利尿剂抵抗汇编
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗开始应用利尿剂后,病人体重与身体内钠盐量都下降,但是非常快就达到钠盐摄入与排泄的平衡,这一生理性抗利尿作用是机体对水盐过度丧失的保护;假如这一平衡比治疗目标出现早,则会发生利尿剂抵抗耐药;对利尿剂的治疗反应决定于药物浓度与进入尿液的时间过程;轻度病人即或使用小剂量利尿剂也反应较好,因利尿剂从肠道吸收速度快,到达肾小管的速度也快；但是,伴随着心力衰竭的进展,因肠管或者小肠低灌注,药物吸收延迟；加之因肾血流与肾功能减低,药物转运受到损害,所以当心力衰竭进展恶化时,经常需要加大利尿剂剂量,最终,再大的剂量也无反应,即出现利尿剂抵抗;这时,可以用下列方法克服：1、静脉应用利尿剂;如呋噻米持续静滴每小时1～5mg;2、两类或者两类以上利尿剂联合使用;3、应用增加肾血流的药物,如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胶1kg体重每min2～5微克;非类固醇类抗炎药可以抑制绝大部分利尿剂的利钠作用,尤其是襻利尿剂,并且增进利尿剂的致氮质血症倾向,要避免使用;导致真正难治性水钠潴留的原因是顽固性心力衰竭导致的肾前性,这个时候最主要的治疗方法是改善心功能,增加心排出量;ACE抑制剂对治疗利尿剂耐药的难治性水肿也很有效,能够使体重降低、血清肌酐水平降低,预防低钠血症,其机制可能和心功能改善和血管紧张素Ⅱ刺激的口渴感、血管加压素释放与肾小管重吸收钠受到抑制有一定的关系;利尿剂抵抗发生的原因利尿剂抵抗心力衰竭治疗方法：在神经体液内分泌调节治疗基础上,静脉用小中剂量多巴胺、多巴酚丁胺2～10/μg／kg·min,呋塞米注射液20～100 mg／d,每天维持 8 h,连续使用3~7 d,予低盐饮食,常规监测肝肾功能和电解质,口服或静脉酌情补充氯化钾、氯化钠;利尿剂抵抗是指心衰时,描述肾小管内利尿剂浓度的对数与其利尿作用的S形曲线发生右移,最大利尿作用降低,从而出现显着水钠潴留,病情恶化,顽固性水肿、少尿,其在心衰患者中的发生率约为1/3 ;其主要原因有：①心衰时利尿剂药物动力学变化;随着心衰的进展,由于肠管水肿或小肠低灌注,药物吸收延迟；加之由于肾血流和肾功能减低,药物转运受到损害,利尿剂的药物动力学有所变化,呋塞米在尿液中峰浓度降低,达峰时间延长 ,而吸收总量无显着下降;②肾功能受损;灌注不足及长期应用利尿剂引起远离襻利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大,增加肾脏溶质重吸收以及其他适应机制,从而使利尿效果钝化;③低钠血症与水钠潴留;由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症,低钠血症通常伴有利尿作用下降;低钠血症可能是由于利尿剂的应用,尤其是噻嗪类,但更多的是由于严重心衰导致对渴感的刺激,并且非渗透性刺激血管加压素系统,使自由水的排出受损；同时,由于血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺对近端小管的作用,刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收,而且对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留;④有效动脉血容量下降,这是因为心力衰竭时心排血量和／或外周阻力下降所致;⑤药物之间的相互作用如非甾体类抗炎药物等也可能与利尿剂抵抗有关;利尿剂抵抗定义：寻找一个确切的定义似乎有些困难,按临床上理解,应该是按一般规范使用利尿剂没有达到预期的效果,可以参照“激素抵抗”类似的概念来理解;肾科的利尿剂使用,主要集中在2个病种：肾病综合征,慢性肾衰竭,高血压我看成是和心内科公用的,剂型主要为袢利尿剂;对慢性肾衰竭患者而言,因为肾脏结构的破坏,肾小球萎缩,硬化,肾小管间质萎缩等,造成利尿剂的作用靶点丧失,