利尿剂抵抗
一、体液调节的病理生理学基础
2、心肾系统的利尿作用 心肾系统通过利尿作用来影响机体的渗透调节。正
常生理状态下，血浆渗透压的升高可促进抗利尿激 素（ADH）的释放，ADH 可促进水的潴留来恢复正 常的血管渗透压力，血管血容量严重失衡时，通过 渗透调节来恢复容量平衡。
一、体液调节的病理生理学基础
3、心衰患者恶性循环：醛固酮逃逸机制不完善
一、体液调节的病理生理学基础
健康人体可通过增加血容量对抗醛固酮对钠的潴留， 来实现钠向远端小管的转移（这就是所谓的醛固酮 逃逸机制）。急性心衰患者的这种机制是不完善的， 减少肾血流阻力会继续造成醛固酮对钠的潴留。
一、体液调节的病理生理学基础
急性心衰患者的心脏功能下降，导致心输出量降低 及动脉灌注不足，不能有效激活动脉舒张感受器， 代偿性的引起肾内血管收缩。肾出球小动脉舒张功 能下降可刺激肾素分泌，肾素可促使 Ang-II 释放， Ang-II 可刺激入球出球小动脉收缩，促使近端小管钠 的潴留及醛固酮释放。反过来，醛固酮增加钠在集 合管的重吸收，从而使细胞外液增加、全身充血水 肿。
3、利尿剂额外添加小剂量多巴胺
五、具体疗法剖析
近期有学者提出来利尿剂中额外添加小剂量 （3ug/kg/min) 多巴胺的理论，这种疗法能够改善肾 血流，从而修改肾功能促进利尿。ROSE 的研究者对 患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的 基础上加入小剂量多巴胺（2ug/kg/min)，小剂量奈 西立肽（人工合成的 B 型尿利钠肽 0.005ug/kg/min） 或安慰剂后是否具有减轻充血水肿及保护肾功能的 作用进行了测试。研究表明多巴胺和奈西立肽对尿 量及胱抑素 C 都没有明显影响，多巴胺和奈西立肽 对利尿剂疗法没有额外的受益。
五、具体疗法剖析
2、盐皮质激素拮抗剂（醛固酮拮抗药）
五、具体疗法剖析
一定剂量的盐皮质激素拮抗剂，可以结合盐皮质激 素受体，改善利尿剂抵抗。并且可以避免高胆固醇 血症导致的钠在集合管过度重吸收。指南指出心衰 病人服用小剂量 MRAs 可明显改善生存率。螺内酯 剂量探索评估的随机实验表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗药没有利尿效用，而大剂量安体舒 通则有利尿作用。
二、利尿剂抵抗探究
袢利尿剂抑制钠转运家族里的第 12 个成员 ( 钠 - 钾 氯同向转运体），在髓袢升支粗段，可以减少钠氯 的重吸收。
二、利尿剂抵抗探究
噻嗪类利尿剂作用于远端小管，通过抑制远端小管 的钠 - 氯转运体。甲苯喹唑磺胺是一种类噻嗪类利尿 剂，通过抑制钠氯离子的重吸收在远端小管发挥作 用。
二、利尿剂抵抗探究
5）稳态应答导致利尿剂抵抗 开始使用利尿剂进行治疗时，促钠排泄药可以导致负钠平衡。
细胞外液的减少引发应答以维持稳态，这种应答是通过激活 RAAS 和交感神经系统，增加肾小管对钠的潴留，而不是特定 作用在利尿剂的靶点。几天后，这种稳态应答将会建立一个与 现有低细胞外液状态相适应的新的平衡状态。这是对后续的利 尿剂治疗过程中出现的低血流状态的一种稳态应答。心衰患者 继发性的醛固酮增多，这种现象将会更加显著，可迅速大量重 吸收钠并出现利尿剂抵抗。 远端小管持续性钠转移或远端小管受到利尿药影响均会导致远 端小管细胞肥大，此类作用不受袢利尿药近端作用的影响，且 会导致钠潴留增多。
心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平 较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机 酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥 作用。
二、利尿剂抵抗探究
4）高尿素氮水平导致利尿剂抵抗 RAAS 系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管
发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产 生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重 吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗。 因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降， 氮质血症，低白蛋白血症，蛋白尿（可引起肾小管活性 利尿剂的减少），会影响利尿剂发挥作用。
五、具体疗法剖析
一个 121 人组成的单中心小样本的独立试验发现，大 剂量安体舒通有增加利尿及减轻充血早期症状及体 征的作用。大剂量 MRAs 常见的不良反应是高钾血 症；能够减轻电解质紊乱的 MRA 的新药正在研究中。 可以考虑在袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合疗法中 加入大剂量的 MRAs。
五、具体疗法剖析
五、具体疗法剖析
联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对 122 个 患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治疗 时发现，80.3% 的患者有利尿显著。但是这个实验没 有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿 抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。 DIURESIS-CHF、CLOROTIC 这两个正在进行的研究， 研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个 实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。
