生物化学病例教学法镰刀型红细胞贫血
《镰刀细胞型贫血》课件
基因治疗与干细胞移植
基因治疗
通过基因工程技术将正常基因导 入患者体内，以替代或修复缺陷
基因，从根本上治疗疾病。
干细胞移植
通过移植正常干细胞来替代患者体 内的异常细胞，以达到治疗目的。
治疗效果
基因治疗和干细胞移植是目前治疗 镰刀细胞型贫血最有前景的方法， 但仍胞型贫血的病例分享
主要包括贫血、黄疸、脾肿大、骨痛 和发育障碍等。根据病情轻重，可分 为轻度、中度、重度三种类型。
诊断
通过血液检查发现镰状细胞贫血特征 ，如红细胞镰变、贫血和脾肿大等。 基因检测可确诊并分型。
02
镰刀细胞型贫血的遗传学基 础
基因突变与遗传方式
基因突变
是指基因序列的突然、可遗传的变异现象。
遗传方式
镰刀细胞型贫血是一种常染色体隐性遗传病，这意味着患者从父母双方各继承一 个异常基因。
优化基因治疗方案
针对不同患者的基因突变情况，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。
预防策略的制定与实践
要点一
预防策略的制定
制定针对镰刀细胞型贫血的预防策略，降低疾病的发生率 。
要点二
提高公众意识
加强公众对镰刀细胞型贫血的认识，提高预防意识和自我 保护能力。
THANKS
靶向治疗药物
针对特定基因突变的药物 ，如Givosiran和 Voxelotor等，正在研发 中。
输血治疗
输血目的
输血可以改善镰状细胞引 起的缺氧和贫血症状，提 高生活质量。
输血原则
输血应遵循个体化原则， 根据患者的病情和年龄等 因素制定输血方案。
输血风险
输血可能带来一些风险， 如过敏反应、感染等，应 严格控制输血适应症。
病例一：临床表现与诊断
生物化学案例
答：克-雅病是蛋白质构象变化引起的疾病，造成治病的病毒为朊病毒，它是一类只有蛋白质无核酸的病体，正常PrPc富含a-螺旋在未知蛋白的作用下变成β-折叠的PrPsc，对蛋白酶不敏感，水溶性低热稳定性增高，形成淀粉样沉淀（此病在死后才能确诊）
三、有机酸试剂对酶的不可逆抑制
案例分析患者：女性，45岁，已婚，汉族，农民。自服“敌百虫”（有机磷农药）约100mL。表现：头晕、恶心、呕吐。神志不清、刺激反应差。体格检查：体温37.1度，脉搏85次/分，呼吸30次/分，血压115/65mmHg，，神智模糊，急性病容，光敏，唇无发绀，呼吸急促，口吐白沫，双肺湿性罗音，腹平软。治疗方法：催吐洗胃，硫酸镁导泻，阿托品和解磷定静注。
十一、自毁容貌综合症—嘌呤核苷酸的补救合成
答：所需关键酶：HGPRT（次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）由于SEUE缺陷而缺乏的患者，是一种遗传代谢病。患儿发作性的用牙齿咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿知觉正常，一边疼痛一边悲叫，一边继续自残行为。HGPRT缺陷使次黄嘌呤，鸟嘌呤转化受阻，在体内堆积特别是在神经系统中的堆积，进而发病，
答：糖尿病：Ⅰ。胰岛素分泌不足：胰岛BC破坏严重，多见青少年，不伴随肥胖10%
Ⅱ、胰岛素分泌正常，主要是受体缺陷导致靶C对受体抵抗造成。
G不能产生大量ATP，因善饥而多食故体征肥胖90%
十七、案例分析：患者，男性45岁，因腹痛，腹胀。发热4天就诊。体检：体温39℃，皮肤巩膜明显黄染。实验室检查：血清总胆红素780umol/L，未结合胆红素5.1umol/L，粪便呈灰白色，尿液颜色深黄，粪胆素原和尿胆素原均阴性，血常规检查除白细胞升高外，其余均正常。初步诊断：胆总管阻塞
答：1、组织黄染，组红素是金黄色物质，含量过高，可扩散入T器官黄染。
镰刀型细胞贫血症
生化PBL病例211临本2班第二小组1．血红蛋白的ɑ-链和β-维持血红蛋白的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间的力量包括哪些化学键？(1) 血红蛋白是由四条多肽链组成的──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。
每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。
Fe2+位于血红素卟啉环的中央，与卟啉环的4个吡咯基、O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体。
每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子，每克血红蛋白可结合1.34 mL氧气。
（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键。
——选自【血液病】黄晓军主编及生物化学教材2．镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）?用什么方法可以诊断？根本原因是基因的改变，第十七位的碱基T由A代替，最终导致翻译出的蛋白质改变，即导致细胞镰化的直接原因，原本的谷氨酸被缬氨酸所代替，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种疏水性导致导致血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。