此外,肾单位的血供下降,血液中达到靶点的药物剂量也随之下降,在肾衰竭的晚期,这可能是利尿剂抵抗的主要原因,这种改变只能靠增加药量来达到利尿的目的,这种利尿剂抵抗对于临床的研究意义不是很大,也是肾科医师容易忽视这个问题的原因之一;但是,在临床上,还存在在一大部分患者,肾功能正常,或轻到中度损害,这个时候出现的利尿剂抵抗就更值得我们深思;首先,使用利尿剂时,患者的血容量状态对药效有着很大的影响;血容量不足,利尿效果不好,这点我想大家应该能够理解,源头上的“水”少了,再怎么利也效果不好啊有些患者临床表现为浮肿,貌似容量负荷较大,但因为大量的液体储留在组织间歇,造成事实上血管内的低血容量,这个时候使用利尿剂,不仅效果不好,而且容易加重低血容量状态,引起肾功能恶化,此时还有另外一只手在助纣为虐：RAAS;低血容量会激活RAAS系统→肾血管收缩→肾血流量下降→血液中到达靶点的药量↓;其次,低蛋白血症;袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合,只有结合的袢利尿剂才能发挥生物学作用,低白蛋白血症的时候,结合的利尿剂减少,这样利尿作用也会相应减弱;提到低蛋白血症就不得不提到与之关系密切而同样影响利尿剂效果的临床征象：大量白蛋白尿;历经千辛万苦达到作用靶点附近的利尿剂们,本准备大展身手,但不幸的是,当尿中白蛋白含量很高的时候,这部分利尿剂又重新被白蛋白绑上战车,跨不过这离胜利仅有的一步之遥;那么,是不是尿中没有白蛋白“抢亲”,利尿剂就一定能得偿所愿呢答案仍然是：NO;袢利尿剂要发挥作用,就必须在近端小管通过转运蛋白进入小管液,而转运利尿剂的转运蛋白并不是特异性转运蛋白,除了利尿剂之外,还转运其他物质,比如青霉素等,如果同时使用这些药物的话,那只能和利尿剂说对不起了,“哥们,看谁本事大能挤进去了撒”;对于肾病综合征而言,利尿剂抵抗可能还和肾小管的重吸收增加有关;除了上面提到的竞争性争夺转运蛋白的药物外,其他可以引起利尿剂抵抗的药物,比较公认的主要是非甾体类药物,即NSAID;此外,酸碱失衡据称也会影响利尿剂的作用;利尿剂抵抗,还有很重要的一点：水钠潴留;具体的机制很复杂个人感觉,因为我也没有一直弄通,所以就不拿出来糊弄人了,谁要是能讲的通俗易懂,咋啥也不说了,上分;这里需要理解一个名词：利尿剂阻断;所谓利尿剂阻断,就是说在使用袢利尿剂之后,机体自发的一个代偿性储钠过程;所以,不能一边利尿,一边还“补钠”,这样的话,刚“尿”出去的一点钠水,很快就会被“补”起来所以要限制钠摄入;不过如果限过头,出现低钠血症,那又不行,低钠时,利尿剂的效果直线下降….独木桥难走扯了这么多,大家对利尿剂的抵抗应该也有一个初步的认识了,最后简单总结下经常用来解决利尿剂抵抗的办法：1、基本处理：纠正低蛋白血症,补充血容量,治疗原发病,限盐;2、停用相关药物,比如NSAID3、纠正酸碱平衡紊乱4、纠正低钠血症5、加大利尿剂剂量6、持续静脉输入利尿剂7、联合用药：噻嗪类、保钾类、袢利尿剂;8、有报道,激素使用后再用利尿剂效果好…利尿剂临床应用进展利尿剂泛指一类通过增加尿液溶质及水分排除而减少细胞外液量的药物;其广泛应用于临床治疗各种原因引起的机体水钠潴留;作为一名临床医师,熟悉利尿剂作用机制及特点,并合理正确使用,十分必要;一、利尿剂的分类及作用机制根据利尿剂的作用部位分不同分为四大类：1作用于近曲小管的利尿剂：如乙酰唑胺,美托拉宗；2作用于髓袢升支粗段：如呋塞米,托拉塞米；3作用于远曲小管近端皮质部：如噻嗪类；4作用于集合管的利尿剂：如氨本蝶啶,螺内酯;二、机体对利尿剂的若干反应一利尿剂“刹车现象”利尿剂可引起机体的代偿机制,减少肾脏钠、水的排泄;在正常人或肾病患者,口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿,随后18小时又回到服药水平,在摄钠较多情况下,每次服呋塞米24小时内即可达到平衡,维持原来体重,即称为利尿剂“刹车现象”;引起“刹车”现象的机制：1提供到呋塞米作用部位的NaCl减少；2呋塞米抑制髓