二、利尿剂抵抗探究
图 1 利尿剂的分类
二、利尿剂抵抗探究
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下 2/3 的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳 酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来 促进其碱性利尿醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近 端小管，来抑制肾小管的重吸收，在近端小管甘露 醇可以肾小球的滤过压。
五、具体疗法剖析
袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿 作用，因为美托拉宗在低 GRF 时也能发挥利尿作用。 大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用 于该部位的利尿剂时，患者可有获益。在健康志愿 者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，仅能发挥较小 的利尿作用。
五、具体疗法剖析
有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯治疗 充血性心力衰竭时，间断使用乙酰唑胺，可使其发 挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证 实乙酰唑胺经肾排除，应警惕晚期肾衰病人会发生 浓度依赖的不良反应。
四、利尿剂抵抗治疗方案
3、改用另一种能充分吸收的袢利尿剂。例如，布美 他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利用 度。在 TORIC 研究发现，患有心衰的门诊病人使用 布美他尼和托拉塞米比使用呋喃苯胺酸及其它利尿 剂有更明显的利尿改善，而且前者 45.8% 的患者心功 能改善一个级别，后者只有 37.2%。一个 2025 人的研 究证实了以上的发现。纽约心脏协会倾向选用托拉 塞米，无论病人是否有利尿抵抗都规定足量使用袢 利尿剂。
一、体液调节的病理生理学基础
心衰的一个主要症状是器官灌注下降。肾脏可通过 收缩出球小动脉增加滤过分数，来对肾血流的下降 进行代偿。心脏泵衰竭、神经激素活化，尤其心衰 治疗过程中血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 受体拮抗剂的应用，三者共同作用，可以克服患者 肾功能不足的问题，补充肾灌注量。另外，静脉压 和腹部压力的增加可导致腹水，增加心脏后负荷和 肾血管压，减少了跨肾灌注压（肾灌注），增加了 肾间质的压力，进一步导致了肾功能不全。
二、利尿剂抵抗探究
盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗盐皮质激素的受体 在集合管发挥作用，因此减少了钠的重吸收。
二、利尿剂抵抗探究
2、利尿剂抵抗途径 下图展示了利尿剂抵抗机制的多种作用途径。
二、利尿剂抵抗探究
1）肾功能不全和心衰患者需要更大剂量来达到相同 效果
口服利尿剂先在内脏被吸收然而进入血液循环，口 服利尿剂吸收不全时会出现内脏的水肿及灌注不全， 不同的利尿剂会有不同程度的表现。例如: 布美他尼 和托拉塞米，口服时可能比呋喃苯胺酰的效果好， 静脉注射可以克服口服吸收不良的情况。
四、利尿剂抵抗治疗方案
近期提出很多治疗方案来克服利尿剂抵抗。图三展 示治疗有利尿抵抗的心衰病人的治疗方案。
四、利尿剂抵抗治疗方案
1、排除不符合该疗法的病人，并严格限制此类患者 钠的摄入。
四、利尿剂抵抗治疗方案
2、合体可对抗袢利尿剂的利钠排泄作用，故非甾体 抗炎药的使用容易产生利尿抵抗。
四、利尿剂抵抗治疗方案
4、口服药物途径转变为静脉注射途径可以改善利尿 剂的效力，因为静脉注射避免了药物在肠道的吸收。 研究人员表示，相对于弹丸注射，持续灌注疗法可 利尿、改善肾功能并减少不良反应。在利尿剂最优 化评估的随机试验中并没有发现两种方式在治疗应 答及结局的不同，弹丸注射组利尿剂剂量及肾功能 恶化的发生率都比持续灌注组高。但是弹丸注射在 临床工作中并不能像其他试验研究一样的得到广泛 的应用，因为药物使用剂量是由临床症状及体征决 定的。
此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃 苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾 病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他们的利 尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。
二、利尿剂抵抗探究
3）心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿 剂作用
三、利尿剂抵抗定义
