非洛地平-美托洛尔透皮贴剂与缓释片在兔体内药动学及生物利用度比较

论著非洛地平一美托洛尔透皮贴剂与缓释片在兔体内药动学及生物利用度比较郭馨鸿１，王霞２，王文刚３（１中国神华集团公司门诊部，北京，１∞０１ｌ；２解放军总医院南楼心血管一科，北京，１００８５３；３军事医学科学院附属医院药学部，北京，１０００ｒ７１）摘要目的：研究非洛地平一美托洛尔复方透皮贴荆与两药市售缓释片在兔体内药动学和生物利用度差异。

方法：采用三周期随机交叉试验法，６只健康白兔随机分为３组，分别给予复方非洛地平一美托洛尔静脉注射液、透皮贴荆及两药市售缓释片各ｌ片，以气相色谱一电子捕获法分别测定非洛地平和美托洛尔血药浓度。

用ＤＡＳ软件计算药动学参数和生物利用度，通过统计学检验评价不同剂型问差异。

结果：透皮贴剂较口服缓释片药物吸收时间显著延长（尸．（ｏ．０５），达峰时间显著推后（舢．０５），血药浓度平稳，波动性小，体内作用时间长达２ｄ～３ｄ。

贴剂中非洛地平和美托洛尔的生物利用度分别是其口服缓释片的１１４．３０％和１９２．９２％。

结论：该贴剂缓释特征明显。

达到了预期提高生物利用度、延长药物体内驻留时间、维持平稳血药浓度和方便用药的新剂型设计目的。

关键词非洛地平；美托洛尔；透皮贴荆；药动学；生物利用度中图分类号：Ｒ９７２■：Ｒ％９．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８１５７（２∞８）舵－０００６－咐Ｐｈａ皿觚ｏｌ【ｉＩＩｅ６岱ａｎｄｂｉ∞ｖａｎａｂｍ锣ｏｆｆｅｌｏｄｉｐｉⅡｅ—ｍｅｔｏｐｒｏＩｏＩｔｒａｎｓｄｅｎＩｌａｌｐａｔｃｈＶｓｍａｒｋｅｔ轴Ｓｔａｉｎｅｄ一托ｌｅａ鼬ｔａｂｌｅｔｓｉｎｒａｂｂｉｔｓＧｕＯｘｉｎ—ｈｏｎ９１，ｗＡＮＧ）（ｉａ２＇ｗＡＮＧｗｅｎ—ｇａｎ珈ＤＰＤ’吼ｉＭＪｅ妣，ｌＪＩｍＧ唧ｃ叩删饥＆驴她ＪＯＤＤＪＪｉ２脚砌”ｎｌ矿＆砌廊ｃ∞‰ｌｏ科，ＣｈｉＭ”Ｐ¨Ｇｅ№随Ｈｍｐ阻Ｂｅｉｉｎ蛋１００８５３；３Ｄｅｐ哦眦ｍ可陬岍ｎ∞孔Ａｌ科融ｄＨｏｓｐｉｔ吐Ａｃｎｄｅ唧《Ｍ曲ｍ了Ｍｅ缸ｄｌＳｃ证ｎｃｅｓ，ＢｅｉｔＲ吕ｌｏ００７１）ＡＢＳＴＲＡＣＴＯｂｊｅｃｔｉＶｅ：Ｔｂ踮眈８８ｐｈ舭ｎａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ８卸ｄｂｉｏａｖａｊｌａｂｉｌ时ｏｆｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ—ｍｅｔｏｐｍｌｏｌ砸ｍｓｄｅ皿ａｌｐａｔｃｈｃｏｍｐａ陀ｄ诵ｔｌＩ叫８ｔａｉｎｅｄ一陀ｌｅａ∞ｔａｂｌｅｔｓｉｎｒａｂｂｉｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＳｉｘｈｅａｌｔｈｙｒａｂｂｉｔＢｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ３ｇｍｕｐｓｍｎｄｏｍＩｙ，ｗｈｉｃｈｗｅ陀ｇｉｖｅｎｃｏｍｐＤｕｎｄｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ—ｍｅｔｏｐｍｌｏｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，仃ａｎｓｄｅｍａｌｐａｔｃｈａｎｄｔｌＩｅｔｗｏｍｒｋｅｔｓｕｓｔａｉｎｅｄ一陀ａｌｅａ∞ｏｎｅｔａｂｌｅｔ陀ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ａ啪ｄｏｍｉ舱ｄ，３一ｐｅ—ｒｉｏｄ，ｃｒｏｓ∞ｖｅｒ８ｔｕｄｙｔＩｌａｔｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｅｐｈ唧ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ８ｅｘａＩＩＩｉｎｅｄｔｈＩ－ｅｅｄｉ仃ｂｒｅｎｔｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ—ｍｅｔｏｐｍｌｏｌｄｏｓａｇｅｆｏｍ塔ｉｎ６ｈｅａｌｔｈｙＮｅｗＺｅａｈｎｄｍｂｂｉｔｓ．