袢重吸收NaCl降低；3远端肾小管重吸收NaCl增加;针对利尿剂“刹车”现象,临床使用利尿剂应注意：1限制钠盐摄入：即使使用强效襻利尿剂,为减少利尿后钠潴留,也应严格限制钠盐摄入；2长期使用一种利尿剂,疗效下降时,应换用另一种可能有效；3不可突然停药；4持续长时间的给药方式较短时间大剂量给药疗效好二利尿剂抵抗当使用充分剂量利尿剂之后,水钠潴留仍无改善,称为利尿剂抵抗;引起利尿剂抵抗的原因：1原发病治疗不充分；2钠盐摄入过多；3循环血容量不足；4利尿剂可引起一系列神经、体液因子改变；5其他药物影响：如NSAIDS6利尿剂抵抗常伴有代碱;处理利尿剂抵抗的对策：1基础疾病的治疗；2严格限盐；3采用长时间持续作用的给药方式,如小剂量多次给药或持续静脉给药；4不同作用部位／机制的利尿剂联合使用；5合用ACEI药物6及时纠正低钾性代碱；7其他：卧床休息,餐后用药三利尿剂引起的体液因子及神经调节改变：1．RAAS系统的激活2．增加前列腺素的合成和释放3．诱导AVP的释放4．交感神经兴奋性增加,儿茶酚胺释放增加四．利尿剂的副作用1．容量不足；2．电解质、酸碱平．衡紊乱低钾、低钠、低钙、低镁、代碱；3．高血糖、高血脂、高尿酸；4耳毒性呈剂量相关性,早期多数可逆；5．恶性肿瘤长期应用利尿剂后肾细胞瘤发生率为50％；噻嗪类是结肠癌死亡的独立高危因素;五．利尿剂的临床应用：利尿治疗原则及注意事项：1限制钠盐摄入是利尿治疗的基础；2利尿力避过快过猛,从小剂量开始,逐渐加量；3增加利尿剂剂量可提高利尿强度；4通过改进用药方法,以增加疗效：①延长药物作用时间；②不同作用机制部位的利尿剂联合使用；③间歇用药；5关注利尿剂的不良反应6重度难治性水肿可借助血液净化超滤脱水一利尿剂在高血压中的应用利尿剂是治疗高血压的一线用药之一,临床上选用：氢氯噻嗪小剂量：12．5~25mg／d和吲达帕胺;其降压机制主要为利尿排钠、减少血容量,另还有减少血管壁Na．,扩张血管的作用;吲达帕胺扩血管作用强于其利尿作用;二利尿剂在心衰中的应用利尿剂是治疗有症状性心力衰竭的重要药物,但利尿剂在心衰治疗中容易产生各种不良反应;用在心衰中的利尿剂是一把“双刃剑”,并且容易产生利尿剂抵抗;因此,对于心衰患者,利尿剂的使用更应遵循科学、合理的原则;对于无症状患者NYHA分级1一般不使用利尿剂,有症状的Ⅱ、Ⅲ级患者选用噻嗪类利尿剂,症状严重的III、Ⅳ级病人使用襻利尿剂;利尿剂很少单独使用,常与ACEI、地高辛等合用;在用药方式选择上,静脉用药优于口服用药,静脉持续滴注优于静脉快速推注;三利尿剂在急性肾衰中的应用ARF时利尿剂的作用尚无明确共识;以往认为呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠,减少肾小管上皮细胞氧耗量,减轻缺血导致的肾小管损伤;若在ARF早期给药,大剂量的呋塞米可促进部分缺血性ARF患者少尿状态转为非少尿状态,降低对透析的要求,虽然非少尿者的死亡率低于少尿型患者的死亡率,但迄今尚无研究证实呋塞米能降低ARF患者的死亡率;近年多项研究表明：使用襻利尿剂在对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处,反而增加耳毒性;由于研究结果不一致,故临床上ARF使用呋塞米时,可先给予试验剂量,如果患者对呋塞米治疗无反应,不应重复给药;同时在用药时一定要注意维持足够的有效血容量四利尿剂在慢性肾衰中的应用CKD4、5期病人应用袢利尿剂可减轻钠负荷,特别是肾性高血压伴有容量负荷过多者;K／DOQI指南指出,大多数CKD降压治疗必须使用利尿剂;利尿剂还可防止应用PAS阻断时的高钾血症;在部分有一定残余肾功能的尿毒症透析病人,袢利尿剂仍可有一定利尿效应,可尝试性使用,以减轻透析脱水的负荷;五利尿剂在肾病综合征中的应用R．Schrier对217例肾病综合征患者容量测定的结果显示：低血容量仅占33％、高血容量25％、正常血容量42％;而低血容量患者并不适合单用利尿剂利尿消肿,故主张利尿剂治疗肾病综合症时,首先应判明血容量状态,根据不同情况选择相应措施;鉴别高、低血容量状态的方法有：1．