心力衰竭患者利尿剂抵抗与治疗策略 (修改)
一例慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的分析
一例慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的分析利尿剂是急、慢性心力衰竭标准治疗方案中必不可少的药物，特别是对于有体液潴留的心力衰竭患者，利尿剂是唯一能充分控制和有效消除体液潴留的药物，恰当使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键和基础[1]。
但有部分患者在服用利尿剂后利尿剂效应减弱甚至消失，称为利尿剂抵抗，因此如何避免甚至纠正利尿剂抵抗成为该类患者治疗持续的关键，本文通过对一例慢性心衰患者利尿剂抵抗的分析，为此类患者的合理用药提供参考。
1病史摘要患者，男性，72岁，体重：60kg，以“反复气促1年半，加重1天”为主诉于入院。
入院前1年半无明显诱因出现气促，伴夜间频繁咳嗽、背痛，收住我科治疗，诊断“慢性心力衰竭急性发作右侧胸腔积液心功能iv级”，予相关药物治疗，症状好转后出院。
入院前1天无明显诱因再发气促，不能平躺，双下肢水肿明显。
既往：“持续性心房颤动”病史20余年、“慢性心衰”病史14余年，近数年服用“倍他乐克、布美他尼片、氯化钾缓释片”。
入院查体：T:36.5℃;P:41次／分;R:20次／分;BP:88／58mmHg。
生化示：总胆红素110.52umol/l，肌酐108ummol/l，尿酸568umol/l，钾4.8mmol/l。
BNP3134ng/l。
肌钙蛋白I 0.24mg/l。
入院诊断：1.慢性心力衰竭急性发作心功iv级 2.持续性心房颤动 3.黄疸 4.脑萎缩 5.腔隙性脑梗死。
2利尿剂使用情况患者入院给予呋塞米片20mg,bid,患者日出量：800ml，入量：1500ml。
第2日持续正平衡。
第3日将呋塞米片剂量改为40mg,tid.患者出入量显示在-400ml~-600ml之间。
但入院第6日出入量再次显示正平衡，遂将呋塞米片改为布美他尼片2mg，tid,但患者出入量负平衡仍欠佳。
入院第9日，复查患者BNP:2430 ng/l，钾:3.2mmol/l。
治疗上将利尿剂改为布美他尼注射液1mg,bid静推，同时加用螺内酯片20mg,qd口服，氯化钾缓释片1g,bid口服。
心衰治疗利尿剂抵抗及其对策
Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527 – 1534.
COX ZL et al. Loop Diuretic Resistance in Heart Failure: Resistance Etiologye Based Strategies to Restoring Diuretic Efficacy. J Card Fail. 2014;20(8):611-22
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
6
利尿剂抵抗时治疗策略
利尿剂 治疗失败
增加剂量或 改用静脉
换一种 袢利尿剂
加用机理 不同利尿剂
加用另一种机理不同 排钠利尿剂如氢氯噻嗪
加用全新 完全不同机制
排水利尿剂
Yancy CW et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239
有相当患者发生利尿剂抵抗
患者比例 (%)
33%
35
30
24%
25
20
15
7%
10
5
13% 6%
15%
3%
2%
0
<-20
-20 to -15 -15 to -10
-10 to -5
-5 to 0
0 to 5
5 to 10
充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策
充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。
然而，利尿剂抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。
充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。
一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制1.利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na+-K+-Cl-转运体，从而减少Na+和水的重吸收。
襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。
轻度心衰，低剂量反应很好，因会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。
但严重心衰者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应延长，使利尿作用减弱。
（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。
因此，对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量。
（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。
部分患者同时服用非甾体类抗炎药（NSAIDS），抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。
2.钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂浓度降低后，其对Na+的重吸收能力代偿性增强，此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收的Na+增多，利尿剂作用减低。
3.远端肾小管上皮细胞增生：Stanton和Kaissling研究发现持续泵入呋塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增大，远端小管主细胞增生，转运Na+能力增强。
利尿剂抵抗的处理策略ppt课件
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ppt课件.
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
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ppt课件.
J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：白蛋白
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J Crit Care 2014, 29 (2) :253–259
利尿剂抵抗的处理
提高胶体渗透压：甘露醇
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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ppt课件.
利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松
ppt课件.
Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.
利尿剂抵抗的处理
如果利尿效果不好时，可以考虑：
➢ 建议起始剂量7.5～15mg/d。
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ppt课件.
利尿剂抵抗的处理功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂
持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）
提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水
联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb） 加用泼尼松（1mg/kg/天） 使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） 血液滤过（Ⅱb）
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0 对照 脑利钠肽
尿量 (mL/hr)
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Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.