ＧＣ—ＥＣＤ聃ｓａｙｓｗｅ陀ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｆｏｒｔｌｌｅｄｅｔｅ珊ｉ衄ｔｉｏｎ０ｆｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ肌ｄｍｅｔｏｐｍｌｏｌｉｎｐｌ船ｍａｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．，１１ｌｅｐｈ删ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐｍｍｅｔｅ玛ｗｅ陀ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ蚰ｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ明ａｌｙ８ｉｓｗ够ｐｅｒｆｏｎｎｅｄｂｙｃｏｍｐ耐ｎｇｔＩＩｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓｏｆｔＩ＿｝ｅａ￡１１１ｅｎｔｂｙＤＡＳｐｍｇｒａｍ．Ｒ姻ｌｌｌｔｓ：Ｉｎｃｏｎ位哦ｔｏｏｒａｌ叫ｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａ舱ｔａｂｌｅｔｓ，ｍｌａｔｉＶｅｌｙｃｏ璐ｔａＩＩｔ＇蛐ｓｔａｉｎｅｄｂ１００ｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ埘ｔｈｍｉｎｉｍａｌｎｕｃｔｕａｔｉｏｎ鲫ｄｐｒｏｌｏｎｇｅｄｐｅａｋｔｉｍｅｗｅｍｏｂｓｅｎ，ｅｄｏｖｅｒａｌｏｎｇｐｅｒｉｏｄ幽ｅｒｔｒａｎｓｄｅ砷ａｌａｄｍｉｎｉｓ的ｔｉｏｎ．１１ｌｅｒｅｌａｔｉＶｅｂｊｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｆｂｌｏｄｉｐｉｎｅ柚ｄｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌｗｅ坤１１４．３０％明ｄ１９２．９２％ｖｅ培ｕｓｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓ叫ｉｏｎｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｍＩｔｗ鹊ｅＶｉｄｅｎｔｔｌｌａｔｔＩｌｅｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ—ｍｅｔｏｐｍｌｏｌ仃ａｎｓｄｅ册ａｌｐａｔｃｈｅｘｈｉｂｉｔｅｄｇｏｏｄｃ帅劬Ｕｅｄｍｋａ∞ｐｍｐｅｒｔｉｅｓ卸ｄｍａｉｎｔａｉｎｅｄｒｅｌａｔｉＶｅｌｙｃ∞ｓｔａｎｔ舳ｄ鲫ｓｔａｉｎｅｄｐｌ船眦ｃｏｎｃｅｎ昀ｔｉｏｎｓｗｉｔｈｍｉｎｉｍａｌｎｕｃｔｕａｔｉ∞ｔｌｌａｔ蛆ｔｉ正ｅｄｔｈｅｄｅｍ肌ｄｓ０ｆｏｒｉ舀ｎａｌｄｅｓｉ印ｔＩＩａｔｅｎｈ锄ｃｉｎｇｂｉ∞ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ蚰ｄＩＩｌａｉｎ－ｔａｉｎｉｎｇａｐｐｒＤｐｒｉａｔｅｂｌｏｏｄｌｅｖｅｌｓｆｂｒａｐＩＤｌｏｎｇｅｄｔｉｍｅ．ＫＥＹＷＯＲＤＳＦｅｌｏｄｉｐｉｎｅ；Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ；Ｔｒ柚ｓｄｅ咖ａｌｐａｔｃｈ；Ｐｈａ咖ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；Ｂｉｏａｖａｊｌａｂｉｌｉｔｙ非洛地平（Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ，ＦＩＥＬ）和美托洛尔（Ｍｅｔｏｐｒｏ—ｌｏｌ，ＭＥＴ）均为目前临床治疗高血压的一线药物。