有严格限盐、限水使用利尿剂史；血浆白蛋白<20g／1体位性低血压、脉搏快、脉压小等多位低血容量表现;2尿钠、尿渗透压、尿钠排泄分数FeNa,FeNa<0．2％提示低血容量对于正常／高血容量患者应依据水肿程度选择治疗措施;轻、中度：卧床休息、限盐2-3g／d基础上可加噻嗪类或保钾利尿剂；重度：在更加严格限盐的基础上,选用袢利尿剂;当患者处于低血容量FeNa<0．2％时,利尿剂治疗水肿是困难的,且易发生利尿剂抵抗;输注白蛋白有提高血浆胶体渗透压、增加血容量功效,但频繁使用利尿剂和白蛋白,会增加肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担,导致肾功能损伤加重,使疾病难以控制;临床中,对严重低血容量水肿的肾病综合征患者,在严格限制钠水摄入,充分使用袢利尿剂,更换袢利尿剂药如托拉噻米及联用噻嗪类或／和保钾利尿剂等治疗无效时,有节制的使用血浆白蛋白+袢利尿剂的方法,有时可获得满意的利尿效果;。
心衰治疗利尿剂抵抗及其对策
Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527 – 1534.
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
6
利尿剂抵抗时治疗策略
利尿剂 治疗失败
增加剂量或 改用静脉
换一种 袢利尿剂
加用机理 不同利尿剂
加用另一种机理不同 排钠利尿剂如氢氯噻嗪
加用全新 完全不同机制
排水利尿剂
Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239
有相当患者发生利尿剂抵抗
患者比例 (%)
33%
35
30
24%
25
20
15
7%
10
5
13% 6%
15%
3%
2%
0
<-20
-20 to -15 -15 to -10
-10 to -5
-5 to 0
0 to 5
5 to 10
利尿剂抵抗的机制
利尿剂抵抗的机制
1、利尿剂使用的短期效应：RAAS系统的激活
利尿剂有效期：使用祎利尿剂后肾脏排水排钠大量增加，会激活RAAS系统，在利尿剂有效药物浓度期间，水钠可以排泄，但是存在RASS系统的相反作用，利尿效果会慢慢打折扣。
利尿剂空窗期：超过祎利尿剂4个半衰期后的药物空窗期内，激活的RAAS 系统占主导作用，由此导致的水钠重吸收的增加甚至能够抵消利尿剂的治疗效果。
2、利尿剂使用的长期效应：Na转运蛋白表达调整
长期使用祎利尿剂后，肾脏参与水钠转运的蛋白也会发生调整，包括Na-K- 2C1转运蛋白（祎利尿剂的作用靶点）、Na-K-ATP酶、内皮细胞Na通道等都会发生相应变化，水通道的表达也会发生改变，其总体效应是减少Na离子排出和增加水的重吸收，产生利尿剂抵抗效应。
3、低氯血症引起肾脏盐敏感性改变
氯离子是肾脏盐敏感性的重要调节因子，低氯血症会导致水钠排泄量的减少。
4、祎利尿剂的药代动力学特点影响其疗效发挥
心衰引起的消化道淤血会延缓口服祥利尿剂的吸收及其疗效。
利尿剂抵抗
超滤
ACC/AHA心力衰竭指南2013： 有明显容量超负荷的患者，用以纠正淤血症状和液体潴留 对药物治疗无效的顽固性心力衰竭患者。
Part Three 防治措施
超滤
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014： 高容量负荷，且对利尿剂抵抗的患者； 低钠血症且有相应临床症状：神志障碍、肌张力减退、腱反 射减弱或消失、呕吐以及肺水肿； 肾功能进行性减退
RAAS药物作用
Part 3
防治措施
Part Three 防治措施
治疗导致水肿的原发病
心衰：泵衰竭
肝硬化腹水：自发性细菌性腹膜炎（SBP）
各种原因所致的急性肾损伤：肾前性、肾性、肾后性 蛋白大量丢失：极度营养不良、大面积烧伤、肾病综合征等 其他：低氧血症、感染、低血压、休克等
Part Three 防治措施
中国肾脏病学 .黎磊石、刘志红.2008.