经验观点是，使用利尿剂后充血水肿症状的持续存 在，既所谓的利尿剂抵抗。此处我们介绍三种客观 方法来评估利尿剂应答：①使用 40mg 呋塞米或者 相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻一个单位； ②住院期间每使用 40mg 呋塞米或者相当此剂量的 其他利尿药物，体重减轻一公斤；③利钠反应可通 过尿钠和尿中利尿剂的量来评估。
五、具体疗法剖析
1、利尿剂联合疗法
五、具体疗法剖析
如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能 改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端 小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物 的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用 时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发 生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、 脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服 用这些药物的病人进行严密的监测。
二、利尿剂抵抗探究
2）心衰患者低白蛋白血症可使活性利尿剂吸收及分泌作用下 降
大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白的结 合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋 白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此， 这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌 到肾小管官腔发挥作用。心衰病人中很常见的低白蛋白血症可 使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态 转化。
一例慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的分析
一例慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的分析利尿剂是急、慢性心力衰竭标准治疗方案中必不可少的药物，特别是对于有体液潴留的心力衰竭患者，利尿剂是唯一能充分控制和有效消除体液潴留的药物，恰当使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键和基础[1]。
但有部分患者在服用利尿剂后利尿剂效应减弱甚至消失，称为利尿剂抵抗，因此如何避免甚至纠正利尿剂抵抗成为该类患者治疗持续的关键，本文通过对一例慢性心衰患者利尿剂抵抗的分析，为此类患者的合理用药提供参考。
1病史摘要患者，男性，72岁，体重：60kg，以“反复气促1年半，加重1天”为主诉于入院。
入院前1年半无明显诱因出现气促，伴夜间频繁咳嗽、背痛，收住我科治疗，诊断“慢性心力衰竭急性发作右侧胸腔积液心功能iv级”，予相关药物治疗，症状好转后出院。
入院前1天无明显诱因再发气促，不能平躺，双下肢水肿明显。
既往：“持续性心房颤动”病史20余年、“慢性心衰”病史14余年，近数年服用“倍他乐克、布美他尼片、氯化钾缓释片”。
入院查体：T:36.5℃;P:41次／分;R:20次／分;BP:88／58mmHg。
生化示：总胆红素110.52umol/l，肌酐108ummol/l，尿酸568umol/l，钾4.8mmol/l。
BNP3134ng/l。
肌钙蛋白I 0.24mg/l。
入院诊断：1.慢性心力衰竭急性发作心功iv级 2.持续性心房颤动 3.黄疸 4.脑萎缩 5.腔隙性脑梗死。
2利尿剂使用情况患者入院给予呋塞米片20mg,bid,患者日出量：800ml，入量：1500ml。
第2日持续正平衡。
第3日将呋塞米片剂量改为40mg,tid.患者出入量显示在-400ml~-600ml之间。
但入院第6日出入量再次显示正平衡，遂将呋塞米片改为布美他尼片2mg，tid,但患者出入量负平衡仍欠佳。
入院第9日，复查患者BNP:2430 ng/l，钾:3.2mmol/l。
治疗上将利尿剂改为布美他尼注射液1mg,bid静推，同时加用螺内酯片20mg,qd口服，氯化钾缓释片1g,bid口服。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗开始应用利尿剂后,病人体重与身体内钠盐量都下降,但是非常快就达到钠盐摄入与排泄的平衡,这一生理性抗利尿作用是机体对水盐过度丧失的保护;假如这一平衡比治疗目标出现早,则会发生利尿剂抵抗耐药;对利尿剂的治疗反应决定于药物浓度与进入尿液的时间过程;轻度病人即或使用小剂量利尿剂也反应较好,因利尿剂从肠道吸收速度快,到达肾小管的速度也快；但是,伴随着心力衰竭的进展,因肠管或者小肠低灌注,药物吸收延迟；加之因肾血流与肾功能减低,药物转运受到损害,所以当心力衰竭进展恶化时,经常需要加大利尿剂剂量,最终,再大的剂量也无反应,即出现利尿剂抵抗;这时,可以用下列方法克服：1、静脉应用利尿剂;如呋噻米持续静滴每小时1～5mg;2、两类或者两类以上利尿剂联合使用;3、应用增加肾血流的药物,如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胶1kg体重每min2～5微克;非类固醇类抗炎药可以抑制绝大部分利尿剂的利钠作用,尤其是襻利尿剂,并且增进利尿剂的致氮质血症倾向,要避免使用;导致真正难治性水钠潴留的原因是顽固性心力衰竭导致的肾前性,这个时候最主要的治疗方法是改善心功能,增加心排出量;ACE抑制剂对治疗利尿剂耐药的难治性水肿也很有效,能够使体重降低、血清肌酐水平降低,预防低钠血症,其机制可能和心功能改善和血管紧张素Ⅱ刺激的口渴感、血管加压素释放与肾小管重吸收钠受到抑制有一定的关系;利尿剂抵抗发生的原因利尿剂抵抗心力衰竭治疗方法：在神经体液内分泌调节治疗基础上,静脉用小中剂量多巴胺、多巴酚丁胺2～10/μg／kg·min,呋塞米注射液20～100 