两药联用治疗高血压有协同作用，可中和彼此触发的反调节机制，联用疗效和安全性显著优于单一用药【ｌｌｏ但ＦＥＬ和ＭＥＴ均有较强的肝脏首过作用，生物利用度分别仅为１５％．２５％和３０％一４０％，口服治疗效果差、血压控制不理想。

透皮给药系统（ｔ１．鲫ｓｄｅｍａｌｄ１１ｌｇｄｅｌｉｖ≥ｒｙｓｙｓ—ｔｅｍ，ＴＤＤｓ）可避免肝脏首过作用，提高生物利用度；维持有效稳定持久的血药浓度；方便用药，减少用药剂量和服药频次；降低毒副作用，提高治疗安全性和患【作者简介】郭馨鸿。

女，主管药师，研究方向：临床药学。

１＇ｅｌ：（０１０）５８１３２０ｌｌ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｌＪｏｘｉＩｌＩＩｏＩｌ９３０ｌ＠ｓｉｎｃｏｍ６中国药物应用与监测２００８年第５卷第２期万方数据论著者依从性。

为进一步加强联合用药的治疗效果，我们成功研制了ｆ＇ＥＬ．ＭＥＴ复方透皮贴剂，以市售缓释片为参比制剂对其进行了兔体内生物利用度研究，评价其体内作用特征。

ｌ材料与方法１．１材料非洛地平缓释片（２．５ｍ∥片）和美托洛尔缓释片（２５ｍ∥片）（批号分别为０５０２０２８和０５１０００２，Ａｓｔｍｚｅ—ｎｅｃａ无锡制药有限公司）；尼莫地平对照品（Ｎｉｍｏｄｉｐ—ｉｎｅ，ＮＩＭ，浙江正大青春宝药业有限公司）；富马酸比索洛尔对照品（Ｂｉｓ叩ｒｏｌｏｌＦｕｍａｒａｔｅ，ＢＩＳ，军事医学科学院毒物药物研究所）；复方ＦＥＬ—ＭＥＴ透皮贴剂（含量：ＦＥＬｌｍ加ｍ２，ＭＥＴｌ０ＩＩｌ咖ｍ２）、注射液（含量：ＦＥＬ０．２ｍ∥ｍＬ，ＭＥＴ２ｍ咖Ｌ）均为自制；七氟丁酸酐（美国Ａ如Ａｅｓ盯公司）；色谱纯甲苯、四氢呋喃（美国Ｆｉｓｈｅｒ公司）；其余试剂均为分析纯；乙醚、正己烷、环己烷均经重蒸馏处理。

Ａｇｉｌｅｎｔ６８９０Ｎ型气相色谱仪和微池电子捕获检测器（美国Ａ矛ｌｅｎｔ科技公司）；ＨＥＲＡＥＵＳＢ１０ＦＵＧＥ１５Ｒ型台式高速冷冻离心机（德国Ｈｅｒａｅｕｓ公司）；Ｍｉｌｌｉ—Ｑ超纯水制备仪（美国ＭｉⅡｉｐｏｒｅ公司）；ＸＭＴＤ型氮吹仪（余姚明伟仪表厂）。

１．２方法１．２．１实验剂量静脉注射给药的剂量为ＦＥＬ０２ｍ班ｇ－ＭＥＴ２ｍ班ｇ，口服缓释片的剂量为ＦＥＬ１ｍ班ｇ－ＭＥＴ１０ｍｇ及ｇ，经皮给药的受试剂量为ＦＥＬ３ｍｇ瓜ｇ—ＭＥＴ３０ｍｇ瓜ｇ。

１．２．２给药方案与血样采集新西兰白兔６只，随机分为３组，每组２只。

给药前２ｄ以电动剃毛刀除去腹部长毛，用８％（ｗ／ｖ）Ｎａ２；ｓ溶液涂布皮肤，保持３ｍｉｎ，以生理盐水洗净，饲养待用。

分别给予静脉注射剂、口服缓释片和ＦＥＬ＿ＭＥＴ透皮贴剂。

给药前禁食１６ｈ，洗净期为２周。

在预定时间点从耳缘静脉取血１．２ｍＬ，取血时间分别为：静脉给药组０、Ｏ．０８、Ｏ．１７、Ｏ．２５、０．５、ｌ、２、３、４、６、８、１２、２４、４８ｈ，口服缓释片组０、０．２５、０．５、ｌ、２、４、６、８、１２、１８、２４、４８ｈ，经皮给药组０、２、４、８、１２、１８、２１、２４、３６、４８、５０、５２、５４、６０ｈ。