Part Three 防治措施
肾脏灌注的评估
强心 泵衰竭 重组人B型利钠肽、多巴胺、左西孟旦等 输注白蛋白 布美他尼 缩血管 肝肾综合征 （内脏血管扩张） （奥曲肽+米多君+白蛋白等）
Part Three 防治措施
利尿剂的合理应用
给药剂量：注意剂量效应关系
检测液体出入量及体重
3d体重增加＞2kg→隐形水肿
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.
Part Three 防治措施
限盐限水
心衰：
急性期伴容量负荷过重，建议钠摄入＜2g/d
稳定期不主张严格限制 急性期液体摄入量应＜2L/d
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.
Part Three 防治措施
限盐限水
给药途径：口服→静脉
利尿剂的抵抗
Thanks
预防或改善利尿剂抵抗的措施
1. 针对具体病因治疗急性肾损伤，如补充血容量或停用引起 急性肾损伤的药物； 2. 酌情停用可能降低利尿剂疗效的药物; 3. 联合应用不同类型的利尿剂或换用其他袢利尿剂 [1]。 4. 将利尿剂由静脉注射改为持续静脉滴注。。 5. 换用或在袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂。 6. 袢利尿剂联合小剂量多巴胺静脉滴注。 7. 提高血浆晶体或胶体渗透压。 8. 超滤，是利尿剂抵抗的最后杀手锏。
1. 肾功能不全：如肾前性急性肾衰竭或药物所致的急性肾 功能不全； 2. 利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、严 重的肾小管病变等； 3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：远端小管和近端小 管对钠重吸收增加； 4. 药物相互作用：如阿司匹林等非甾体抗炎药与利尿剂合 用导致利尿效果下降； 5. 低蛋白血症：袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生 物学作用； 6. 低钠血症：低钠血症引起远曲小管钠盐转运减弱或高醛 固酮血症，引起钠潴留； 7. 食物影响：如高钠饮食，此外利尿剂与食物同服将导致 吸收减少。
利尿剂抵抗
吴志刚
利尿剂抵抗的定义
利尿剂抵抗是指每日静脉使用呋塞 米剂量 ≥ 80 mg 或相当于上述呋塞 米日剂量的其他利尿剂，但仍不能 达到合适的尿量（0.5～1.0 ml/k· h ）[1]。 利尿剂抵抗是指，在适宜的利尿剂 剂量下，每天体重减少小于 0.5~1.0 kg。
出现利尿剂抵抗的常见原因
利尿剂抵抗 - 免疫抵抗
利尿剂抵抗 - 免疫抵抗引言利尿剂是临床上常用的一类药物，用于促进尿液生成和排出，以达到治疗水肿等病症的目的。
然而，长期使用利尿剂可能会导致利尿剂抵抗的产生，即药物效果减弱或失效，使原本应该被排出的体内废物和液体积聚。
近年来的研究表明，免疫抵抗可能与利尿剂抵抗存在关联。
本文将探讨利尿剂抵抗和免疫抵抗之间的关系，并提出一些可能的解决方案。
利尿剂抵抗与免疫抵抗的关系利尿剂抵抗的机制利尿剂作用于肾脏，抑制肾小管对钠、水的重吸收，从而增加尿液中的钠和水的排出。
然而，长期使用利尿剂可能导致肾小管对钠的重吸收能力提高，从而减弱了利尿剂的效果，产生利尿剂抵抗现象。
免疫系统与利尿剂抵抗的关联研究发现，免疫系统在利尿剂抵抗过程中可能起到重要作用。
免疫系统参与了炎症反应、细胞凋亡和纤维化等过程，这些过程可能与利尿剂抵抗相关。
过度激活的免疫系统可能导致炎症反应增加，进而促进肾小管中的钠重吸收，从而引发利尿剂抵抗。
免疫抵抗与利尿剂抵抗的影响因素除了免疫系统，其他一些因素也可能对利尿剂抵抗产生影响。
例如，患者的基础病情、用药剂量、用药时间等因素都可以影响利尿剂的效果。
因此，在充分了解免疫抵抗和利尿剂抵抗关系的基础上，个体化的治疗方案更为重要。
解决方案综合治疗方案针对免疫抵抗和利尿剂抵抗的关系，医生可以采取综合治疗方案来管理这两种抵抗现象。
综合治疗可能包括调整利尿剂的剂量和使用时间、联合使用其他利尿剂或药物，以及加强免疫调节等措施。
调整用药方案根据个体化的情况，合理调整利尿剂的用药方案，包括用药剂量和用药时间。
对于存在免疫抵抗的患者，增加利尿剂的剂量或通过分次给药的方式延长药物的作用时间，可能会提高药物的疗效。
联合使用其他药物针对免疫系统的调节可能对利尿剂抵抗有一定的改善作用。
可以考虑在利尿剂治疗的基础上，合理选择免疫调节剂或其他辅助药物，以增强对利尿剂抵抗的克服力。