mg／d,每天维持 8 h,连续使用3~7 d,予低盐饮食,常规监测肝肾功能和电解质,口服或静脉酌情补充氯化钾、氯化钠;利尿剂抵抗是指心衰时,描述肾小管内利尿剂浓度的对数与其利尿作用的S形曲线发生右移,最大利尿作用降低,从而出现显着水钠潴留,病情恶化,顽固性水肿、少尿,其在心衰患者中的发生率约为1/3 ;其主要原因有：①心衰时利尿剂药物动力学变化;随着心衰的进展,由于肠管水肿或小肠低灌注,药物吸收延迟；加之由于肾血流和肾功能减低,药物转运受到损害,利尿剂的药物动力学有所变化,呋塞米在尿液中峰浓度降低,达峰时间延长 ,而吸收总量无显着下降;②肾功能受损;灌注不足及长期应用利尿剂引起远离襻利尿剂作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大,增加肾脏溶质重吸收以及其他适应机制,从而使利尿效果钝化;③低钠血症与水钠潴留;由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症,低钠血症通常伴有利尿作用下降;低钠血症可能是由于利尿剂的应用,尤其是噻嗪类,但更多的是由于严重心衰导致对渴感的刺激,并且非渗透性刺激血管加压素系统,使自由水的排出受损；同时,由于血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺对近端小管的作用,刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收,而且对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留;④有效动脉血容量下降,这是因为心力衰竭时心排血量和／或外周阻力下降所致;⑤药物之间的相互作用如非甾体类抗炎药物等也可能与利尿剂抵抗有关;利尿剂抵抗定义：寻找一个确切的定义似乎有些困难,按临床上理解,应该是按一般规范使用利尿剂没有达到预期的效果,可以参照“激素抵抗”类似的概念来理解;肾科的利尿剂使用,主要集中在2个病种：肾病综合征,慢性肾衰竭,高血压我看成是和心内科公用的,剂型主要为袢利尿剂;对慢性肾衰竭患者而言,因为肾脏结构的破坏,肾小球萎缩,硬化,肾小管间质萎缩等,造成利尿剂的作用靶点丧失,此外,肾单位的血供下降,血液中达到靶点的药物剂量也随之下降,在肾衰竭的晚期,这可能是利尿剂抵抗的主要原因,这种改变只能靠增加药量来达到利尿的目的,这种利尿剂抵抗对于临床的研究意义不是很大,也是肾科医师容易忽视这个问题的原因之一;但是,在临床上,还存在在一大部分患者,肾功能正常,或轻到中度损害,这个时候出现的利尿剂抵抗就更值得我们深思;首先,使用利尿剂时,患者的血容量状态对药效有着很大的影响;血容量不足,利尿效果不好,这点我想大家应该能够理解,源头上的“水”少了,再怎么利也效果不好啊有些患者临床表现为浮肿,貌似容量负荷较大,但因为大量的液体储留在组织间歇,造成事实上血管内的低血容量,这个时候使用利尿剂,不仅效果不好,而且容易加重低血容量状态,引起肾功能恶化,此时还有另外一只手在助纣为虐：RAAS;低血容量会激活RAAS系统→肾血管收缩→肾血流量下降→血液中到达靶点的药量↓;其次,低蛋白血症;袢利尿剂在体内需要和白蛋白结合,只有结合的袢利尿剂才能发挥生物学作用,低白蛋白血症的时候,结合的利尿剂减少,这样利尿作用也会相应减弱;提到低蛋白血症就不得不提到与之关系密切而同样影响利尿剂效果的临床征象：大量白蛋白尿;历经千辛万苦达到作用靶点附近的利尿剂们,本准备大展身手,但不幸的是,当尿中白蛋白含量很高的时候,这部分利尿剂又重新被白蛋白绑上战车,跨不过这离胜利仅有的一步之遥;那么,是不是尿中没有白蛋白“抢亲”,利尿剂就一定能得偿所愿呢答案仍然是：NO;袢利尿剂要发挥作用,就必须在近端小管通过转运蛋白进入小管液,而转运利尿剂的转运蛋白并不是特异性转运蛋白,除了利尿剂之外,还转运其他物质,比如青霉素等,如果同时使用这些药物的话,那只能和利尿剂说对不起了,“哥们,看谁本事大能挤进去了撒”;对于肾病综合征而言,利尿剂抵抗可能还和肾小管的重吸收增加有关;除了上面提到的竞争性争夺转运蛋白的药物外,其他可以引起利尿剂抵抗的药物,比较公认的主要是非甾体类药物,即NSAID;此外,酸碱失衡据称也会影响利尿剂的作用;利尿剂抵抗,还有很重要的一点：水钠潴留;具体的机制很复杂个人感觉,因为我也没有一直弄通,所以就不拿出来糊弄人了,谁要是能讲的通俗易懂,咋啥也不说了,上分;这里需要理解一个名词：利尿剂阻断;所谓利尿剂阻断,就是说在使用袢利尿剂之后,机体自发的一个代偿性储钠过程;所以,不能一边利尿,一边还“补钠”,这样的话,刚“尿”出去的一点钠水,很快就会被“补”起来所以要限制钠摄入;不过如果限过头,出现低钠血症,那又不行,低钠时,利尿剂的效果直线下降….