8.张程亮：阿片类药物基因多态性与癌痛治疗
GPM-癌痛规范化治疗
慢性疼痛和不充分镇痛
慢性疼痛是一种疾病，而不是急性疼痛的延续 由慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性 的疼痛不仅可以导致抑郁或者精神障碍，甚至 使躯体永久性损毁
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
重复性疼痛刺激会造成神经系统的持续性重塑
(Neuroplasticity)
慢性疼痛性疾病的病程
中枢敏感化
中枢敏感化
躯体疼痛防御
疼痛
躯体疼痛防御
疼痛
急性疼痛 + 疼痛治疗不足 躯体疼痛防御体系的失调 中枢敏感化 疼痛记忆 疼痛性疾病
Sandkühler, J.: Preventing Pain Memory. MMW 2002; Special edition 2
疼痛慢性迁延的恶性循环
口服缓释阿片类药物的直接滴定
缓释阿片类药物直接应用的适应症：
除外肿瘤急症
除外疼痛危象 依从性差或门诊患者
剂量确定（谨慎选择起始剂量）：
规律口服弱阿片类药物止痛不满意：10－30mg 老年体弱患者：5-10mg
（缓释羟考酮）
如何正确增加剂量？
应按时、按需增加剂量，关注量效关系和剂量末期疼痛。
410例癌痛患者
NRS≥4分
22.69%患者疼痛未
得到有效的控制！
三省市患者疼痛未控率比较
Χ2=3.186 P=0.203
疼痛部位
疼痛性质
疼痛特点
疼痛原因
镇痛治疗相关不良反应比例
疼痛未控原因——医生方面
疼痛未控原因——患者方面
患者满意度
春天行动的启示
难治性癌痛专家共识(2017版)
难治性癌痛专家共识（2017年版）
5 其他临床常见难治性癌痛的治疗原则和推荐意见 ➢ 其他常见的脑脊髓膜转移痛、盆底会阴痛、治疗后臂丛神
经受损上肢静脉淋巴回流受阻痛、幼儿疼痛等，应采用个 体化的治疗原则，早期应用微创介入治疗或其他有效手段。 ➢ 对于各种手段都无效的终末期患者，可采用临终难治性癌 痛的镇静。 ➢ 心因性疼痛可转至精神科。
难治性癌痛专家共识（2017年版）
2 骨转移性癌痛的治疗原则和推荐意见 ➢ 骨转移性癌痛应遵循全身药物治疗和局部治疗相结
合的模式。局部治疗包括姑息性放疗和微创介入治 疗。全身药物治疗推荐阿片类药物、非甾体类药物、 双膦酸盐/地诺单抗、放射性核素等联合应用。 ➢ 对于自发性与诱发性骨痛的发生，应尽量减少诱因， 同时处方救援镇痛药物。
难治性癌痛专家共识（2017年版）
难治性癌痛的定义 难治性癌痛指由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛，
经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）不良反应不 可耐受。 难治性癌痛的诊断标准 难治性癌痛的诊断需同时满足以下两条标准： 1）持续性疼痛数字化评分≥4分和（或）爆发痛次数≥3次/天； 2）遵循相关癌痛治疗指南 ，单独使用阿片类药物和（或）联合辅助镇 痛药治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和（或）出现不可耐受不良反应。
的再评估。 ➢ 内容主要包括 疼痛发生原因、机制、解剖特征、功能评
价、药物治疗史、心理因素及是否存在肿瘤急症，并且要 在治疗的全程进行动态评估。
难治性癌痛专家共识（2017年版）
2 癌性神经病理性疼痛的评估 ➢ 国际疼痛研究协会（IASP）于2008年提出的神
麻醉药品规范化使用培训班院长致词
各位同道：各种恶性肿瘤的发病率逐渐呈上升趋势，癌症晚期患者对癌痛的治疗需求也越来越高，癌痛规范化管理日益受到政府、专业学会、临床医师的关注，目前越来越多的重度癌痛患者会在居住当地寻求镇痛治疗，因此向广大基层医师传播癌痛规范化治疗的观念，提升基层医务人员癌痛规范化管理技能也越来越重要；为贯彻国务院办公厅关于推进分级诊疗制度建设指导意见，进一步提升基层医疗机构麻精药品管理和临床合理应用水平，保障医疗质量和医疗安全，保障患者用药权利，解决疼痛患者痛苦，今天，中国麻醉药品协会联合萌蒂（中国）制药有限公司在我院举办“麻精药品管理和癌痛规范化治疗培训班”，为我们提供了宝贵的学习机会，同济医院张程亮教授和武汉大学中南医院邓涤教授也在百忙之中抽出时间来为我们传经送宝，让我们以热烈的掌声向他们表示欢迎！