结论利尿剂抵抗是临床上常见的问题，而免疫抵抗可能与利尿剂抵抗存在关联。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗的治疗策略
• 换用其他利尿剂： • 相比呋塞米，托拉塞米不受食物摄入量的影响， 且可抑制 RAAS 系统，改善左心功能、减轻心肌 重塑和心肌纤维化。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 避免使用影响利尿剂效应的药物： • 如非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、雌激素、青 霉素、丙磺舒等。
• 高渗盐水联合呋塞米： • 改善肾血流灌注，增加肾血流量，缓解利尿剂抵 抗。
• （2）高盐饮食抵消利尿作用。 • （3）体循环淤血导致利尿剂吸收减弱。
利尿剂抵抗的发生机制
• （ 4）利尿剂与其他药物的相互作用 ， 如非甾体抗炎 药降低利尿效果等。
• （5）肾小管阻力可导致利尿剂抵抗。 • （6）远端小管改变导致钠输送减少。 • （ 7）肾功能受损：尿酸清除率降低，高尿酸可导致
利尿剂抵抗的治疗策略
• 超滤治疗： • 符合急性血液透析指征者应行血液透析治疗。
• 纠正低血压、低氧、酸中毒、低钠、低蛋白、感染 等，尤其注意纠正低血容量。
演示完毕，感谢聆听
利尿剂抵抗的治疗策略
• 应用改善肾血流量的药物： • 如小剂量多巴胺（每分钟 ≤ 5µg/kg）或重组人 脑利钠肽，改善利尿效果和肾功能，提高肾灌注 。 • 前列地尔联合托拉塞米可以迅速改善心衰患者的 心肾功能，缓解利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 糖皮质激素： • 因其对醛固酮受体的亲和力，可增强心衰患者的 利尿作用。 • 通过促进肾脏前列腺素、NO 和多巴胺的生成， 可扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率。 • 作为抗炎药物，可保护肾功能，减少神经激素和 促炎细胞因子的影响。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 联合应用利尿剂： • 两 种及以上利尿剂联合使用，如袢利尿剂联合噻 嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收。 肾功能不全及低血容量，因此仅适 合短期应用，期间需注意监测电解质。 • 此外，也可加用血管加压素 V2 受体拮抗剂。
利尿剂抵抗 - 药物抵抗
利尿剂抵抗 - 药物抵抗概述利尿剂抵抗是指使用利尿剂药物治疗失水、水肿等疾病时，患者对利尿药物不再产生预期的利尿效果的现象。
药物抵抗是利尿剂抵抗的一种主要形式，其发生原因多种多样。
本文将介绍利尿剂抵抗的常见原因、检测方法以及应对措施。
常见原因利尿剂抵抗的常见原因包括：1. 肾功能不全：肾脏功能受损会影响药物在体内的排泄，导致利尿剂的作用受阻。
2. 第三间隙液体潴留：在腹腔、胸腔、血管间的液体潴留，使利尿剂无法通过肾脏达到其作用的靶组织。
3. 高血糖状态：高血糖会影响肾小球滤过功能和尿液产生，从而减少药物在肾脏中的浓度。
4. 高酸血症：血液酸性增加可导致利尿剂离子化程度下降，降低了药物对肾脏的作用。
5. 利尿剂滥用：长期、过量使用利尿剂会导致肾脏对药物产生耐受性，减弱药物的利尿效果。
检测方法在临床上，检测利尿剂抵抗的方法较为多样，主要包括：1. 尿液分析：检测尿液的渗透浓度、尿量和电解质浓度，观察药物对尿液产生的影响。
2. 血液检测：通过检测血液中的电解质、尿素氮等指标，评估肾脏功能，以及判断药物的代谢和排泄情况。
3. 肾功能检测：如肾小球滤过率（GFR）等，对肾脏功能进行全面评估。
应对措施针对利尿剂抵抗的不同原因，可以采取以下措施：1. 个体化治疗方案：根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，包括选择合适的利尿剂药物类型和剂量。
2. 联合用药：在临床上，经常采用联合用药的方式来增强利尿剂的效果，例如与ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻断剂）等药物联合使用。
3. 减少利尿剂滥用：避免长期、过量使用利尿剂，以减少对肾脏产生耐受性。
4. 监测肾功能：定期监测患者的肾功能，及时调整药物治疗方案。