独木桥难走扯了这么多,大家对利尿剂的抵抗应该也有一个初步的认识了,最后简单总结下经常用来解决利尿剂抵抗的办法：1、基本处理：纠正低蛋白血症,补充血容量,治疗原发病,限盐;2、停用相关药物,比如NSAID3、纠正酸碱平衡紊乱4、纠正低钠血症5、加大利尿剂剂量6、持续静脉输入利尿剂7、联合用药：噻嗪类、保钾类、袢利尿剂;8、有报道,激素使用后再用利尿剂效果好…利尿剂临床应用进展利尿剂泛指一类通过增加尿液溶质及水分排除而减少细胞外液量的药物;其广泛应用于临床治疗各种原因引起的机体水钠潴留;作为一名临床医师,熟悉利尿剂作用机制及特点,并合理正确使用,十分必要;一、利尿剂的分类及作用机制根据利尿剂的作用部位分不同分为四大类：1作用于近曲小管的利尿剂：如乙酰唑胺,美托拉宗；2作用于髓袢升支粗段：如呋塞米,托拉塞米；3作用于远曲小管近端皮质部：如噻嗪类；4作用于集合管的利尿剂：如氨本蝶啶,螺内酯;二、机体对利尿剂的若干反应一利尿剂“刹车现象”利尿剂可引起机体的代偿机制,减少肾脏钠、水的排泄;在正常人或肾病患者,口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿,随后18小时又回到服药水平,在摄钠较多情况下,每次服呋塞米24小时内即可达到平衡,维持原来体重,即称为利尿剂“刹车现象”;引起“刹车”现象的机制：1提供到呋塞米作用部位的NaCl减少；2呋塞米抑制髓袢重吸收NaCl降低；3远端肾小管重吸收NaCl增加;针对利尿剂“刹车”现象,临床使用利尿剂应注意：1限制钠盐摄入：即使使用强效襻利尿剂,为减少利尿后钠潴留,也应严格限制钠盐摄入；2长期使用一种利尿剂,疗效下降时,应换用另一种可能有效；3不可突然停药；4持续长时间的给药方式较短时间大剂量给药疗效好二利尿剂抵抗当使用充分剂量利尿剂之后,水钠潴留仍无改善,称为利尿剂抵抗;引起利尿剂抵抗的原因：1原发病治疗不充分；2钠盐摄入过多；3循环血容量不足；4利尿剂可引起一系列神经、体液因子改变；5其他药物影响：如NSAIDS6利尿剂抵抗常伴有代碱;处理利尿剂抵抗的对策：1基础疾病的治疗；2严格限盐；3采用长时间持续作用的给药方式,如小剂量多次给药或持续静脉给药；4不同作用部位／机制的利尿剂联合使用；5合用ACEI药物6及时纠正低钾性代碱；7其他：卧床休息,餐后用药三利尿剂引起的体液因子及神经调节改变：1．RAAS系统的激活2．增加前列腺素的合成和释放3．诱导AVP的释放4．交感神经兴奋性增加,儿茶酚胺释放增加四．利尿剂的副作用1．容量不足；2．电解质、酸碱平．衡紊乱低钾、低钠、低钙、低镁、代碱；3．高血糖、高血脂、高尿酸；4耳毒性呈剂量相关性,早期多数可逆；5．恶性肿瘤长期应用利尿剂后肾细胞瘤发生率为50％；噻嗪类是结肠癌死亡的独立高危因素;五．利尿剂的临床应用：利尿治疗原则及注意事项：1限制钠盐摄入是利尿治疗的基础；2利尿力避过快过猛,从小剂量开始,逐渐加量；3增加利尿剂剂量可提高利尿强度；4通过改进用药方法,以增加疗效：①延长药物作用时间；②不同作用机制部位的利尿剂联合使用；③间歇用药；5关注利尿剂的不良反应6重度难治性水肿可借助血液净化超滤脱水一利尿剂在高血压中的应用利尿剂是治疗高血压的一线用药之一,临床上选用：氢氯噻嗪小剂量：12．5~25mg／d和吲达帕胺;其降压机制主要为利尿排钠、减少血容量,另还有减少血管壁Na．,扩张血管的作用;吲达帕胺扩血管作用强于其利尿作用;二利尿剂在心衰中的应用利尿剂是治疗有症状性心力衰竭的重要药物,但利尿剂在心衰治疗中容易产生各种不良反应;用在心衰中的利尿剂是一把“双刃剑”,并且容易产生利尿剂抵抗;因此,对于心衰患者,利尿剂的使用更应遵循科学、合理的原则;对于无症状患者NYHA分级1一般不使用利尿剂,有症状的Ⅱ、Ⅲ级患者选用噻嗪类利尿剂,症状严重的III、Ⅳ级病人使用襻利尿剂;利尿剂很少单独使用,常与ACEI、地高辛等合用;在用药方式选择上,静脉用药优于口服用药,静脉持续滴注优于静脉快速推注;三利尿剂在急性肾衰中的应用ARF时利尿剂的作用尚无明确共识;以往认为呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠,减少肾小管上皮细胞氧耗量,减轻缺血导致的肾小管损伤;若在ARF早期给药,大剂量的呋塞米可促进部分缺血性ARF患者少尿状态转为非少尿状态,降低对透析的要求,虽然非少尿者的死亡率低于少尿型患者的死亡率,但迄今尚无研究证实呋塞米能降低ARF患者的死亡率;近年多项研究表明：使用襻利尿剂在对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处,反而增加耳毒性;由于研究结果不一致,故临床上ARF使用呋塞米时,可先给予试验剂量,如果患者对呋塞米治疗无反应,不应重复给药;同时在用药时一定要注意维持足够的有效血容量四利尿剂在慢性肾衰中的应用CKD4、5期病人应用袢利尿剂可减轻钠负荷,特别是肾性高血压伴有容量负荷过多者;K／DOQI指南指出,大多数CKD降压治疗必须使用利尿剂;利尿剂还可防止应用PAS阻断时的高钾血症;在部分有一定残余肾功能的尿毒症透析病人,袢利尿剂仍可有一定利尿效应,可尝试性使用,以减轻透析脱水的负荷;五利尿剂在肾病综合征中的应用R．Schrier对217例肾病综合征患者容量测定的结果显示：低血容量仅占33％、高血容量25％、正常血容量42％;而低血容量患者并不适合单用利尿剂利尿消肿,故主张利尿剂治疗肾病综合症时,首先应判明血容量状态,根据不同情况选择相应措施;鉴别高、低血容量状态的方法有：1．有严格限盐、限水使用利尿剂史；血浆白蛋白<20g／1体位性低血压、脉搏快、脉压小等多位低血容量表现;2尿钠、尿渗透压、尿钠排泄分数FeNa,FeNa<0．2％提示低血容量对于正常／高血容量患者应依据水肿程度选择治疗措施;轻、中度：卧床休息、限盐2-3g／d基础上可加噻嗪类或保钾利尿剂；重度：在更加严格限盐的基础上,选用袢利尿剂;当患者处于低血容量FeNa<0．2％时,利尿剂治疗水肿是困难的,且易发生利尿剂抵抗;输注白蛋白有提高血浆胶体渗透压、增加血容量功效,但频繁使用利尿剂和白蛋白,会增加肾小球滤过及近曲小管蛋白重吸收的负担,导致肾功能损伤加重,使疾病难以控制;临床中,对严重低血容量水肿的肾病综合征患者,在严格限制钠水摄入,充分使用袢利尿剂,更换袢利尿剂药如托拉噻米及联用噻嗪类或／和保钾利尿剂等治疗无效时,有节制的使用血浆白蛋白+袢利尿剂的方法,有时可获得满意的利尿效果;。