下面我们开始培训，首先为我们授课的是同济医院药学部张程亮主任，张教授在阿片类药物基因多态性与癌痛治疗等方面有很深的造诣，在全国多地授课及讲学，他今天为我们授课的内容是《麻精药品的管理和合理应用》；接下来为我们授课的是武汉大学中南医院肿瘤科邓涤主任，邓主任是武汉大学中南医院肿瘤放化疗中心淋巴造血系统肿瘤亚专科主任，李嘉诚基金会武汉大学中南医院宁养院主任，湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委，从事肿瘤放化疗专业二十余年，精通常见肿瘤的内科治疗，熟练掌握鼻咽癌、肺癌、消化道肿瘤的临床治疗和科学进展，在淋巴造血系统肿瘤、晚期肿瘤宁养与姑息治疗方面有很深造诣。
他今天为我们授课的内容是《癌痛临床规范化治疗和药物选择》；今天，通过张教授和邓教授的精心授课，我们对癌痛规范化治疗的必要性和重要性有了更深的理解，提升了我们麻精药品的管理水平和癌痛的临床规范化治疗水平，会后大家要继续学习两位教授的讲课内容，并将学到的知识向未能到会的同志传授，使我县麻精药品管理和癌痛治疗的整体水平得到提升。
大剂量羟考酮(每日≥160 mg)在癌痛治疗中相关不良反应的临床观察
[]朱晓娟，陈玲，汤丽娟，等.IL—23和PGR及G—17在慢性萎缩性胃炎患者中表达及临床意义的研究江西医药，2018,53(10)1167—1169.[]汤茵，钟碧莹，林江英.胃蛋白酶原在慢性萎缩性胃炎诊断中的应用价值中国实验诊断学，2018,22(1):21—24[]徐林，付明生，蔡勋全，等.胃黏膜病理与幽门螺杆菌和胃蛋白酶原的相关性分析胃肠病学和肝病学杂志，2017,26(8)918—920.[]程国宗，王晓辉，韩玉霞.老年萎缩性胃炎患者血清同型半胱氨酸、胃蛋白酶原、叶酸及维生素B12水平分析内科，2016,11(2)：223—224；275.[]路敏敏，金世禄，刘宝珍，等.慢性萎缩性胃炎的诊断进展中华全科医学，2015,13(5)：823—825；836. []魏军旗.老年萎缩性胃炎患者血清同型半胱氨酸、胃蛋白酶原、叶酸及维生素B12水平检测结果分析[].内科，2015,10(5)：607—609；635.[7]李晔.胃蛋白酶原相关影响因素分析标记免疫分析与临床，2016,23(3)312—315.[]SIPPONEN P,LAX E n F,HUOTARI K,et al.PrevalenceoflowvitaminB12andhighhomocysteinein serum in an elderly malepopulation:associationwithatrophicgastritisandhelicobacterpyloriinfec-tion[J]Scandinavianjournalofgastroenterology，2004，38(12):1209—1216[]章申波，张宇翔，颜世辉，等.血清同型半胱氨酸、叶酸及维生素B2在萎缩性胃炎中的表达特点分析中国医学前沿杂志(电子版)，2014,6(12):58—60.收稿日期：2020—03—04(本文编辑：王作利)作者简介：危柳柳(1986—)，女，江西省赣州市人，硕士学位，主治医师，主要从事消化内科工作。
阿片生长因子及其受体与肿瘤治疗研究进展
为一种 内源性类阿片肽 ， 通过 ‘ 受体发挥其 对生长的强效抑 制作 用 ，两者 分别被 命 名 为阿片生 长 因子 （ｐ ｉ ｇｏ ｔ ｏｉ ｄ ｒｗｈ ｏ
ｆｃ ｒ Ｇ ）及 阿 片 生 长 因 子 受 体 （ｐ ｉ ｇｏ ｔ ｆ ｔ ａｔ ，Ｏ Ｆ ｏ ｏｉ ｄ ｒｗｈ ａ ｏ ｏ ｃｒ
Ｔａｊ ｄ Ｊ ａ ００ Ｖ ｌ ８Ｎ ｉ ｉ Ｍｅ Ｊｎ ２ １ ， ｏ ３ ｏ １ ｎｎ
综 与 座 述 讲
阿片生长 因子及其受体 与肿瘤治疗研究进展
胡建 功
关键词 阿片 胞间信号肽类 和蛋 白质类
邢 恩鸿
张祥宏
肿瘤 综 述文献（ 主题 ）
受体 ， 生长因子
１７ ９ ５年 ， ｕ ｈｓ 首 次 报 道 了 内 源 性 类 阿 片 肽 ， 们 逐 Ｈ ｇｅｆ ‘ 人
性 已发现人和动物的很多正常细胞 、 。 组织以及肿瘤组织存
在 Ｏ Ｆ Ｏ Ｆ ， 两 者 可 相 互 作 用 ｌ１ 示 Ｏ Ｆ Ｏ Ｆ 在 机 Ｇ — Ｇ ｒ且 １， ．提 ３ Ｇ —Ｇ ｒ