结论利尿剂抵抗是一种常见的临床问题，药物抵抗是其主要形式之一。
在治疗过程中，医务人员应充分了解利尿剂抵抗的发生原因和检测方法，采取相应的应对措施，以提高治疗效果，保护肾功能。
这需要医务人员与患者密切合作，共同解决利尿剂抵抗带来的问题。
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利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗 药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并 改善心血管血液动力学。然而，有一部分患 者可能对利尿剂产生抵抗
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标 尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消 失的临床状态。其在心衰患者中的发生率约 为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应 用利尿剂的患者中比较常见，并与总死亡率、 猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关
有两种形式的利尿剂的抵抗： 其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利 尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血容量丢 失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血 容量有利。 其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨 利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的 区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又 增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。
利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结 果，主要有以下几点：
1、髓袢类利尿剂的运输 髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如呋塞米 91%~97%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆 蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分子构象改变、减少或尿毒 症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对 髓袢类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排 泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，从而产生利尿剂 抵抗。 肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和 力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患者 可以输注白蛋白。
5、血浆渗透压
1、胶体液：包括白蛋白、羟乙基淀粉、明胶、 右旋糖酐和血浆。常用的主要有人工合成的 羟乙基淀粉（贺斯和万汶）和天然的白蛋白。 人工合成的羟乙基淀粉并不能像白蛋白那样 能增加髓袢类利尿剂的运输而增加利尿剂的 效果。单由于能扩张血容量，患者肾功能差 一点，尿量也能明显增加。胶体液常可加强 利尿剂的效果。 2、晶体液：生理盐水、葡萄糖液、平衡盐液、 林格氏液等，晶体液能补充外源性体液，患 者肾功能好的话，尿量增加明显。对肾功能 不好的患者，几乎没有利尿效果，还常常会 加重水肿和心衰症状。
2、髓袢类利尿剂肾小管转运 髓袢类利尿剂，如呋塞米（呋喃苯 胺酸）、布美他尼为有机酸，而托 拉噻米为有机碱。
