对照组），采用免疫组化法、Western blot 法检测IDH1R132H 突变情况，所得数据采用SNK 法或K-W 检验，分类变量采用χ2检验，生存分析比较预后情况。
结果IDH1在U87、HS683中相对表达较高，在U251、U118、LN-229中相对低表达；70例人脑胶质瘤组织标本中36例（51.4%）突变，突变主要发生在Ⅱ（51.7%）、Ⅲ（79.2%）级胶质瘤及星形胶质细胞瘤中（80.0%），差异有统计学意义（P ＜0.05）；胶质瘤组织IDH1R132H 突变与患者年龄、癫痫发作、病理级别、Ki-67表达有关（P ＜0.05）；Ⅱ、Ⅲ胶质瘤患者中IDH1R132H 的预后较好（P ＜0.05），Ⅳ级胶质瘤患者中IDH1R132H 与预后无明显相关性（P =0.72）。
结论IDH1在U87、HS683细胞系中相对高表达，为胶质瘤发生机制的研究提供了较好的细胞模型。
IDH1R132H 突变多发生在Ⅱ、Ⅲ级星形胶质细胞瘤患者中，且突变与患者年龄、癫痫发作、病理级别、Ki-67表达有关；IDH1R132H 突变的Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤患者预后好于未突变的患者。
【关键词】胶质瘤；IDH1R132H 突变；免疫组化；Western blot ；q-PCR【中图分类号】R730.264【文献标志码】A【文章编号】1673-5110（2021）06-0468-07杜宁王新军△杨卓曾凡涛郑州大学第五附属医院，河南郑州450052Effect of IDH1R132H mutation on different grade of glioma and analysis of clinical related factorsDU Ning,WANG Xinjun,YANG Zhuo,ZENG FantaoThe Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China【Abstract 】ObjectiveThe IDH1R132H mutation and the expression of glioma cell line IDH1in human brain glioma tissues ofdifferent levels were detected to investigate the effect of IDH1R132H mutation on glioma of different levels.MethodsIDH1expressionin glioma cell lines such as U87,U251,ln-229,HS683and U118was detected by q-PCR.Retrospective collection of 70cases of glioma tissue specimens confirmed by surgical resection and pathology （experimental group ）and 20cases of brain tissue specimens obtained by intracranial decompression during the same period due to brain trauma （control group ）.IDH1R132H mutation was detected by immuno⁃histochemistry and western blot.The obtained data were pantwise compared by SNK method or K-W test,the categorical variables were tested by χ2test,and the survival analysis compared the prognosis.ResultsIDH1was relatively high in U87and HS683,and relativelylow in U251,U118and ln-229.Seventy cases of the organization for human brain glioma specimens in 36cases of mutations,mutationrate was 51.4%,the mutation occurs mainly in Ⅱ（51.7%）,Ⅲ（79.2%）grade glioma and astrocyte tumors （80.0%）,the difference is sta⁃tistically significant （P ＜0.05）.The mutation of IDH1R132H in glioma tissues of the experimental group was related to the age,epileptic seizure,pathological grade and Ki-67expression of the patients （P ＜0.05）.