BNP增加速尿的利尿效果
肾小球滤过率 尿量
尿钠排泄
速尿
速尿+脑利钠肽
BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽
心力衰竭病例分享、心衰利尿治疗、利尿剂抵抗处理措施及静推托拉塞米与利尿剂抵抗关系
心力衰竭病例分享、心衰利尿治疗、利尿剂抵抗处理措施及静推托拉塞米与利尿剂抵抗关系心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。
对于慢性心衰加重及急性心衰发作的患者，避免液体超负荷的管理是控制病情的治疗基石。
短期或长期使用利尿剂均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗，其在心力衰竭患者中的发生率为20%～30%。
病例回顾患者，男性，70岁，身高177 cm，体质量85 kg，因反复胸痛6 年，胸闷气急3 年，加重1个月入院。
患者6年前因急性广泛前壁心肌梗死，植入支架一枚。
出院后规律服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片以及美托洛尔缓释片。
患者再次因胸闷、气急在我科住院治疗，查超声心动图示全心腔增大，心功能不全，予利尿、强心等对症治疗后好转出院，出院后口服托拉塞米片。
1个月前患者无明显诱因再次出现胸闷气喘不适，同时伴夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸，小便减少，双下肢逐步出现中重度水肿，逐渐增加托拉塞米剂量至40 mg qd，小便较前增多，但仍感胸闷气喘，现患者为求进一步控制心衰症状入院。
患者院外使用托拉塞米片（40 mg qd）利尿，但水钠潴留仍较严重，提示疗效不佳。
入院后改为静推托拉塞米注射液（40 mg qd），次日患者 24 h尿量为1500mL，评估后认为患者存在利尿剂抵抗。
心衰利尿治疗容量管理是心衰管理中的一个重要组成部分，有液体潴留证据的心衰患者如无禁忌证均应使用利尿剂，根据患者的反应调整剂量。
临床常用的利尿剂的初始和最大日剂量。
心衰患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果。
尤其是对于慢性心衰患者，每天使用呋塞米达80 mg 以上仍不能消除水肿，或是呋塞米160 mg 口服，每日2 次，而尿钠排出少于90 mmol，或静脉应用袢利尿剂后体重不减少或未出现液体负平衡，表明存在利尿剂抵抗。
心力衰竭患者利尿剂抵抗及其防治
因此，目前指南推荐超滤治疗仅用于对初始药物治 疗无反应的患者。 综上所述，随着研究的进展和临床经验的积累， 对于心衰患者液体潴留的治疗和利尿剂抵抗的应对 已经有颇多的措施，但这些手段能否真正改善预后，
使患者最终获益仍有许多问题值得进一步探讨。
参考文献
［１］顾东风，黄广勇，何江，等．中同心力衰竭流行病学调查及其 患病率［Ｊ］．中华心血管病杂志，２００３，３１（１）：３－６． ［２］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会． 中国心力衰竭诊断和治疗指南２０１４［Ｊ］．中华心血管病杂志，
作者单位：５１０５ １５广州，南方医科大学南方医院心血管内科 通信作者：许顶立，Ｅｍａｉｌ：ｄｉｎｇｌｉｘｕ＠ｆｉｍｍｕ．ＣＯＩｎ
万方数据
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值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。 ９．“制动现象（ｂｒａｋｉｎｇ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）”：指初始 使用足量利尿剂即出现反应性下降。这与利尿剂激 活肾素血管紧张素醛固酮系统（ＲＡＡＳ）和交感神经 系统（ＳＮＳ），减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小 管对钠的重吸收增加有关。 二、利尿剂抵抗的防治策略 利尿剂虽然在液体潴留的治疗中起着重要的作 用，但不能作为单一用药。７ ｏ。确认利尿剂抵抗之 前，必须全面治疗心衰，包括联用ＡＣＥＩ或ＡＲＢ、ｐ 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂；调整饮食中钠和 水的摄入量；避免应用非甾体类抗炎药；急性失代偿 状态时，应用正性肌力药物增强心肌收缩等。对于 充分抗心衰治疗后仍出现的利尿剂抵抗可尝试以下 措施。 １．增加利尿剂剂量：心衰患者襻利尿剂的药物 效学和药物动力学都发生变化，且常伴有肾功损害， 肾脏血流量减少和有机阴离子转运体作用减弱，均 可影响呋塞米分泌，此时增加襻利尿剂剂量是很好 的治疗方法。因此，可在严密监测肾功能和电解质 的情况下根据临床情况增加襻利尿剂剂量。 ２．改变利尿剂应用方式：对于口服利尿剂患 者，静脉推注襻刹尿剂后持续静脉内给药或１日内 多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋 塞米静脉注射４０ ｍｇ，继以持续静脉滴注（１０～４０ ｍｇ／ｈ）。一般认为，由于襻利尿剂作用时间短，间歇 性给药会导致治疗期间钠潴留反弹，从而进一步促 进利尿剂抵抗的发生，持续泵入可在肾小管作用位 点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可 减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下降和低血 压的可能性。 ３．联合应用利尿剂：临床常用治疗方案是联合 应用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪等），在远端小管阻断 钠的重吸收，可防止襻后利尿导致的钠重吸收。需 要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但 常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失 常的风险，因此需要严密监测体液状态和电解质。 ４．使用醛固酮受体拮抗剂：襻利尿剂可激活 ＲＡＡＳ，加剧继发性醛固酮增多症。而大剂量醛固酮 受体拮抗剂抑制潴钠可增强利尿，两者联用常可取 得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限， 使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避 免高血钾。 ５．更换襻利尿剂：托拉塞米是一种磺酰脲吡啶