[诊断]可应用镰刀试验，血红蛋白溶解性，电泳及色层柱析法等，并结合临床表现作出诊断。
3．为什么患者的红细胞会变成镰刀状？正常的谷氨酸被缬氨酸代替，缬氨酸是一个疏水氨基酸，这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的。
由于这样的疏水作用，血红蛋白分子的这个位点不易与水结合，水溶性降低，众多的血红蛋白分子相互聚集沉淀，形成纤维状的纤维沉淀。
这样的结果是使得红细胞的形态结构发生变化，红细胞特有的圆饼状结构消失，变成扁平细长的镰刀型细胞。
4．患者产生症状（贫血、疼痛等）的病理学基础是什么？僵硬的镰形红细胞难以通过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环引起局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。
镰刀形红细胞贫血的生化机制
镰刀形红细胞贫血的生化机制镰刀形红细胞贫血，听起来有点吓人，其实它就是咱们的红血球变得像镰刀一样，真是让人哭笑不得。
想象一下，正常的红细胞就像一个个小圆饼，轻轻松松地在血液中畅游，带着氧气去喂养全身的细胞。
但这镰刀形的家伙，哎呀，完全变了个样，变得硬邦邦，样子就像个不怎么好吃的弯曲面条。
它们一旦进入血管，就会跟正常的细胞打架，造成血液流动不畅，真是麻烦透顶。
为什么会发生这样的事情呢？其实啊，镰刀形红细胞贫血跟遗传有很大关系。
像个顽皮的小孩，咱们的基因就会传递一些不太靠谱的指令，导致红细胞在制造的时候出错。
换句话说，就是我们身体里的“工厂”出了问题。
那些工厂原本应该造出圆圆的细胞，却偏偏做出了这种难看的镰刀形，简直是给我们身体制造了不少困扰。
要知道，这种贫血可不是闹着玩的，常常让人感到疲惫不堪，甚至出现疼痛，仿佛身上背着个大石头一样，动都动不了。
更有意思的是，这种病在某些地方尤其常见，像非洲、地中海地区，简直是个“流行病”。
许多家长常常无奈地看着孩子，心里想着：哎，怎么就偏偏撞上了这样的运气呢？再加上，镰刀形红细胞在一些特定的情况下，比如缺氧或者脱水，表现得特别“活跃”，像是在血管里搞事情，惹得周围的细胞也跟着慌张。
就像是在一场热闹的舞会上，有人忽然跌倒，大家都跟着乱了阵脚，场面一度失控。
生活中，这种贫血可不是小事，真的是影响了一大堆事情。
咱们常常听到有人说，身体是革命的本钱，这话可真不假。
镰刀形红细胞贫血让很多人无法正常生活，工作、学习都受到影响，心情也跟着跌到了谷底。
有人可能会觉得这只是小病，实则不然，长时间的贫血，身体的各个器官都可能受到影响，真是捡了芝麻，丢了西瓜。
在治疗上，医生通常会采取一些手段来改善病情。
有些人需要定期输血，给身体补充正常的红细胞，像给植物浇水一样，才能让它们恢复活力。
还得服用一些药物来促进红细胞的生成，真的是无微不至，生怕出一点岔子。
再加上，饮食上也要讲究，富含叶酸和铁的食物绝对是我们的好朋友，像菠菜、红肉，都是补血的好帮手。
镰刀红细胞贫血课件
蛋白质的结构
指蛋白质中共价连接的氨基酸 残基的排列顺序,包括二硫键的 位置。
蛋白质分子中某一段肽链的局部空间 结构，也就是该肽链主链骨架原子的 相对空间位置
整条肽链中全部氨基酸残基的相对 空间位置，也就是整条肽链所有原 子在三维空间的排布位置 蛋白质分子中各亚基之间呈特定的三 维空间排布，并以非共价键相连接， 这种蛋白质分子中各个亚基的空间排 布及亚基接触部位的布局和相互利用 ，称为蛋白质的四级结构。
疼痛
• 因镰刀细胞贫血引起 的血管阻塞所致的腹 痛是重要的血栓性疼 痛症状。发作的时间 取决于肠系膜和腹腔 内脏微血管阻塞和梗 塞。变形的红细胞会 堵塞血管 ,使血液和 氧供应量减少。对这 种痛感起重要作用的 可能还有由变形红细 胞释放进入血液的血 红蛋白。
5、镰刀细胞性贫血的分布特点？
• 本病系常染色体显性遗传性疾病。 主要见于非洲黑人，杂合子状态者 占非洲黑人的20%，美国黑人群的8% ，此外也见于中东、希腊、土籍印 度安人及于上述民族长期通婚的人 群。杂合子之间通婚，其1/4子女为 纯合子，导致镰状细胞贫血(《血液 病学》主编：张之南 杨天楹 郝玉书 )。
实验室检查：
• • • • • • 基因检测，限制性内切酶分析法。 溶血性贫血证据； 外周血发现镰状红细胞； 红细胞镰变试验阳性； 血红蛋白溶解度试验 ； 醋酸纤维膜电泳
3、为什么患者的红细胞会变成 镰刀状
谷氨酸是一个亲水氨基酸，氨基酸 位点位于血红蛋白分子外部，易与 水结合。但是缬氨酸是一个疏水氨 基酸，这样的氨基酸分子暴露在血 红蛋白分子外部是不利的。由于这 样的疏水作用，血红蛋白分子的这 个位点不易与水结合，水溶性降低， 加上膜的继发性改变微黏度增加 ， 弹性减低众多的血红蛋白分子相互 聚集沉淀，形成纤维状的纤维沉淀。 这样的结果是使得红细胞的形态结 构发生变化，红细胞特有的圆饼状 结构消失，变成扁平细长的镰刀型 细胞
镰刀状细胞贫血症