Ⅱ,Ⅲgliomas in IDH1R132H prognosis is good （P ＜0.05）,Ⅳlevel in patients with glioma IDH1R132H no obvious correlation with prognosis （P =0.72）.ConclusionIDH1is relatively highly ex⁃pressed in U87and HS683cell lines,which provides a good cell model for the study of the pathogenesis of glioma.IDH1R132H tend tooccur in Ⅱ,Ⅲastrocyte tumors patients,and the mutation of IDH1R132H was related to the patient ’s age,epileptic seizure,pathological grade and Ki-67expression.Mutant IDH1R132H Ⅱ,Ⅲgrade gliomas patients have better prognosis than other patients who were not mutation.【Key words 】Glioma;IDH1R132H mutation;Immunohistochemical;Western blot;q-PCRDOI:10.12083/SYSJ.2021.07.019·论著临床诊治·IDH1R132H 突变对不同级别胶质瘤的影响及相关因素分析基金项目：河南省教育厅科学技术研究重点项目（编号：14A320078）作者简介：杜宁，Email ：△通信作者：王新军，Email ：胶质瘤是来源于神经胶质细胞的肿瘤，是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一［1-2］。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用王玉环【摘要】目的胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(Isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)不同检测方法的比较,并探讨IDH1突变对胶质瘤临床诊断的意义.方法搜集胶质瘤患者手术切除送检标本,采用ventana Bench Mark ULTRA全自动免疫组化染色法和手工免疫组化SP染色法检测胶质瘤IDH1的表达.结果全自动免疫组化染色法染色强度强、着色均匀、阳性定位准确、背景清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例;手工免疫组化SP染色染色强度较弱、着色欠均匀、阳性定位不准确、背景不清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例.手工染色与全自动免疫组化染色结果一致.结论在IDH1免疫组化检测中,全自动免疫组化仪染色结果较手工免疫组化染色阳性表达定位准确、着色均匀、背景清晰、无非特异染色,操作简单、运行时间短,并且准确率高.此外IDH1突变阳性的肿瘤细胞并没有随着肿瘤级别的进展而增加,不呈正相关的关系.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2018(009)015【总页数】3页(P125-127)【关键词】脑胶质瘤;IDH1;突变;免疫组化;WHO分级;临床意义【作者】王玉环【作者单位】厦门大学附属第一医院病理科,福建厦门 361001【正文语种】中文【中图分类】R365源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%[1]，是最常见的颅内恶性肿瘤，年发病率为3～8人/10万人口[2]。
脑胶质瘤在临床上具有发病率高、复发率高、死亡率高、治愈率低的特点[3]。
目前，脑胶质瘤的治疗手段以手术切除为主，术后辅助以放疗、化疗等手段，预后不佳[4]。
IDH1是三羧酸循环中重要的关键限速酶[5]，催化异柠檬酸氧化脱羧生成二氧化碳及α-酮戊二酸（α-KG），可为细胞新陈代谢提供能量和生物合成前体物质[6]。
近年来，Parsons等[7]学者研究发现IDH1的异常表达与胶质瘤的发生密切相关，并且在胶质瘤的诊断、治疗、预后有重要意义。
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）
胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。
尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。
表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。
最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。
但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。
通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。
两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。
近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。
考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。
本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。
胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。
近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。