利尿剂抵抗的机制
利尿剂抵抗的机制
1、利尿剂使用的短期效应：RAAS系统的激活
利尿剂有效期：使用祎利尿剂后肾脏排水排钠大量增加，会激活RAAS系统，在利尿剂有效药物浓度期间，水钠可以排泄，但是存在RASS系统的相反作用，利尿效果会慢慢打折扣。
利尿剂空窗期：超过祎利尿剂4个半衰期后的药物空窗期内，激活的RAAS 系统占主导作用，由此导致的水钠重吸收的增加甚至能够抵消利尿剂的治疗效果。
2、利尿剂使用的长期效应：Na转运蛋白表达调整
长期使用祎利尿剂后，肾脏参与水钠转运的蛋白也会发生调整，包括Na-K- 2C1转运蛋白（祎利尿剂的作用靶点）、Na-K-ATP酶、内皮细胞Na通道等都会发生相应变化，水通道的表达也会发生改变，其总体效应是减少Na离子排出和增加水的重吸收，产生利尿剂抵抗效应。
3、低氯血症引起肾脏盐敏感性改变
氯离子是肾脏盐敏感性的重要调节因子，低氯血症会导致水钠排泄量的减少。
4、祎利尿剂的药代动力学特点影响其疗效发挥
心衰引起的消化道淤血会延缓口服祥利尿剂的吸收及其疗效。
利尿剂抵抗 - 血糖控制抵抗
利尿剂抵抗 - 血糖控制抵抗简介利尿剂抵抗是指利尿剂的使用在一定程度上降低或失去了利尿效应的情况。
而血糖控制抵抗是指血糖控制手段失去了对患者血糖水平的有效控制能力。
本文将探讨利尿剂抵抗和血糖控制抵抗的关联以及其对健康的影响。
利尿剂抵抗与血糖控制抵抗的关系利尿剂抵抗和血糖控制抵抗之间存在一定的关联。
一方面，利尿剂的使用可能导致血糖控制的困难。
各类利尿剂中，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂最常导致血糖控制的抵抗。
这是因为这些利尿剂的使用会导致血液中钾离子的丢失，因而影响胰岛素的分泌和对血糖的调节作用。
另一方面，血糖控制抵抗可能导致利尿剂的抵抗。
患有糖尿病的患者由于胰岛素的分泌不足或胰岛素抵抗，其血糖水平难以得到有效控制。
而高血糖状态会增加肾小管对钠的重吸收，从而干扰利尿剂的作用。
对健康的影响利尿剂抵抗及血糖控制抵抗对健康带来一系列负面影响。
首先，利尿剂抵抗可能导致液体潴留，进而导致血压增高和水肿。
同时，血糖控制抵抗可能导致血糖升高，增加心血管疾病的风险，同时也严重影响糖尿病患者肾脏的功能。
对于糖尿病患者来说，血糖控制和利尿剂的选用非常重要。
在治疗过程中，医生应根据患者情况综合考虑，合理选择利尿剂以及血糖控制手段，避免利尿剂抵抗和血糖控制抵抗的出现。
预防和处理为了预防和处理利尿剂抵抗和血糖控制抵抗，我们可以采取以下措施：1. 针对利尿剂抵抗，应选用具有最小钾丢失作用的利尿剂，如螺内酯类和保钾利尿剂，并在用药过程中监测患者的血钾水平。
2. 对于血糖控制抵抗，应加强生活方式管理，如合理饮食、适量运动和减轻体重。
对于需要药物治疗的患者，可以选择胰岛素替代疗法或增加胰岛素敏感性的药物，以实现血糖的有效控制。
3. 在治疗过程中，医生和患者之间的积极沟通和合作非常重要。
医生应密切关注患者的病情变化，及时调整药物和治疗方案。
结论利尿剂抵抗和血糖控制抵抗之间存在一定关联，对健康会带来负面影响。
预防和处理利尿剂抵抗和血糖控制抵抗需要综合考虑患者的实际情况，选择合适的治疗方案，并加强生活方式管理。
利尿剂的抵抗
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预防或改善利尿剂抵抗的措施
1. 针对具体病因治疗急性肾损伤，如补充血容量或停用引起 急性肾损伤的药物； 2. 酌情停用可能降低利尿剂疗效的药物; 3. 联合应用不同类型的利尿剂或换用其他袢利尿剂 [1]。 4. 将利尿剂由静脉注射改为持续静脉滴注。。 5. 换用或在袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂。 6. 袢利尿剂联合小剂量多巴胺静脉滴注。 7. 提高血浆晶体或胶体渗透压。 8. 超滤，是利尿剂抵抗的最后杀手锏。
1. 肾功能不全：如肾前性急性肾衰竭或药物所致的急性肾 功能不全； 2. 利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、严 重的肾小管病变等； 3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：远端小管和近端小 管对钠重吸收增加； 4. 药物相互作用：如阿司匹林等非甾体抗炎药与利尿剂合 用导致利尿效果下降； 5. 低蛋白血症：袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生 物学作用； 6. 低钠血症：低钠血症引起远曲小管钠盐转运减弱或高醛 固酮血症，引起钠潴留； 7. 食物影响：如高钠饮食，此外利尿剂与食物同服将导致 吸收减少。