镰刀状细胞贫血症案例分析报告学院：基础医学院专业：七年制临床任课老师：吴艺舟组员：徐欢赵晓燕陈露承璐潇李嘉慧2014年3月目录1.案例内容摘要及初步分析--------------------22.镰状细胞贫血的发病机制--------------------53.镰状细胞贫血的辅助检查及意义--------------84.镰状细胞贫血的治疗方法-------------------115.对患病女性的生育问题的讨论---------------146.组员分工及参考文献-----------------------18前言镰刀形红细胞贫血症（Sickle Cell Anemia）是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一种疾病，病人的大部分红细胞呈镰刀状。
其特点是病人的血红蛋白β—亚基N端的第六个氨基酸残基是缬氨酸，而不是下正常的谷氨酸残基,因此镰刀型细胞贫血病是一种分子病。
它是一种遗传性贫血症，属隐性遗传。
是基因突变产生的血红蛋白质分子结构改变的一种分子病。
患者的红细胞缺氧时变成镰刀形（正常的是圆盘形），失去输氧的功能,许多红血球还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。
本次案例主要探讨镰刀状细胞贫血症的发病机制，包括其分子机制及病理机制，通过该案例我们还进一步了解了镰刀状细胞贫血症的治疗及预防患者后代患病方法。
1.案例内容摘要及初步分析本节为对案例内容的讨论结果汇总，部分检查与疾病的具体原因在后面几节详述。
1.1 第一幕1.1.1 内容Helen，18岁，埃塞尔比亚人。
去西藏旅游，到达当天，双侧大腿和臀部突然疼痛，当天晚上疼痛突然加重，服用布洛芬（止痛药）无缓解。
十多年前，检查出有明显的贫血，经常出现头晕、头疼的症状。
易患感冒并伴有贫血的加重。
去西藏前，无外伤，无剧烈运动史。
入院后，做检查，结果如下：体格检查：体温36.8℃，睑结膜、口腔稍微苍白；双侧大腿外观无异常。
辅助检查：①外周血红细胞：血红蛋白70g/L(正常值110~150g/L)，网织红细胞计数14%（正常0.5%~1.5%）；红细胞大小不均，呈多染性，嗜碱性点彩红细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异形红细胞及Howell-Jolly小体，部分红细胞呈镰刀形，镰变试验阳性。
镰刀细胞性贫血课件
风险
可能存在手术风险、感染 、移植物抗宿主病等并发 症。
其他治疗方法
基因治疗
饮食和生活方式调整
通过修改患者基因，纠正血红蛋白异 常，从根本上治疗疾病。
保持均衡饮食，适当锻炼，避免疲劳 和感染。
干细胞治疗
利用干细胞修复和再生病变细胞，改 善患者症状。
04
镰刀细胞性贫血的预防与控
制
预防策略
遗传咨询与筛查
01
02
03
羟基脲
羟基脲是一种细胞毒药物 ，可以抑制镰状细胞生成 ，减少贫血和疼痛等症状 。
输血
对于严重贫血患者，定期 输血可以改善症状，提高 生活质量。
铁螯合剂
用于治疗铁过载，降低铁 对身体的毒性。
骨髓移植
原理
通过移植正常造血干细胞 ，重建患者的造血系统和 免疫系统，从而根治疾病 。
适用人群
适用于有匹配供体的年轻 患者，且病情严重或药物 治疗无效。
产前诊断是指在怀孕期间检测胎儿是 否携带镰刀细胞性贫血的基因突变。
对于镰刀细胞性贫血患者及其家庭成 员，遗传咨询至关重要，可以帮助他 们了解疾病的风险、预防措施和治疗 方案。
通过产前诊断，父母可以了解胎儿的 风险并作出决策，如是否继续妊娠或 采取相应的干预措施。
03
镰刀细胞性贫血的治疗方法
药物治疗
对有镰刀细胞性贫血家族史的人 群进行遗传咨询和筛查，提供个
性化的预防建议。
婚前和孕前检查
推广婚前和孕前检查，及早发现携 带者，避免遗传给下一代。
提高公众认知
通过宣传教育，提高公众对镰刀细 胞性贫血的认识，减少歧视和误解 。
公共卫生干预措施
建立监测系统
建立镰刀细胞性贫血的监测系统 ，及时发现病例，评估疾病负担
镰刀型细胞贫血症PPT课件
镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低
22S
－ O2 + O2
低氧酸性中毒 细胞内HbS聚集
溶血
导致不可逆性镰 刀化细胞
开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细 胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形 细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞 的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性 贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在 微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞， 形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部 低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织 栓塞。
停滞血管 急性危象 慢性进行性器 官损伤
13
5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？
本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区， 在东非某些地区HbS基因频率高达40%，因 此镰状细胞贫血症成为世界范围内最严重的 血红蛋白病。
HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似， 这与HbS携带者对疟疾有较强的抵抗带者 （杂合子）的红细胞时，会导致患 者缺氧，这样就会让原来正常的红 细胞变成镰刀型的，镰刀型红细胞 容易形成血栓，人体自身免疫系统 会提前结束这些阻碍血流畅通的红 细胞的生命，而积聚在红细胞中正 等待大量繁殖的疟原虫也同样被杀 死了。
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HbS病
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6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电 泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？
8
0.20
A(0.20) 9
3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？
HbS分子表面电荷改变，出现一个疏水 区域，导致溶解度下降，在氧分压低得 毛细血管中，溶解度低得HbS聚合形成 凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀 状。
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2019/12/25
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镰刀型红细胞贫血
2011-1-4 21:15:42
病例：一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。
患者否认最近有外伤和剧烈运动史。
但她最近感觉疲劳和小便时尿道经常有灼烧感。
患者既往有症状，有时需要住院。
检查发现，体温正常，没有急性疼痛。
其家族其他成员没有类似的表现。
患者结膜和口腔稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常。
患者的白细胞计数升高，为17,000/mm3，而其血红蛋白含量低，为71/L。
尿液分析显示有大量的白细胞。
•15岁的美籍非洲妇女
•双侧大腿和臀部疼痛一天
•布洛芬不能解除其疼痛症状
•感觉疲劳和小便时尿道经常有灼烧感
•结膜和口腔稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常
•白细胞计数升高，为17,000/mm3，而其血红蛋白含量低，为71/L。
尿液分析显示有大量的白细胞
•初步诊断：镰刀细胞性贫血
分析：是一种常染色体隐性等位基因出现突变的遗传病。
患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。
，不能产生正常血红蛋白的遗传疾病。
它在非洲和美洲黑人中甚为普遍。
这种疾病名称的由来是由于患者的血红细胞变成镰刀形及出现贫血现象。
1.蛋白质一级结构是空间构象的基础
2.重要蛋白质的氨基酸序列改变即可引起疾病
正常人的血红蛋白β亚基的第6位氨基酸是谷氨酸，而镰刀形贫血患者的血红蛋白中，谷氨酸变成了缬氨酸即酸性氨基酸被中性氨基酸替代，仅此一个氨基酸之差，原是水溶性的血红蛋白，就聚集成丝，相互黏着，导致红细胞变形成镰刀状而极易破碎，产生贫血。
分子基础：单碱基替代，缺失、插入。
血红蛋白中一个谷氨酸被缬氨酸替代，导致血红蛋白在低氧条件下发生折叠，红细胞形态发生改变成镰刀型。
症状：
1.劳累、有贫血、黄疸和肝、脾大
2.心、肺功能常受损，可发生充血性心力衰竭。
3. 渗尿血尿、多尿
4.下肢皮肤慢性溃疡是常见的体征。
5.有时也会出现肾脏、脾脏或脑部供血不足的情况，从而造成这些器官受损
镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高。
人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。
这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。
因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。
这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。
此外，镰刀形细胞贫血症在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地,发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类病例。
血红蛋白是由2个a亚基和2个β亚基组成的四聚体，a亚基和β亚基分别含有141个和146个氨基酸。
两种亚基的三级结构相似，且每个亚基都可结合一个血红素辅基。
4个亚基通过8个离子键相连，形成血红蛋白四聚体，具有运输O2和CO2的功能。
但每一个亚基单独存在时，虽可结合氧亲和力增强，但在体内组织中难以释放氧，失去了血红蛋白原有的运输氧的作用。