（1）肾单位微环境的PH值：酸性髓袢类利尿剂，比如呋塞 米，当肾小管处于酸中毒及正常时，有利于呋塞米呈分子 状，有利于呋塞米的重吸收，进而导致呋塞米在髓袢升支 粗段作用靶位的有效浓度过低，导致呋塞米抵抗；碱中毒 时，呋塞米呈离子状，不利于呋塞米的重吸收，从而导致 呋塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增 强。因此，呋塞米在酸中毒时需纠正酸中毒，碱中毒时高 效。 而托拉塞米为碱性的，与呋塞米比正好相反：当肾小管处 于酸中毒时，有利于托拉塞米呈离子状，不利于托拉塞米 的重吸收，进而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的 有效浓度增高，作用增强；碱中毒时，托拉塞米呈分子状， 有利于托拉塞米的重吸收，从而导致托拉塞米在髓袢升支 粗段作用靶位的浓度降低，疗效减弱。
3、肾功能
肾脏是加工尿液的器官，而利尿剂是影响和 干扰尿液的形成过程而实现利尿作用，因此， 肾功能的好坏或者肾单位的性能对利尿剂的 影响最大。肾衰由于具备正常功能肾单位数 目的减少或者肾单位产生不同程度的功能衰 退，肾脏加工尿液的性能在逐渐下降，会影 响利尿剂利尿作用的发挥。
4、利尿剂的代谢
利尿剂最好不要依赖肾脏代谢，以免发生利尿剂无 效的情况下，会进一步在肾脏中积蓄，导致继发性 肾衰。 呋塞米（90%）主要依赖肾脏代谢，呋塞米作用后 立即与尿液排出体外，因此呋塞米呋塞米在160mg 以上的剂量并不能进一步显著增加尿量，且大剂量 呋塞米（克级）会进一步在肾脏中蓄积，极有可能 会进一步加重肾衰。 托拉塞米更安全：主要通过肝脏（80%）代谢，大 剂量应用不会加重肾脏负担，不引起继发性肾衰。
（2）髓袢类利尿剂的分泌：呋塞米主要经近曲肾小管有机 酸分泌机制分泌，随尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管 有机碱分泌和远曲小管重吸收，主要在肝脏灭活。 肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性 髓袢类利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体，导致髓袢类利 尿剂分泌不足，其在亨利氏袢中的浓度大大降低，不能达到 治疗所需水平，导致呋塞米生物利用度的降低，其生物学活 性并没有发生变化，但要起到利尿作用必须增加髓袢类利尿 剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰患者托拉塞米 更强效。 因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需纠正碱中毒。 就此两因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒，用托拉塞 米比用呋塞米更有效。
7、利尿后钠潴留
通常给予呋塞米和布美他尼等短效利尿剂后，其在 小管液中的浓度足以抑制Na+-K+ -2Cl-同向转运系 统时才能发挥其利尿作用。当小管液中的利尿剂浓 度低于阈浓度 6小时后，就会产生代偿性钠潴留， 这被称作利尿后钠潴留。如果饮食中钠的含量比较 高，利尿后钠潴留则不可避免，从而抵消了利尿剂 产生的作用，久之则导致利尿剂抵抗。长效利尿剂 托拉塞米不易产生利尿后钠潴留。
6、与其他药物的相互作用
1、药物酸碱性的影响： 非甾体类抗炎药（NSAIDs）有一部分是酸性的：阿司匹林，扑热息痛、 吲哚美辛、布洛芬，双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等。 此类NSAIDs与酸性髓袢类利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，降 低酸性袢利尿药在髓袢部位的浓度。 2、影响肾血流量的药物： NSAIDs通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素E1的合成，收缩肾小球血管， 降低肾脏血流，降低利尿剂的效果。NSAIDs干扰利尿药的作用，特别是 对于肾病综合症和肝硬化的病人，这种干扰作用更为明显。 对于不能停用NSAIDs的患者，可通过增加利尿剂的剂量或者加用血管活 性物质来加强利尿剂的效果。血管活性物质：多巴胺、多巴酚丁胺、凯 时前列地尔(PGE1：前列腺素E1)脂微球。低浓度多巴胺、多巴酚丁胺激 动肾脏DA受体，扩张肾血管，肾血流量和GFR增加，能抵消NSAIDs收缩 血管的副作用，正向加强利尿剂的效果。凯时前列地尔脂微球具有明显 的扩张肾脏血管的作用，也能加强利尿剂的效果。