体的生长发 ｌ可能起着重要的调节作用 ， ｝ Ｊ 而且与肿瘤 的形
成也 有 密 切 关 系 。 研 究 发 现 ， 工颈 动 脉 内 膜 损 伤 的 小 鼠 ， Ｏ Ｆ的 作 人 在 Ｇ 用 下 ，动 脉 内膜 和基 质 的 Ｄ Ａ 合 成 减 少 到 对 照 组 的 １％～ Ｎ ６ ７ ￣１ Ｏ Ｆ能 够抑 制大 鼠尾 部皮 肤 损 伤 的 修复 。 用 Ｏ Ｆ ８ ７ Ｇ Ｊ 。 采 Ｇｒ
用 ， 肤 基 底 细 胞 的 Ｄ Ａ合 成 增 加 ㈣ 提 示 Ｏ Ｆ系统 起 着 调 皮 Ｎ ， Ｇ
基因多态性和阿片受体
基因多态性和阿片受体基因多态性是指一个基因中存在着两个或以上的不同等位基因，这些基因会影响个体的表现型。
在阿片药物作用方面，基因多态性对个体的药物代谢、药物效果以及药物副作用产生影响。
相关的基因在人类体内编码了与阿片行为相关的蛋白质，如麻醉镇痛药的作用机制中的阿片受体。
阿片受体是一种位于神经元的膜上蛋白质，它们是阿片分子在神经元内部媒介效应的关键。
阿片分子能够结合到细胞膜上的阿片受体并激活这些受体。
激活后，受体会引发细胞内的信号传导，使神经元对疼痛等刺激的反应产生变化，从而产生镇痛和欣快等作用。
阿片受体被广泛应用于镇痛和药物滥用的治疗和预防。
在人类体内，编码阿片受体的基因是μ-阿片受体基因、κ-阿片受体基因和δ-阿片受体基因。
这些基因的多态性被广泛研究，以了解基因变异如何影响阿片受体的表达和功能，如何影响阿片镇痛和药物滥用的反应。
其中最研究较多的是μ-阿片受体基因的多态性，它包括了A118G基因多态性、C17T多态性以及其他单核苷酸多态性等。
A118G基因多态性是μ-阿片受体基因中一个普遍存在的多态性。
这种基因多态性对μ-阿片受体的表达和功能产生了影响。
在该基因多态性的G等位基因中含有一个核苷酸的改变，这会导致μ-阿片受体的结构发生变化，从而影响阿片受体的病理学及药物作用学中的功能。
研究表明，A118G基因多态性与阿片受体亲和力之间存在着联系，G等位基因会改善镇痛作用，但会降低一些副作用的阈值。
这些研究结果证明，A118G基因多态性可能通过改变μ-阿片受体的亲和力和稳定性等方面来影响阿片药物的药效和药物副作用。
C17T基因多态性是μ-阿片受体基因中另一个广泛存在的多态性，与A118G基因多态性同等重要且研究久远。
C17T基因多态性也会对μ-阿片受体的表达和功能产生影响。
在T等位基因中，基因C17位点的单核苷酸多态性被改变为T，这可能影响基因的转录和翻译过程，尤其是在μ-阿片受体的信号转导通路中。
211181480_阿片类药物致便秘与基因多态性的相关性
阿片类药物致便秘与基因多态性的相关性Δ杨静 1， 2， 3＊，张新宇 3，郑磊 2，管玉瑶 2，常温来 2，林忠琨 2，张雅慧 4，付正 1 #（1.山东医学高等专科学校药学系，济南 250031；2.山东省立第三医院药学部，济南 250031；3.中国海洋大学医药学院，山东 青岛 266000； 4.山东省立医院药学部，济南 250031）中图分类号 R 971 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）09-1104-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.09.15摘要 目的 探讨基因多态性对阿片类药物致便秘的影响。
方法 首先通过检索指南、数据库及循证医学资料等筛选出与阿片类药物致便秘相关的目标基因，随后纳入100例接受阿片类药物进行镇痛治疗的癌痛患者，并根据用药后是否出现便秘分为试验组和对照组，每组各50例。
利用PCR 或荧光原位杂交法对目标基因进行检测；使用SNPStats 程序进行Hardy-Weinberg 平衡检验、基因多态性与阿片类药物致便秘的相关性分析，采用多因素Logistic 回归分析阿片类药物致便秘发生的相关预测因素，绘制受试者工作特征（ROC ）曲线分析各预测因素在预测阿片类药物致便秘方面的效能。
结果 筛选出的目标基因有CYP 2D 6、CYP 3A 5*3、ABCB 1、OPRM 1。
基因型检测结果显示，CYP 2D 6（rs 1065852、rs 1135822、rs 16947、rs 28371725、rs 28371735）、CYP 3A 5*3（058rs 776746）、ABCB 1（062rs 1045642）、OPRM 1（047rs 1799971）等位基因频率分布均符合Hardy-Weinberg 平衡检验。