原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅脑肿瘤的50%-60%，在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的共同检测中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变率在70%以上。
在胶质母细胞瘤患者中，IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%，而在原发性肿瘤中发生率较低，仅不到10%。
WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变，间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。
最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后。
突变的IDH1诱导2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累从而影响表观遗传学和肿瘤发生。
IDH1突变意味着胶质瘤的不同治疗策略。
因此，临床上识别IDH1突变对胶质瘤的治疗具有重要意义。
笔者就胶质瘤IDH1基因型诊断研究进展予以综述。
1.DNA测序、免疫组化目前突变检测多采用对聚合酶链反应（PCR）产物进行DNA测序直接检测，或采用特异性等位基因探针进行定量PCR，可以检测出很大比例的突变。
免疫组化染色和测序技术已广泛应用于术后IDH1突变的检测。
Agarwal等研究了免疫组化及测序检测的50个胶质瘤标本冷冻组织中IDH1突变（第4外显子密码子132）的一致性。
免疫组化使用IDH1-R132H突变特异性抗体（DIA-H09），发现两种方法有88%的一致性。
免疫组化检测到30个IDH1-R132H突变，测序检测到24个IDH1-R132H突变。
免疫组化是一种更好的方法，在6个不同的结果中，重复测序3个样本没有检测到任何突变，另外3个样本有R132L突变。
相比之下，免疫组化检测的突变样本中，约45%的肿瘤细胞不同部位的免疫染色存在差异。
2.磁共振波谱成像（MRS）IDH1/2突变的肿瘤细胞会积累IDH突变代谢产物2-HG，术前无创检测2-HG提示肿瘤的IDH1/2突变，有助于制定手术计划。
因此，MRS被认为是一种有价值的技术，有研究表明MRS能够检出2-HG的存在，但是研究所使用的技术并不能在临床中常规应用。
脑胶质瘤分子诊断系列（一）：IDH基因
脑胶质瘤分⼦诊断系列（⼀）：IDH基因⾃2008年研究者发现脑胶质瘤中存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变后，⼈们对脑胶质瘤的⽣成和神经肿瘤学的理解发⽣了根本性的变化。
⼈们普遍认为IDH1和IDH2的基因突变是许多神经胶质瘤发展的起始事件，并且它们的存在决定了在脑胶质瘤中的特定途径致癌进展和有利的临床⾏为。
IDH是存在于糖代谢中的重要蛋⽩。
它催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊⼆酸（α-KG），在此过程中产⽣NADH或NADPH。
α-KG是控制组蛋⽩修饰的多种双加氧酶的底物，它在调节⾕氨酸⽣成和细胞对氧化和能量应激的反应中起重要作⽤。
IDH突变导致D-2-羟基戊⼆酸（D-2-HG）的异常产⽣和积累，导致细胞能量学和甲基化组改变。
具体信号通路如下图所⽰：IDH基因家族中有三种异构酶，分别是：IDH1,IDH2和IDH3。
其中IDH1在脑胶质瘤中的突变率最⾼在90%以上，且IDH1的突变是点突变，突变的位置⼏乎都是132位的精氨酸（R）,该位点的突变类型和频率如下表。
值得⼀提的是IDH2突变率低⼩于5%，⽽⽬前还没有发现IDH3基因的突变。
IDH1和IDH2的基因突变拥有四个⽣化性质：第⼀，IDH1和IDH2主要是体细胞基因的突变；第⼆，肿瘤中的IDH突变通常是杂合形式的突变；IDH在肿瘤中的点突变主要是发⽣在酶活性结构域中；第四，在⼤多数情况下，IDH突变以互斥的⽅式发⽣。
IDH1和IDH2基因突变有三个临床特性：它们的突变发⽣在特点的肿瘤中；在脑胶质瘤中，IDH1和IDH2基因突变发⽣在⼆级和三级的少突胶质细胞瘤和星型胶质细胞瘤以及继发性的胶质母细胞瘤中，但在原发性的胶质母细胞中不存在IDH的突变。
IDH1/2的基因突变发⽣在肿瘤形成的早期；最有意义的临床特性是在脑胶质瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表现出更好的预后。
在脑胶质瘤中IDH已经被列⼊NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分⼦分型的重要分⼦指标。
三级胶质瘤分子病理
三级胶质瘤分子病理三级胶质瘤分子病理：从基础到深度解析1. 引言三级胶质瘤是一种常见且凶险的中枢神经系统肿瘤，其发病机制和分子病理学特征一直备受研究者关注。
本文将以三级胶质瘤分子病理为主题，全面评估这一领域的最新研究进展，并在深度和广度的要求下撰写一篇有价值的文章。
2. 三级胶质瘤的定义与发病机制三级胶质瘤是一种起源于中枢神经系统的恶性肿瘤，属于胶质细胞瘤的一种。
其发病机制与多基因异常相关，包括EGFR基因突变、IDH1/2基因突变、p53基因突变等。
这些基因突变导致信号通路的异常激活和细胞凋亡的抑制，进而促进肿瘤的生长和侵袭。
3. EGFR基因突变在三级胶质瘤中的作用EGFR基因突变是三级胶质瘤中最常见的基因异常之一。
研究表明，EGFR基因突变可导致其过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，并与预后的不良相关。