全血样品均经肝素抗凝，立即置５０００ｒ，ｍｉｎ离心机中离心１０ｍｉｎ，分取血浆Ｏ．６ｍＬ，置一２０℃保存待测。

１．２．３血药浓度测定方法以ＮＩＭ和ＢＩＳ分别为ＦＥＬ和ＭＥＴ的内标，采用ＧＣ—ＥＣＤ法分别测定血浆中ＦＥＬ和ＭＥＴ的含量。

色谱条件：色谱柱为ＨＰ一５型气相色谱石英毛细管柱（５％ＰｈｅｎｙＩＭｅｔｈｙｌＳｉｌｏｘａ∞，３０．０ｍ×３２０斗ｍ×Ｏ．２５扯ｍ）；载气为高纯氮气（≥９９．９９％）Ｐ＝２５ｐｓｉ；均采用不分流进样，进样口温度为２７０℃，检测器温度为３００℃。

检测ＦＥＬ采用非程序升温，２５０℃保持１２ｍｉｎ；检测ＭＥＴ采用程序升温，初始温度１６０℃，保持２ｍｉｎ，后以１５℃／ｍｉｎ的速度升至２４０℃，保持１５ｍｉｎ。

以药物与各自内标峰面积之比Ｒ对样品浓度Ｃ（ｎｇ，ｍＬ）作加权最小二乘法计算标准曲线，权重因子为１圯２。

ＦＥＬ和ＭＥＴ的直线回归方程分别为Ｒ＝Ｏ。

２６５６＋０．０５５４Ｃ（ｒ＝０．９９９７，乃＝５）和Ｒ＝一０．００８６＋０．００３Ｃ（ｒ＝０．９９９８，，ｌ＝５），线性范围分别为０．５ｎｇ／ｍＬ。

８０ｎｇ／ｍＬ和１０ｎ咖Ｌ一２５００ｎ∥ｍＬ。

ＦＥＬ和ＭＥＴ的最低定量限分别为０．１５ｎｇ／ｍＬ和０．３ｎｇ，ｍＬ（Ｓ，Ｎ≥１０）；最低检测浓度分别为Ｏ．０５ｎ咖Ｌ和Ｏ．１ｎｇ／ｍＬ（Ｓ，Ｎ≥３）。

ＦＥＬ和ＭＥＴ的方法回收率分别为９７．４２％—９９．７４％和９９．７４％。

１０１５２％，ＲＳＤ均小于１０％（ｎ＝５）；ＦＥＬ、ＭＥＴ、ＮＩＭ和ＢＩＳ的提取回收率均大于８５％，ＲＳＤ均小于ｌＯ％（肛５）。

１．２．４血浆样品预处理【２，３ｌ取血浆０．３ｍＬ，置离心管中，加ＮＩＭ内标液３０斗Ｌ及０．５ｍｏ儿氢氧化钠溶液３０曲混匀，加乙醚一正己烷（２：ｌ，ｖ／ｖ）２ｍＬ分２次提取，涡旋６ｍｉｎ，３０００ｒ／ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，移取合并上层有机相，４０℃下氮气吹干，以甲苯５０斗Ｌ复溶，涡旋ｌｍｉｎ，１００００ｒ，ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，取上清液进样３“Ｌ，内标法测定血浆中ＦＥＬ含量。

另取血浆Ｏ．３ｍＬ，加ＢＩＳ内标液３０斗Ｌ，同上述操作碱化、提取、挥干，加入环己烷一四氢呋喃（１Ｑ１，苁）３０“Ｌ，七氟丁酸酐１２斗Ｌ，密闭振摇，置４０℃下反应４０ｍｉｎ后氮气吹干，以甲苯５０此复溶，涡旋，离心，取上清液进样３灿，内标法测定血浆中ＭＥＴ含量。