相关性分析结果显示，试验组患者CYP 3A 5*3（058rs 776746，A ＞G ）中的GG 、AG 型，OPRM 1（047rs 1799971，A ＞G ）中的AA 、AG 型占比显著高于对照组（P ＜0.05）。
基因多态性对阿片类药物术后镇痛效果的影响
。ABCB1 最常见的变异是 C3435T 和 G2677T / A。
。 在氢考酮
在一项纳入 153 例行肾脏切除手术患者的研究中发 C3435T 等位基因中具有 TT 基因型的患者术后 0 现， 6 h及6 者
［19 ］
PM 组的羟吗啡酮最大浓度低于 的人体试验中发现 ，
［28 － 29 ］ UM 组及 EM 组， ， 其药物效能也较其他组低 但在
物术后镇痛关系密切 。本文就基因多态性对阿片类药 物术后镇痛效果的影响进行综述 。
CYP2D6
家族成 员 之 一 ， 主 要 参 与 药 物 代 谢 中 的 羟 化 过 程， CYP2D6 为常染色体隐性遗传 。 目前发现 CYP2D6 等 位基因变异位点有 70 余种 ， 基因多态性导致酶功能活 CYP2D6 酶可分为 4 种: 性不同 ， 根据不同的基因型 ， PM ) 、 慢代谢型 ( poor metabolizer， 中等代谢型 ( intermeIM ) 、 diate metabolizer， 快速代谢型 ( extensive metabolizer， EM ) 、 UM ) 。 可 超 速 代 谢 型 ( ultrarapidmetabolizer， 待因 、 曲马多及氢考酮分别通过 CYP2D6 降解为吗啡 、 去甲曲马多和羟吗啡酮 ， 其降解产物具有更强的镇痛 效能 ， 故这 些 药 物 的 镇 痛 作 用 与 CYP2D6 密 切 相 关 。 PM 患者对曲马多镇痛作用不敏 多个临床研究表明 ， 较其他代谢型术后需要更高剂量 感，
［24 ］
。除年龄 、 性别等因素外
［2 － 3 ］
， 基因多态性在阿
［4 ］
片类药物镇痛效果的影响越来越得到重视
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解析 CYP2D6 的遗传药理学
EM Extensive Metabolizer
Griese et al. Pharmacogenetics 1998, Raimundo et al. CPT 2004, Toscano et al. Pharmacogenetics 2006
Individuals
40 30 20 10
UM ultrarapid metabolizer ~ 10-15 %
IM Intermediate Metabolizer ~ 10-15 %
PM Poor Metabolizer ~ 5-10 % Caucasians
0.1
100 MRS 1 10 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
FDA drug label change and public health advisories
Health Canada Public Advisory
May 10, 2006
Aug. 21, 2008
Aug 17, 2007
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
August 20, 2009
Rare or lack phenotypic effect
Caucasian
*1G and *22 allele
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
CYP3A4 SNPs
CYP3A4*1G reduced activity higher plasma levels
Less
fentanyl required side effects
OPRM1 and Fentanyl
118A>G
Higher
fentanyl requirement (Zhang 2011) VAS pain score (Wu 2009)
Higher
118A>G relevant?