EGFR基因突变还可能作为靶向治疗的标志物，为个体化治疗提供了新的思路。
4. IDH1/2基因突变对三级胶质瘤的影响IDH1/2基因突变在三级胶质瘤中较为常见，研究表明，这些基因突变可导致代谢途径的异常改变，并影响细胞的增殖和分化。
IDH1/2基因突变还与患者的生存期密切相关，因此成为预后评估的重要指标。
5. p53基因突变与三级胶质瘤的联系p53基因突变在三级胶质瘤中常见，并与其恶性程度及复发率相关。
p53基因突变可以抑制细胞凋亡，从而使肿瘤细胞具有更强的生存能力。
研究表明，药物干预可以通过恢复p53功能来抑制肿瘤的生长，为三级胶质瘤的治疗提供了新的思路。
6. 三级胶质瘤分子病理的治疗前景针对三级胶质瘤分子病理的研究不断取得突破，为该疾病的个体化治疗提供了新的方向。
将针对不同基因突变的靶向治疗与传统的手术、放疗和化疗相结合，能够更有效地控制肿瘤的发展，并改善患者的生存期和生活质量。
7. 总结与回顾三级胶质瘤分子病理是目前神经外科研究的热点之一。
从EGFR基因突变、IDH1/2基因突变到p53基因突变，这些分子改变在三级胶质瘤的发生和发展中发挥着重要作用。
Plus深读IDH突变在肿瘤中的生物学作用和治疗潜力
Plus深读IDH突变在肿瘤中的⽣物学作⽤和治疗潜⼒原⽂链接：前⾔异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）中的热点突变可以发⽣在各种⾻髓恶性肿瘤和实体瘤中。
IDH突变体蛋⽩获得新型酶活性，产⽣D-2-羟基戊⼆酸，从⽽通过竞争性抑制参与组蛋⽩和DNA去甲基化的α-酮戊⼆酸依赖的双加氧酶，来阻断细胞分化。
⽬前，已经开发出针对IDH1和IDH2突变的⼩分⼦抑制剂，并正在进⾏临床前研究和临床研究。
Duke⼤学的阎海教授在⼗年前率先确认了IDH1突变在胶质瘤中的作⽤，⽬前IDH1检测已经成为胶质瘤诊断的必要检测位点。
最近，阎海教授等⼈对IDH突变的靶向治疗进⾏了概述，发表在最新的《Cancer Cell》上。
正⽂异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变⾸次在⼀例结肠直肠癌中被发现。
最新的研究已经证实IDH1和IDH2中的热点突变经常发⽣在⼈类多种肿瘤中，包括恶性神经胶质瘤，急性髓细胞性⽩⾎病（AML），肝内胆管癌，软⾻⾁瘤和甲状腺癌等。
IDH突变在前列腺肿瘤，副神经节瘤和⿊⾊素瘤中很少发⽣。
野⽣型IDH1和IDH2是催化异柠檬酸氧化脱羧⽣成α-酮戊⼆酸（aKG）和⼆氧化碳的重要代谢酶。
IDH1定位于过氧化物酶体和胞质溶胶，⽽IDH2定位于线粒体。
与肿瘤发⽣相关的IDH1和IDH2突变⼏乎全部发⽣在酶活性位点的精氨酸残基上。
IDH1 Arg132密码⼦中的错义突变导致单个氨基酸被取代。
其中，最常见的是组氨酸（IDH1R132H）。
IDH1 / 2活性位点常见功能是催化aKG转化为D-2-羟基戊⼆酸（D2HG）。
在正常⽣理条件下，由于内源性D2HG脱氢酶的作⽤，细胞D2HG积累受到限制，内源性D2HG脱氢酶催化D2HG转化为αKG。
然⽽， IDH突变体产⽣的新活性会导致D2HG在细胞内累积⾄超⽣理⽔平。
在患有IDH突变AML患者的⾎清中和在IDH突变型胶质瘤患者中可以检测到D2HG浓度升⾼。
由于在正常组织中D2HG的低表达和在IDH突变的情况下持续有D2HG上调，肿瘤组织中D2HG⽔平可以提供⽤于⾮侵⼊性检测患者是否存在IDH突变。
胶质瘤病理诊断标准
胶质瘤病理诊断标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：胶质瘤是一种常见的脑部肿瘤，起源于星形细胞或神经胶质细胞，通常病理上表现为恶性。
其病理诊断标准对于患者的治疗和预后都至关重要。
在临床实践中，胶质瘤的病理诊断主要依赖于病理学家对组织标本的细致观察和评估，同时结合免疫组化染色和分子生物学检测，以得出准确的诊断。
关于胶质瘤的病理诊断标准，主要包括以下几个方面：一、组织学形态特征胶质瘤的组织学形态特征是病理学家最常用的诊断依据之一。
在显微镜下观察，胶质瘤的细胞呈星形或梭形，胶质细胞核大而异形，胞浆丰富，胶质纤维增生明显。
胶质瘤的增生呈现不规则状，可形成明显的网状结构或血管模拟，伴有炎症细胞浸润等特征，并且通常具有高度核分裂活性。
二、免疫组化染色免疫组化染色在胶质瘤的病理诊断中扮演着重要的角色。
通过对肿瘤标本进行多种抗体染色，可以检测特定的蛋白质在肿瘤组织中的表达情况。
常用的标记物包括GFAP（神经胶质纤维酸性蛋白）、Ki-67（增殖细胞核抗原）和p53等。
阳性GFAP染色结果表明肿瘤起源于星形胶质细胞，Ki-67阳性率高则提示肿瘤增殖活性明显，p53过表达则可提示肿瘤的恶性程度。
三、分子生物学检测近年来，分子生物学检测在胶质瘤的病理诊断中越来越受到重视。
通过检测肿瘤细胞的基因突变、染色体异常或表达水平，可以为病理诊断提供更为准确的依据。
经典的例子包括IDH（异柠檬酸脱氢酶）基因突变和MGMT（O6-甲基化鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）基因甲基化状态等。
IDH突变通常出现在低级别胶质瘤中，而MGMT甲基化状态则与对放疗药物的敏感性密切相关。
胶质瘤的病理诊断标准是一个综合性的过程，需要结合组织学形态特征、免疫组化染色和分子生物学检测等多方面信息，以得出准确的诊断结果。
随着医学科技的不断进步和发展，相信未来会有更多更准确的病理诊断方法出现，为胶质瘤患者的治疗提供更为精准的指导。
希望通过科学家和医生的共同努力，未来能够更好地控制和治疗这种疾病，为患者的健康保驾护航。