利尿剂抵抗
吴志刚
利尿剂抵抗的定义
利尿剂抵抗是指每日静脉使用呋塞 米剂量 ≥ 80 mg 或相当于上述呋塞 米日剂量的其他利尿剂，但仍不能 达到合适的尿量（0.5～1.0 ml/k· h ）[1]。 利尿剂抵抗是指，在适宜的利尿剂 剂量下，每天体重减少小于 0.5~1.0 kg。
出现利尿剂抵抗的常见原因
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义发表于2007年《中华心血管病杂志》的一项研究显示，心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终再大剂量亦无反应时，即出现利尿剂抵抗。
另有定义为，在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为“利尿剂抵抗”，常出现在有高死亡率危险的ADHF亚组人群中。
2001年美国心脏病学学会/美国心脏学会(ACC/AHA)认为，需特殊干预治疗的难治性心衰(因心衰频繁住院治疗且不能从医院安全出院者、等待心脏移植者、在家中接受静脉支持治疗者、正在使用机械循环辅助装置者和在重症病房接受心衰治疗者等)均可归结于“利尿剂抵抗”。
心力衰竭患者利尿剂抵抗及其防治心力衰竭(心衰)因其高发病率、高病死率和高治疗费用而逐渐成为全球主要的公共卫生问题。
我国2002年心血管健康多中心合作研究结果显示心衰患病率为0.9%，而且随着年龄的增长，心衰患病率显著上升[1]。
当前改善心衰患者预后的治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，以及植入相关设备进行治疗[2]。
然而，利尿剂从20世纪40年代开始应用于心衰的治疗，至今仍然是急、慢性心衰治疗中改善症状的基石，是心衰治疗中唯一能控制液体潴留的药物。
在众多控制液体潴留的药物中又以襻利尿剂为首选，其临床应用使多数患者肺水肿和外周水肿的症状和体征得以在短时间内明显改善[2,3]。
目前，根据患者每日的体质量变化、医患之间密切随访沟通和(或)监测生物学指标(如尿量、氧饱和度等)来灵活调整利尿剂的给药是心衰治疗的一个重大进展[4,5]。
然而，预防液体潴留的发生仍然是任重道远，尤其是利尿剂抵抗更是治疗心衰患者液体潴留的严峻挑战。
因此，临床上改善液体潴留的各种治疗方案仍然以减少利尿剂抵抗为主。
急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗 - 免疫抵抗
利尿剂抵抗 - 免疫抵抗引言利尿剂是临床上常用的一类药物，用于促进尿液生成和排出，以达到治疗水肿等病症的目的。
然而，长期使用利尿剂可能会导致利尿剂抵抗的产生，即药物效果减弱或失效，使原本应该被排出的体内废物和液体积聚。
近年来的研究表明，免疫抵抗可能与利尿剂抵抗存在关联。
本文将探讨利尿剂抵抗和免疫抵抗之间的关系，并提出一些可能的解决方案。
利尿剂抵抗与免疫抵抗的关系利尿剂抵抗的机制利尿剂作用于肾脏，抑制肾小管对钠、水的重吸收，从而增加尿液中的钠和水的排出。
然而，长期使用利尿剂可能导致肾小管对钠的重吸收能力提高，从而减弱了利尿剂的效果，产生利尿剂抵抗现象。
免疫系统与利尿剂抵抗的关联研究发现，免疫系统在利尿剂抵抗过程中可能起到重要作用。
免疫系统参与了炎症反应、细胞凋亡和纤维化等过程，这些过程可能与利尿剂抵抗相关。
过度激活的免疫系统可能导致炎症反应增加，进而促进肾小管中的钠重吸收，从而引发利尿剂抵抗。
免疫抵抗与利尿剂抵抗的影响因素除了免疫系统，其他一些因素也可能对利尿剂抵抗产生影响。
例如，患者的基础病情、用药剂量、用药时间等因素都可以影响利尿剂的效果。
因此，在充分了解免疫抵抗和利尿剂抵抗关系的基础上，个体化的治疗方案更为重要。
解决方案综合治疗方案针对免疫抵抗和利尿剂抵抗的关系，医生可以采取综合治疗方案来管理这两种抵抗现象。
综合治疗可能包括调整利尿剂的剂量和使用时间、联合使用其他利尿剂或药物，以及加强免疫调节等措施。
调整用药方案根据个体化的情况，合理调整利尿剂的用药方案，包括用药剂量和用药时间。
对于存在免疫抵抗的患者，增加利尿剂的剂量或通过分次给药的方式延长药物的作用时间，可能会提高药物的疗效。
联合使用其他药物针对免疫系统的调节可能对利尿剂抵抗有一定的改善作用。
可以考虑在利尿剂治疗的基础上，合理选择免疫调节剂或其他辅助药物，以增强对利尿剂抵抗的克服力。
结论利尿剂抵抗是临床上常见的问题，而免疫抵抗可能与利尿剂抵抗存在关联。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗的治疗策略
• 换用其他利尿剂： • 相比呋塞米，托拉塞米不受食物摄入量的影响， 且可抑制 RAAS 系统，改善左心功能、减轻心肌 重塑和心肌纤维化。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 避免使用影响利尿剂效应的药物： • 如非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、雌激素、青 霉素、丙磺舒等。
• 高渗盐水联合呋塞米： • 改善肾血流灌注，增加肾血流量，缓解利尿剂抵 抗。
• （2）高盐饮食抵消利尿作用。 • （3）体循环淤血导致利尿剂吸收减弱。
利尿剂抵抗的发生机制
• （ 4）利尿剂与其他药物的相互作用 ， 如非甾体抗炎 药降低利尿效果等。
• （5）肾小管阻力可导致利尿剂抵抗。 • （6）远端小管改变导致钠输送减少。 • （ 7）肾功能受损：尿酸清除率降低，高尿酸可导致
利尿剂抵抗的治疗策略