Liao 2013: N=97, post-operative pain, fentanyl requirement+AEs CYP3A4*18 >> A118G
Pharmacodynamic: target and downstream signaling cascade
Mu-opioid receptor, inwardly rectifying potassium channel etc
Pain sensitivity: susceptibility to pain
Metabolism fentanyl
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Байду номын сангаас
CYP3A4 Gene
Important drug metabolizing enzyme Highly expressed in liver and intestine broad substrate specificity (app. 50%) Identified SNPs 22 alleles identified (CYPallele homepage)
More
Studies
Dong (2012),Yuan (2011) and Zhang (2010): Lower fentanyl requirement postoperative
CYP3A4*22
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
PD RELATED GENES
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Kelly, Rieder, van den Anker et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012;129(5):1343-7 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
CYP2D6基因多态性对术后吗啡消耗量的影响
人体内内源性类似于吗啡的化合物已经被 鉴定 CYP2D6是吗啡生物合成途径中的关键步骤 对141名术后患者进行吗啡耗费量检测， CYP2D6 的活性状况用Amplichip Microarray来检测
Candiotti KA, Yang Z, Rodriguez Y et al. Pain Med. 2009 Jul华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部 Aug;10(5):799-805
30 20
10 0
0
5
10
15
20
25
time [h]
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部 Eckhardt et al., Pain 1998
Explanation:
medication mother due to episiotomy pain:
codeine 60 mg plus paracetamol 1000 mg every 12 hrs for
codeine
site of action
Cytochrome P450 2D6
60
morphine [pmol/ml]
50 40
morphine
plasma morphine levels after 170 mg codeine p.o.
Poor Metabolizer
Extensive Metabolizer
2. <10% translated to human pain
3. Opioid + genetic ≈ 2000 hits
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Division of genes
Pharmacokinetic: affect the availability at the site of action Phase I and II enzymes, transporters etc.
Estimated 1846 newborn infants are at risk for this codeine ADR annually in Canada
(340,000 births, 73% breastfed, 52% mothers receive codeine post-childbirth,1.4% risk genotype)
Drug
Drug
PM
“Functional” overdose
Stable metabolites, Excretion
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
CYP2D6 Pharmacogenetics
CYP2D6 activity displays bimodal distribution in
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
PAIN SENSITIVITY GENES
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Pain sensitivity genes
Action potential
SCN9A
Α-subunit Nav1.7 channel, nociceptive neurons R1150W increased sensitivity to pain (Reimann 2010)
autopsy: no abnormality blood concentration of morphine (metabolite of codeine): 70 ng/mL versus 0-2.2 ng/mL (typical)
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
可待因的遗传药理学
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Transporters
Receptors
Phosphatases 2nd messengers
Targets
Protein kinases
GI Lumen
Blood
Cell
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
Candidate genes
1. 410 pain genes
Sodium channel, interleukines etc.
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
PK RELATED GENES
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
一. 药物代谢酶
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部
CYP2D6 Pharmacogenetics
EM
Stable metabolites, Excretion
Caucasian subjects
5-10% of Caucasian population deficient in
CYP2D6 activity
“Poor metabolizers” or “PMs” have two
“inactive” forms (alleles) of the CYP2D6 gene
full-term healthy male infant day 7 pp: intermittent periods of difficulty in breastfeeding day 11: the baby had regained his birthweight day 12: grey skin, milk intake had fallen day 13: the baby was found dead
304A>G Lower fentanyl requirement (Landau 2009) Association with morphine requirement not found (Wong 2010)
华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部