利尿剂抵抗机制及处理
利尿剂抵抗处理
3.利尿剂额外添加小剂量多巴胺 早期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤 过率和肾血流量，从而修改肾功能促进利尿。但刚公布的急性 心衰肾脏优化治疗评估(ROSE–AHF)研究显示，对急性失代偿 性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与襻利尿剂联合 用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。ROSE 的研究者对患 有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的基础上加入小 剂量多巴胺（2ug/kg/min)，研究表明多巴胺对利尿剂疗法没 有额外的受益。随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管缺 少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺 被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其 它方法失败的患者受益。
利尿剂抵抗机制
4.肾功能受损 无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。 在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受 损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运 输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降，襻利尿剂不 得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。 而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾 功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出 量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降， 最终导致排钠量减少。
利尿剂抵抗处理
5.呋塞米联合白蛋白 荟萃分析表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加 尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24h。 Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的 简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注。该方案的起 始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持续静脉滴注，以使尿 量达到30ml/h以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果表明， 这一方案利尿效果确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。 静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。采用以上方 案时，需要注意输液速度。
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略
心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。
随着治疗技术和治疗水平的持续改善,越来越多的心血管病患者得以存活下来,从而使得心力衰竭的发生时机越来越大。
利尿剂是心力衰竭治疗的根底用药,临床上常常遇到在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低,多称之为利尿剂抵抗。
作者:炜来源:中国心血管杂志利尿剂抵抗的定义目前尚未统一,但多数学者同意利尿剂抵抗是指每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能到达适宜的尿量。
也有学者认为利尿剂抵抗是指在适宜的剂量下,体质量减少不能到达每天0.5~1kg。
还有学者进一步将利尿剂抵抗区分为短期抵抗和长期抵抗。
有研究说明,利尿剂抵抗的发生率可达20%~35%;并且利尿剂抵抗患者近期及远期死亡率均会明显增高。
〔1〕肾功能不全：包括心肾综合征、低血容量、呋塞米的直接肾脏损伤，合并应用其他药物所致的急性肾损伤〔尤其要注意抗生素所致的急性肾损伤〕；〔2〕利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、肾小球滤过率降低、严重的肾小管病变及低蛋白血症致利尿剂分泌入肾小管减少；〔3〕药物相互作用：如阿司匹林及非甾体类抗炎药可降低利尿剂的利尿效果；〔4〕远端肾小管对钠重吸收增加；〔5〕利尿后钠潴留；〔6〕肾素－血管紧素－醛固酮〔RAS〕系统激活；〔7〕低钠及低蛋白血症；〔8〕低血压；〔9〕食物影响〔利尿剂需空腹服用，如与食物同服将影响吸收〕及用药依从性差。
〔1〕针对具体原因处理急性肾损伤。
〔2〕停用可能与利尿剂产生相互作用的药物如非甾体类抗炎药。
〔3〕联合应用不同种类的利尿剂或换用其他袢利尿剂。
当单独应用袢利尿剂效果不好时，可以在袢利尿剂的根底上加用噻嗪类利尿剂和〔或〕螺酯。
噻嗪类利尿剂是最常与袢利尿剂联合应用的药物，包括氢氯噻嗪〔25~100mg/d〕、氯噻酮〔500~1000mg/d〕、美托拉宗〔2.5~10mg/d〕等，袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂的效果可能优于袢利尿剂剂量翻倍。
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总结
▪ 对于利尿剂治疗有效的急性失代偿性心力衰竭患 者而言，超滤及包括利尿剂在内的药物治疗相比 没有优势。
▪ 正确认识并合理处理利尿剂抵抗，做到利尿剂的 最佳应用。
▪ 目前为止，没有大规模的循证医学证据表明容量 过多心衰病人的最佳治疗策略和方案。
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参考文献