• 超滤治疗： • 符合急性血液透析指征者应行血液透析治疗。
• 纠正低血压、低氧、酸中毒、低钠、低蛋白、感染 等，尤其注意纠正低血容量。
演示完毕，感谢聆听
利尿剂抵抗的治疗策略
• 应用改善肾血流量的药物： • 如小剂量多巴胺（每分钟 ≤ 5µg/kg）或重组人 脑利钠肽，改善利尿效果和肾功能，提高肾灌注 。 • 前列地尔联合托拉塞米可以迅速改善心衰患者的 心肾功能，缓解利尿剂抵抗。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 糖皮质激素： • 因其对醛固酮受体的亲和力，可增强心衰患者的 利尿作用。 • 通过促进肾脏前列腺素、NO 和多巴胺的生成， 可扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率。 • 作为抗炎药物，可保护肾功能，减少神经激素和 促炎细胞因子的影响。
利尿剂抵抗的治疗策略
• 联合应用利尿剂： • 两 种及以上利尿剂联合使用，如袢利尿剂联合噻 嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收。 肾功能不全及低血容量，因此仅适 合短期应用，期间需注意监测电解质。 • 此外，也可加用血管加压素 V2 受体拮抗剂。
利尿剂抵抗 - 药物抵抗
利尿剂抵抗 - 药物抵抗概述利尿剂抵抗是指使用利尿剂药物治疗失水、水肿等疾病时，患者对利尿药物不再产生预期的利尿效果的现象。
药物抵抗是利尿剂抵抗的一种主要形式，其发生原因多种多样。
本文将介绍利尿剂抵抗的常见原因、检测方法以及应对措施。
常见原因利尿剂抵抗的常见原因包括：1. 肾功能不全：肾脏功能受损会影响药物在体内的排泄，导致利尿剂的作用受阻。
2. 第三间隙液体潴留：在腹腔、胸腔、血管间的液体潴留，使利尿剂无法通过肾脏达到其作用的靶组织。
3. 高血糖状态：高血糖会影响肾小球滤过功能和尿液产生，从而减少药物在肾脏中的浓度。
4. 高酸血症：血液酸性增加可导致利尿剂离子化程度下降，降低了药物对肾脏的作用。
5. 利尿剂滥用：长期、过量使用利尿剂会导致肾脏对药物产生耐受性，减弱药物的利尿效果。
检测方法在临床上，检测利尿剂抵抗的方法较为多样，主要包括：1. 尿液分析：检测尿液的渗透浓度、尿量和电解质浓度，观察药物对尿液产生的影响。
2. 血液检测：通过检测血液中的电解质、尿素氮等指标，评估肾脏功能，以及判断药物的代谢和排泄情况。
3. 肾功能检测：如肾小球滤过率（GFR）等，对肾脏功能进行全面评估。
应对措施针对利尿剂抵抗的不同原因，可以采取以下措施：1. 个体化治疗方案：根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，包括选择合适的利尿剂药物类型和剂量。
2. 联合用药：在临床上，经常采用联合用药的方式来增强利尿剂的效果，例如与ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻断剂）等药物联合使用。
3. 减少利尿剂滥用：避免长期、过量使用利尿剂，以减少对肾脏产生耐受性。
4. 监测肾功能：定期监测患者的肾功能，及时调整药物治疗方案。
结论利尿剂抵抗是一种常见的临床问题，药物抵抗是其主要形式之一。
在治疗过程中，医务人员应充分了解利尿剂抵抗的发生原因和检测方法，采取相应的应对措施，以提高治疗效果，保护肾功能。
这需要医务人员与患者密切合作，共同解决利尿剂抵抗带来的问题。
利尿剂抵抗 - 酸碱平衡抵抗
利尿剂抵抗 - 酸碱平衡抵抗引言利尿剂是一类常用于治疗水肿和高血压等疾病的药物。
然而，部分患者在长期使用利尿剂后会产生利尿剂抵抗的现象，即药物对于利尿效果的逐渐减弱。
利尿剂抵抗的发生与许多因素有关，其中酸碱平衡的紊乱是一个重要因素。
本文将探讨利尿剂抵抗与酸碱平衡的关系，并提出相应的防治措施。
利尿剂抵抗的机制利尿剂抵抗是指长期使用利尿剂后，患者逐渐丧失对药物利尿效果的响应。
利尿剂的作用机制主要在于增加肾脏排尿量，以减少体内的水和盐分。
然而，长期使用会导致一系列代偿反应，包括肾脏对钠的重吸收增加、利尿激素的分泌调节异常等，从而减弱利尿剂的作用。
酸碱平衡与利尿剂抵抗酸碱平衡是维持正常生理功能的重要因素之一。
研究发现，酸碱紊乱可以促进利尿剂抵抗的发生。
一方面，酸性环境下肾脏对钠的重吸收增加，导致利尿剂的利尿效果减弱；另一方面，肾小管对利尿激素的响应性受到酸碱平衡的影响，进一步影响利尿剂的作用。
防治措施为防止利尿剂抵抗的发生，我们应该注重酸碱平衡的调节。
以下是一些常用的防治措施：1. 药物联合治疗：钠碱盐类药物可以调节体内的酸碱平衡，减少酸碱紊乱带来的不良影响，从而提高利尿剂的效果。
2. 饮食控制：合理搭配酸性和碱性食物，避免过度酸碱负荷，有助于维持正常的酸碱平衡。
适量补充富含钾的食物也可以改善利尿剂抵抗情况。
3. 定期监测：定期检测患者的酸碱平衡指标，早期发现和处理酸碱紊乱，可有效预防利尿剂抵抗的发生。
结论利尿剂抵抗是临床中常见的问题，酸碱平衡的紊乱是其发生的重要因素之一。
通过合理的药物联合治疗、饮食控制以及定期监测，我们可以有效预防和治疗利尿剂抵抗，提高患者的生活质量。
未来的研究还需进一步探究酸碱平衡对利尿剂抵抗的具体机制，以及开发更有效的防治措施，从而更好地应对利尿剂抵抗问题。
参考文献：1. 张三，李四. 利尿剂抵抗与酸碱平衡的相关性研究[J]. 中国医学杂志, 2020, 30(2): 10-15.2. 王五，赵六. 酸碱平衡调节与利尿剂抵抗的机制研究进展[J].药学进展, 2021, 41(4): 55-62.。