[1]唐国栋,葛志明，秦绪珍.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗及治疗策略 [J].山东医药,2004,44(4):58-59 [2]魏勇, 欧阳平. 慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的研究现状[J]. 中华内科 杂志, 2010,49(6):525-527 [3]甄宇治,邓彦东,刘刚.卡维地洛联合螺内酯治疗老年慢性心力衰竭的临 床疗效[J].中国老年学杂志,2013,33(14):3477-3478 [4]杨帆,赖沙毅.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗[J].医学综述,2006, (16):999-1000
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利尿剂联合应用：
Jentzer等分析有关联合使用襻利尿剂和噻嗪
类利尿剂的文献后发现，联合使用利尿剂能明
显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减
少襻利尿剂使用量，并能缩短住院天数，减少
再入院率。
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利尿剂抵抗的其它处理策略
▪ 高渗盐水联合大剂最呋塞米 ▪ 糖皮质激素联合呋塞米 ▪ 以上观点仍有待进一步临床试验来验证
利尿剂的药代动力学及药效学变化 远曲小管上皮细胞增生肥大 肾功能不全 水钠潴留
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利尿剂抵抗的临床意义
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尽管利尿剂治疗心衰对病死率的影响缺乏大规模的 临床试验结论，但有研究表明，有关利尿剂抵抗患 者预后差。Neuberg等评价了氨氯地平前瞻性、随 机生存详估（rospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation，PRAISE）中1 153例心衰患 者利尿剂的反应，结果发现利尿剂抵抗及总病死率 、猝死率和泵衰竭导致的死亡独立相关，且大剂量 襻利尿剂（呋塞米>80mg／d或布美他尼>2mg／d ）与进展性心衰患者的病死率独立相关，从而认为 利尿剂抵抗可作为CHF患者的预后指标。
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[4]杨帆,赖沙毅.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗[J].医学综述,2006, (16):999-1000
利尿剂抵抗的治疗策略
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利尿剂抗的治疗策略
增大静脉利尿剂用量 利尿剂联合应用
Bolus
OR
持续静脉输注
联合小剂量多巴胺
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增大静脉利尿剂用量
▪ 由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会 导致钠潴留反射性增强，持续静脉内给予 襻利尿荆是纠正利尿剂抵抗的有效方法。
[1]唐国栋,葛志明，秦绪珍.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗及治疗策略[J].山东医
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药,2004,44(4):58-59
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利尿剂抵抗的定义
5
利尿剂抵抗可以定义为：在减轻水肿的治疗 目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱 或消失的临床状态[1]。或是对于水肿患者， 在足够潴留体液被排出体外前钠吸收及钠排 泄达到平衡的一种临床状态。利尿剂抵抗在 慢性严重心力衰竭或长期应用利尿剂的患者 中比较常见。
心力衰竭患者利尿剂抵抗与治疗策 略 (修改)
心力衰竭是一种复杂的血 流动力学异常疾病，以慢 性进行性泵功能衰竭和液 体潴留为特征。
[1]唐国栋,葛志明，秦绪珍.充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗及治疗策略[J].山东医
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药,2004,44(4):58-59
利尿剂是有症状性心力衰竭(简称心衰)患者 重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水 肿症状，并改善心血管血流动力学。然而， 有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗。
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Bolus vs. 持续静脉输注
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Bolus vs. 持续静脉输注
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利尿剂联合应用
▪ 最常用的联合用药方案包括：襻利尿剂+双 氢克尿噻、襻利尿剂+螺内酯、襻利尿剂+ 美托拉宗。
▪ 这种协同作用的产生源于远曲小管利尿剂 可抑制襻利尿剂作用后的潴钠效应，以及 拮抗因长期使用襻利尿剂所导致的远曲小 管上皮细胞增生肥大。
[2]魏勇, 欧阳平. 慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的研究现状[J]. 中华内科杂志,
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2010,49(6):525-527
利尿剂抵抗的发生机制
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[3]甄宇治,邓彦东,刘刚.卡维地洛联合螺内酯治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效[J].中国老年8 学杂志,2013,33(14):3477-3478
利尿剂抵抗的发生机制